糖尿病胃轻瘫神经机制研究进展课件

糖尿病胃轻瘫神经机制研究进展糖尿病胃轻瘫神经机制研究进展糖尿病胃轻瘫神经机制研究进展糖尿目录摘要前言正文问题和展望2目录摘要21.摘要（abstract）探讨糖尿病胃轻瘫的神经机制相关理论，总结其研究进展，为现代临床治疗该病提供理论依据。目的目的01查阅近十年（2007-2017）有关该病的国内外相关文献，结合近年来肠道动力研究的进展，分析其发病的神经机制。方法方法02目前关于 DGP发病的确切神经机制仍未完全明确,现主要认为与自自主主神神经经、内内在在神神经经、受体及信号、受体及信号传导传导功能病功能病变变、胃非神、胃非神经细经细胞有关。胞有关。结果结果03糖尿病胃轻瘫是糖尿病的一种慢性并发症，其神经机制是一个复杂的病理生理过程，其病变不仅局限于神经本身，也可出现在突触、受体及神经递质等相关调控因素，是多种因素共同作用的结果。结论结论0431.摘要（abstract）探讨糖尿病胃轻瘫的神经机制相关理2.前言1.糖尿病胃轻瘫概况2.发病机制及神经机制1.定义2.主要症状3.影响4.流行病学研究42.前言1.定义4糖尿病胃轻瘫1.定义：糖尿病胃轻瘫（Diabetic Gastroparesis，DGP）又称糖尿病胃麻痹，是1958年由Kassander首先明确定义的糖尿病常见的消化道慢性并发症，是在糖尿病病程中出现的以非机械性梗阻所致的胃排空延迟为主要特点的症候。2.主要症状主要表现为厌食、嗳气、呕吐、恶心、呕吐、早饱、腹胀及上腹部疼痛等。3.影响胃轻瘫不仅导致患者营养不良，还会影响药物吸收，导致血糖控制不佳，影响患者的生活质量。5糖尿病胃轻瘫1.定义：5糖尿病胃轻瘫4.流行病学研究国外文献：30%50%病史较长的 T1DM 和 2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者存在胃排空延迟。有报道显示，T1DM 患者胃动力障碍的发生 率(33.3%)显著高于 T2DM 患者(75%)。DGP 的 消化道不适症状及血糖控制不佳及其晚期并发症的 发生密切相 关，影 响近10%的 T1DM 患者。国内文献:2型糖尿病住院患者的胃排空延迟发生率为50，其中伴有胃肠道症状和心血管自主神经病变的糖尿病患者的胃轻瘫发病率分别高达69.9和80。6糖尿病胃轻瘫4.流行病学研究6GDP发病机制HP感染感染微循环障碍心理及其他因素糖尿病7GDP发病机制HP感染微循环障碍心理及其他因素糖尿病7GDP发病机制研究表明，胃的正常运动受中枢神经系统、周围神经系统、肠神经系统及递质和激素的支配，因此糖尿病胃轻瘫的改变必然及相关调控因素的改变有密切关系。神经病变被认为是引发的重要因素之一。现就近年来的对该病神经机制进展综述如下：8GDP发病机制现就近年来的对该病神经机制进展综述如下：83.正文1.自主神经病变2.内在神经病变3.受体及信号传导功能病变4.胃非神经细胞病变 迷走神经病变 神经细胞变性肌间神经元损伤NO的调节作用M 受体的特异性改变胃SMCs信号通路异常ICCs减少或缺失93.正文1.自主神经病变 迷走神经病变肌间神经元损伤M 受3.1自主神经病变自主神经又称植物神经，是内脏神经中的运动神经，可根据功能和药理特点分为交感神经和副交感神经。交感神经对胃肠运动及分泌起抑制作用，副交感神经有兴奋胃肠运动及分泌的作用，可见自主神经在胃肠运动过程中起重要调控作用。自主神经病变也可影响胰高血糖素、生长抑素、肾上腺素和皮质激素等 从胰、肠、肝的释放,导致胃动力异常。103.1自主神经病变103.1自主神经病变1.迷走神经病变2.神经细胞变性113.1自主神经病变111.迷走神经病变 迷走神迷走神经病病变可能是可能是导致糖尿病胃致糖尿病胃轻瘫的重要因素。的重要因素。1.病理学改病理学改变：2.实验研究：研究：给糖尿病胃糖尿病胃轻瘫病人病人进行假行假饲试验，显示胃酸分泌减少或反示胃酸分泌减少或反应迟钝，但五，但五肽胃泌素激胃泌素激发试验时胃酸可达正常水平，因假胃酸可达正常水平，因假饲刺激胃酸分泌是通刺激胃酸分泌是通过迷走神迷走神经反射完成，而五反射完成，而五肽胃泌素胃泌素则直接刺激壁直接刺激壁细胞分泌，所以假胞分泌，所以假饲试验胃酸分泌下胃酸分泌下降可降可认为是迷走神是迷走神经功能障碍的表功能障碍的表现，迷走神，迷走神经受受损是引起胃固体食物潴留是引起胃固体食物潴留的关的关键。1DGP 的胃排空延的胃排空延缓常及迷走神常及迷走神经切断切断术后患者表后患者表现类似，其机制可能及迷似，其机制可能及迷走神走神经脱髓鞘病脱髓鞘病变致致传导障碍有关。障碍有关。1蓝宇 糖尿病胃轻瘫 神经胃肠病学及动力:基础及临床 2007:729 743迷走神经的无髓鞘轴突密度降低，残留的轴突直径变小，被大量胶原包围121.迷走神经病变 迷走神经病变可能是导致糖尿病胃轻瘫的重要因1.迷走神经病变迷走神经轴突发生节段性脱髓鞘病变胃的基本电节律传播减慢胃底紧张性收缩减弱引起胃蠕动和分泌功能下降胃排空延迟131.迷走神经病变迷走神经轴突发生节段性脱髓鞘病变胃的基本电节3.1自主神经病变1.迷走神经病变2.神经细胞变性143.1自主神经病变142.神经细胞变性糖尿病胃轻瘫患者血糖增高会引起山梨醇旁路代谢增强,从而使山梨醇增多导致神经细胞变性。因此神经细胞变性可能成为引起糖尿病胃轻瘫机制之一。组织学改变：实验研究：有研究证实高血糖可通过激活葡萄糖多元醇通路产生大量山梨醇、竞争性抑制肌醇的摄入以及氧化应激等途径对神经产生毒害作用2Vitta发现在糖尿病患者中，高血糖诱导氧化应激会引起神经细胞的侵袭性退化及凋亡3Torres发现该机制可能通过多元醇途径的作用,细胞内的山梨醇增加和肌醇减少,导致神经细胞变性、神经细胞中的氧化氮合酶表达缺失、胃肠道神经元表达缺失,进而导致自主神经发生阶段性脱髓鞘的改变。43Vittal H，Farrugia G，Gomez G，et al Mechanisms of disease:the pathological basis of gastroparesisa review of experimental and clinical studies J Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol，2007，4(6):336 346 4Torres MP，Chakraborty S，Souchek J，et al Mucin based targeted pancreatic cancer therapy J Curr Pharm Des，2012，18(17):2472 2481 神经丛变性，神经元和轴突减少，淋巴细胞和浆细胞等炎症细胞浸润，神经胶质细胞增生。152.神经细胞变性糖尿病胃轻瘫患者血糖增高会引起山梨醇旁路代2.神经细胞变性对动对动力协调有重要影对动力协调有重要影响的内源性抑制性神经元响力协调有重要影响细胞变性神经元数目减少神经元表达缺失胃蠕动和分泌功能下降胃排空延迟对动力协调有重要影响的内源性抑制性神经元162.神经细胞变性对动对动力协调有重要影对动力协调有重要影响3.2.内在神经病变DGP 神经损伤不仅存在于自主神经，还存在于胃肠内神经。内在神经系统又称肠神经系统。肠神经系统（enteric nervous system,ENS)是胃肠壁内独立于大脑,控制胃肠运动,调节胃肠分泌和吸收的神经系统,含有大量脑肠肽的神经元.ENS受损直接影响胃肠蠕动功能，DGP作为糖尿病并发症及ENS受损密不可分。173.2.内在神经病变172.内在神经病变1.肌间神经元损伤2.NO的调节作用182.内在神经病变181.肌间神经元损伤病理学改变：糖尿病患者内在神经轴突出现阶段性脱髓鞘病变，神经节超微结构和非特异性树突肿胀，肾上腺素能神经和胆碱能神经存在结构上的细微变化。实验研究：Pasricha 等取一确诊的 DGP 患者和一对照病例的全层胃组织，分别对其神经纤维、抑制性神经元和兴奋性神经元进行标记，结果显示，抑制性神经元和神经纤维的标记物表达较对照组明显降低，表明 DGP 患者主要为肌间神经丛抑制性神经元的损伤。5DU发现糖尿病大鼠结肠中抑制性神经元一氧化氮合成酶(neuronal nitric oxide synthase,nNOS)、激动性神经元乙酰胆碱转移酶（choline acetyl transferase,CHAT)、参及调节肠神经元成熟及存活的胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）激 磷 脂 酰 肌 醇-3激 酶（phos phoinositide 3-kinase,PI 3 K)显著减少.6191.肌间神经元损伤病理学改变：192.内在神经病变1.肌间神经元损伤2.NO的调节作用202.内在神经病变202.NO的调节作用正常的胃肠功能需要胃肠内神经元释放的抑制神经递质一氧化氮（NO）和血管活性肠肽，兴奋神经递质乙酰胆碱和P 物质，相互维持在一个平衡状态.DGP 患者和动物模型中胃内神经产生 NO 低于正常水平，提示 NO 及 DGP 的发病机制密切相关。目前认为一氧化氮（NO）在神经病变发生过程中有重要作用。在链唑霉素造模的糖尿病大鼠 模型中存在胃的舒张功能下降、nNOs 的表达下降以及胃肠肌丛 神经元的活性降低7。一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，nNOs）是 NO 合成的关键酶，糖尿病患者胃内神经元 nNOs 表达及其活性下降，均可使胃肠神经产生的抑制性神经递质 NO 合成减少.Korenaga 等6发现，糖基化终末产物可抑制胃肠神经元一氧化氮合酶（nNOS）的活性。87Chandrasekharan B，Srinivasan S.Diabetes and the enteric nervous systemJ.Neurogastroenterol Motil，2007，19：951-960.Korenaga Suppression of nNOS expression in ratenteric neurones by the receptor for advanced glycation end-products J.8Neurogastroenterol Motil$2006$185&392-400.212.NO的调节作用正常的胃肠功能需要胃肠内神经元释放的抑制神2.内在神经病变内在神经病变的致病机制肌间神经元损伤抑制神经递质一氧化氮（NO）减少胃肠道内的自主神经功能发生变化胃肠道功能紊乱222.内在神经病变内在神经病变的致病机制肌间神经元损伤胃肠道内3.3受体及信号传导功能病变1.M 受体的特异性改变2.胃SMCs信号通路异常233.3受体及信号传导功能病变231.M 受体的特异性改变DGP患者胃窦部动力减低是由于该部位对乙酰胆碱所致收缩效益减弱所致，因为胃窦动力降低同突触后水平受体的特异性改变以及同受体耦联的鸟苷酸义宏结合蛋白的改变有关。这从另一方面说明胃肠道神经病变不仅存在于自主神经或内在神经本身高也可存在于受体部位。Soulie利用链脲佐菌素腹腔注射诱导的糖尿病大鼠及自然的db/db 糖尿病小鼠离体胃窦部平滑肌细胞进行研究，发现胃窦部动力降低是由于该部位对乙酰胆碱的收缩效应减弱所致。因为胃窦部动力降低同突触后水平M 受体的特异性改变以及同M 受体偶联的GTP 结合蛋白的改变有关。这进一步说明胃肠道神经病变不仅存在于自主神经或内在神经本身，也可能存在于受体部位。241.M 受体的特异性改变DGP患者胃窦部动力减低是由于该部位3.3受体及信号传导功能病变1.M 受体的特异性改变2.胃SMCs信号通路异常253.3受体及信号传导功能病变252.胃SMCs信号通路异常近年来发现，DGP胃肠道平滑肌舒张的信号通路上存在异常。形态学改变：实验研究：胥建辉发现大鼠胃平滑肌细胞 BKCa开放概率及开放幅度增加，平滑肌细胞 KCNMB1 蛋白表达增加。DGP 发病及胃平滑肌细胞 BKCa1 亚基蛋白表达上调及通道功能活动增强有关，1 亚基蛋白可能通过调节 BKCa功能活动，BKCa功能活动增强，可能引起平滑肌张力下降，大鼠胃排空延迟，参及 DGP 的发生。11。Bhetwal研究证明胃平滑肌信号转导受损是导致胃肠动力的重要因素，但具体机制目前仍在进行研究。1210 赵宏贤，陈霞，杨燕，等 糖尿病胃轻瘫大鼠胃平滑肌细胞超微 结构变化 J 现代预防医学，2008，35(9):1764 176611胥建辉，糖尿病胃轻瘫大鼠胃平滑肌细胞 BKCa 通道的变化J中国病理生理杂志 2015，31(7):1288-129312Bhetwal BP，An C，Baker SA，et al Impaired contractile responses and altered expression and phosphorylation of Ca2+sensitization proteins in gastric antrum smooth muscles from ob/ob mice J胃平滑肌层变薄，平滑肌细胞空泡变性、胞质溶解、线粒体肿胀，并有不同程度的肌细胞排列紊乱等。平滑肌舒张异常，导致胃排空延迟。10262.胃SMCs信号通路异常近年来发现，DGP胃肠道平滑肌舒张2.胃SMCs信号通路异常 DGP 272.胃SMCs信号通路异常 DGP 273.4胃非神经细胞病变主要为 Cajal 间质细胞缺失或减少，Cajal 细胞(interstitial cells of cajal，ICC)是分布于消化道自主神经末梢和平滑肌细胞之间的一类以网状结构存在于胃肠道、具有产生并传播 慢波、介导神经传导的特殊细胞。Cajal 间质细胞是胃肠道的起搏细胞其不仅能起搏有节律的胃电活动，还能将产生的电节律传递给平滑肌细胞。现普遍认为Cajal 间质细胞缺失或减少在糖尿病性胃轻瘫的发病机制中起关键作用。283.4胃非神经细胞病变主要为 Cajal 间质细胞缺失或减少3.4胃非神经细胞病变Grover 等对40 例胃轻瘫患者的胃组织研究发现绝大多数 ICC 细胞数量减少，残余 ICC 细胞损伤。13Wang 等 对 STZ 诱导的糖尿病大鼠胃窦进行免疫组化及电镜观察发现，胃窦ICC 细胞明显减少。残余ICC 细胞呈现板层小体及部分空泡性改变并具有纤维样改变趋势，此外，ICC 及神经之间的连接明显减少。因此推测 ICC 细胞损伤及糖尿病胃肠动力障碍有直接关系。14CC引发DGP的神经机制：胃电解率紊乱DGP293.4胃非神经细胞病变Grover 等对40 例胃轻瘫患者的神经机制 血糖神经细胞内的糖醇堆集，循环系统障碍血氧、营养供应受体及信号传导功能病变胃非神经细胞病变自主神经病变内在神经病变迷走神经轴突节迷走神经轴突节段性脱髓鞘病变段性脱髓鞘病变 胃电节律传播胃电节律传播细胞胞变性性神神经经元数目元数目神神经经元表达元表达胃蠕动和分胃蠕动和分泌功能泌功能（NO）肌肌间间神神经经元元损伤损伤胃胃肠道功能紊乱道功能紊乱M受体异常受体异常BKCa胃排空延迟胃排空延迟胃胃 ICC胃胃电解率紊乱解率紊乱DGPDGP30神经机制 血糖神经细胞内的糖醇堆集，循环系统障碍血氧、营养供4.问题及展望 综上所述，DGP 的神经机制是多种因素共同作用的结果。胃肠神经病变可能及糖尿病患者体内氧化应激、多元醇代谢增强和蛋白激酶 C 的激活导致微血管病变和神经功能异常有关。神经病变被认为是引发的重要因素之一。其神经机制主要包括自主神经病变、胃肠内神经系统病变、ICC 结构和功能异常等，自主神经和 ICC 在 DGP 发病机制中的作用已基本阐明，受体及信号传导功能病变机制尚不清楚，深入研究该机制将成为今后研究 DGP 发病机制和治疗的重点和方向。总之，随着糖尿病的高发，DGP 发病率越来越高，严重影响到糖尿病患者的血糖控制及生活质量。糖尿病胃轻瘫的治疗没有特异性药物，目前使用的治疗药物多是对症治疗。中药因其副作用小、疗效显著得到越来越多的关注。因此治疗DGP中西医结合治疗 DGP 的前景是诱人的，相信通过将新技术新方法逐步运用在治疗 DGP 研究中，必将进一步加深对 DGP 的认识，从而寻 找出治疗 DGP 的最佳途径。314.问题及展望 综上所述，DGP 的神经机制是多种因素共同3232Thank You世界触手可及世界触手可及携手共携手共进，齐创精品工程精品工程Thank You世界触手可及携手共进，齐创精品工程