晚期结直肠癌(mCRC)的维持治疗演示课件

晚期结直肠癌晚期结直肠癌(mCRC)的的维持治疗维持治疗1 晚期晚期结结直直肠肠癌癌(mCRC)的的维维持治持治疗疗1 Maintenance therapy of mCRC mCRCmCRC标准一线治疗后，是否需要维持治疗；标准一线治疗后，是否需要维持治疗；标准一线治疗后，是否需要维持治疗；标准一线治疗后，是否需要维持治疗；维持治疗的药物的优化选择；维持治疗的药物的优化选择；维持治疗的药物的优化选择；维持治疗的药物的优化选择；维持治疗维持治疗维持治疗维持治疗PDPD之后的治疗选择；之后的治疗选择；之后的治疗选择；之后的治疗选择；2Maintenance therapy of mCRC mC持续使用原化疗方案治疗？持续使用原化疗方案治疗？观察等待，至疾病进展？观察等待，至疾病进展？进行低毒性药物的联合进行低毒性药物的联合/单药维持治疗？单药维持治疗？mCRC在一、二线治疗患者获益之后该如何在一、二线治疗患者获益之后该如何3持持续续使用原化使用原化疗疗方案治方案治疗疗？观观察等待，至疾病察等待，至疾病进进展？展？进进行低毒性行低毒性药药物物OPTIMOX1-维维持持治治疗疗 vs.持持续续治治疗疗OPTIMOX1OPTIMOX1:J Clin Oncol.2006;24(3):394-400.:J Clin Oncol.2006;24(3):394-400.56 institutions in five countries4OPTIMOX1-维维持治持治疗疗 vs.持持续续治治疗疗OPTIMOX1OPTIMOX1OPTIMOX1试验设计：试验设计：试验设计：试验设计：1.试验人群：mCRC2.总人数：620名患者3.方案：FOLFOX4;FOLFOX7;LV+5FU4.方法：RCT5.主要终点：DDC6.次要终点：OS、PFS、AE/SAEOPTIMOX1-维持治疗维持治疗 vs.持续治疗持续治疗5OPTIMOX1试验设计试验设计：OPTIMOX1-维维持治持治疗疗 vs.OPTIMOX1-维持治疗与持续治疗疗效相当维持治疗与持续治疗疗效相当Duration of disease control OS PFS6OPTIMOX1-维维持治持治疗疗与持与持续续治治疗疗疗疗效相当效相当DurationOPTIMOX1-维持治疗较持续治疗不良反应低维持治疗较持续治疗不良反应低Percentage of patients with grade 3 or 4 toxicity Percentage of patients with neurologic grade 3 toxicity维持治疗非劣于持续；维持对于空白如何？维持治疗非劣于持续；维持对于空白如何？7OPTIMOX1-维维持治持治疗较疗较持持续续治治疗疗不良反不良反应应低低PercentOPTIMOX2-维维持持治治疗疗 vs.空空白白治治疗疗OPTIMOXOPTIMOX2 2:J Clin Oncol.2009;27(34):5727-5733.:J Clin Oncol.2009;27(34):5727-5733.8OPTIMOX2-维维持治持治疗疗 vs.空白治空白治疗疗OPTIMOX2OPTIMOXOPTIMOX2 2试验设计：试验设计：试验设计：试验设计：1.试验人群：mCRC2.总人数：202名患者3.方案：mFOLFOX7;LV+5FU4.方法：RCT5.主要终点：DDC6.次要终点：OS、PFS、AE/SAEOPTIMOX2-维持治疗维持治疗 vs.空白治疗组空白治疗组9OPTIMOX2试验设计试验设计：OPTIMOX2-维维持治持治疗疗 vs.OPTIMOX2-维持治疗的疗效优于空白治疗组维持治疗的疗效优于空白治疗组10OPTIMOX2-维维持治持治疗疗的的疗疗效效优优于空白治于空白治疗组疗组10OPTIMOX2-维持治疗与空白组各阶段不良反应相当维持治疗与空白组各阶段不良反应相当Percentage of patients with grade 3 or 4 toxicity：11OPTIMOX2-维维持治持治疗疗与空白与空白组组各各阶阶段不良反段不良反应应相当相当PercmCRC一、二线之后是否需要维持治疗？一、二线之后是否需要维持治疗？结论：结论：结论：结论：1.维持治疗与持续的联合化疗疗效相当；2.维持治疗不良反应远远低于持续的联合化疗；3.维持治疗的疗效优于无治疗组；4.维持治疗组与无治疗组在各阶段的不良反应均无明显差异；因此，维持治疗是因此，维持治疗是因此，维持治疗是因此，维持治疗是mCRCmCRC一、二线治疗患者获益之后的最佳选一、二线治疗患者获益之后的最佳选一、二线治疗患者获益之后的最佳选一、二线治疗患者获益之后的最佳选择。择。择。择。12mCRC一、二一、二线线之后是否需要之后是否需要维维持治持治疗疗？结论结论：122014 NCCN 指南指南化疗药物维持？化疗药物维持？靶向药物维持？靶向药物维持？化疗化疗+靶向药物、靶向靶向药物、靶向+靶向维持？靶向维持？132014 NCCN 指南化指南化疗药疗药物物维维持？靶向持？靶向药药物物维维持？化持？化疗疗+靶靶MACRO-维维持持治治疗疗:靶靶向向 vs.联联合合化化疗疗+靶靶向向MACROMACRO:The Oncologist;2012,17:15-25.The Oncologist;2012,17:15-25.14MACRO-维维持治持治疗疗:靶向靶向 vs.联联合化合化疗疗+靶向靶向MACROMACROMACRO试验设计：试验设计：试验设计：试验设计：1.试验人群：mCRC2.总人数：480名患者3.方案：XELOX+Bev（6）4.方法：RCT5.主要终点：PFS 6.次要终点：OS、ORR、AE/SAEMACRO-维持治疗维持治疗:靶向靶向 vs.联合化疗联合化疗+靶向靶向15MACRO试验设计试验设计：MACRO-维维持治持治疗疗:靶向靶向 vs.联联合合MACRO-维持治疗维持治疗:靶向靶向 vs.联合化疗联合化疗+靶向靶向PFSosMACROMACRO试验结果：试验结果：试验结果：试验结果：mPFS:10.4 vs.9.7 monthsHR:1.10;P=0.38;95%CI:0.89-1.35mOS:23.2 vs.20.0 monthsHR:1.05;P=0.65;95%CI:0.85-1.3016MACRO-维维持治持治疗疗:靶向靶向 vs.联联合化合化疗疗+靶向靶向PFSosMACRO-维持治疗维持治疗:靶向靶向 vs.联合化疗联合化疗+靶向靶向MACROMACRO试验结果：试验结果：试验结果：试验结果：ORR:P0.05;RR+SD:P0.0517MACRO-维维持治持治疗疗:靶向靶向 vs.联联合化合化疗疗+靶向靶向MACROMACROMACRO-维持治疗的不良反应维持治疗的不良反应维持治疗的不良反应维持治疗的不良反应：单独靶向低于联合化疗：单独靶向低于联合化疗：单独靶向低于联合化疗：单独靶向低于联合化疗+靶向靶向靶向靶向Percentage of patients with grade 3 or 4 toxicity：18MACRO-维维持治持治疗疗的不良反的不良反应应：单单独靶向低于独靶向低于联联合化合化疗疗+靶向靶向PMACRO-维持治疗维持治疗-贝伐单抗贝伐单抗结论：结论：结论：结论：1.疗效：mCRC在XELOX+贝伐单抗一线治疗后，继以贝伐单抗单药维持至进展，疗效与化疗+贝伐单抗维持治疗一致；2.不良反应：单药贝伐单抗的维持治疗，不良反应低于联合化疗组；启启启启示示示示：标标标标准准准准治治治治疗疗疗疗后后后后（XELOX+BevXELOX+Bev），贝贝贝贝伐伐伐伐单单单单抗抗抗抗的的的的单单单单药药药药维维维维持持持持治治治治疗疗疗疗是是是是mCRCmCRC一线后的有效治疗。一线后的有效治疗。一线后的有效治疗。一线后的有效治疗。Bev单药维持良好；单药化疗单药维持良好；单药化疗+Bev维持如何？维持如何？19MACRO-维维持治持治疗疗-贝贝伐伐单单抗抗结论结论：Bev单药维单药维持良好；持良好；Turkish Trial:Turkish Trial:Oncology.2013;85(6):328-335.Oncology.2013;85(6):328-335.Turkish Trial-维持治疗维持治疗:联合化疗联合化疗联合化疗联合化疗+靶向靶向靶向靶向 vs.vs.单药化疗单药化疗单药化疗单药化疗+靶向靶向靶向靶向20Turkish Trial:Oncology.2013;Turkish TrialTurkish Trial试验设计：试验设计：试验设计：试验设计：1.试验人群：mCRC2.总人数：132名患者3.方案：XELOX+Bev（6）4.方法：RCT5.主要终点：PFS 6.次要终点：OS、ORR、AE/SAETurkish Trial-维持治疗维持治疗:联合化疗联合化疗联合化疗联合化疗+靶向靶向靶向靶向 vs.vs.单药化疗单药化疗单药化疗单药化疗+靶向靶向靶向靶向21Turkish Trial试验设计试验设计：Turkish TriaTurkish Trial:Turkish Trial:试验结果：试验结果：试验结果：试验结果：mPFS:11.0 vs.8.3 monthsHR:0.60;P=0.002;Turkish Trial:Turkish Trial:试验结果：试验结果：试验结果：试验结果：mOS:23.8 vs.20.2 monthslog-rank test;P=0.10;Turkish Trial-维持治疗维持治疗:联合化疗联合化疗联合化疗联合化疗+靶向靶向靶向靶向 vs.vs.单药化疗单药化疗单药化疗单药化疗+靶向靶向靶向靶向22Turkish Trial:试验结试验结果：果：Turkish TriTurkish Trial-Turkish Trial-维持治疗组较联合化疗组的不良反应：无差异维持治疗组较联合化疗组的不良反应：无差异维持治疗组较联合化疗组的不良反应：无差异维持治疗组较联合化疗组的不良反应：无差异Percentage of patients with grade 3 or 4 toxicity：P 0.0523Turkish Trial-维维持治持治疗组较联疗组较联合化合化疗组疗组的不良反的不良反应应结论：结论：结论：结论：1.mPFS:mCRC在XELOX+贝伐单抗标准一线治疗后，继以贝伐单抗+卡培他滨维持至PD，mPFS优于贝伐单抗+联合化疗组；2.mOS:维持治疗组与联合化疗组一致；3.不良反应：维持治疗组3/4级毒性反应低于联合化疗组，两组间无统计学差异；4.4.启启启启示示示示：mCRCmCRC一一一一线线线线标标标标准准准准治治治治疗疗疗疗后后后后（XELOX+BevXELOX+Bev），贝贝贝贝伐伐伐伐单单单单抗抗抗抗+卡培他滨的维持治疗具有良好的疗效和耐受性。卡培他滨的维持治疗具有良好的疗效和耐受性。卡培他滨的维持治疗具有良好的疗效和耐受性。卡培他滨的维持治疗具有良好的疗效和耐受性。Turkish Trial-维持治疗维持治疗:联合化疗联合化疗联合化疗联合化疗+靶向靶向靶向靶向 vs.vs.单药化疗单药化疗单药化疗单药化疗+靶向靶向靶向靶向单药化疗单药化疗+Bev维持良好；双靶向维持如何？维持良好；双靶向维持如何？24结论结论：Turkish Trial-维维持治持治疗疗:联联合化合化疗疗+靶向靶向双双靶靶向向维维持持治治疗疗选选择择的的基基础础研研究究证证据据Antitumor activity of bevacizumab and erlotinib against SW620 CRC xenografts(pooled data)Antitumor activity of bevacizumab and erlotinib against SW620 CRC xenografts(pooled data)25双靶向双靶向维维持治持治疗选择疗选择的基的基础础研究研究证证据据Antitumor actiNordic ACT Trial-维维持持治治疗疗:B Be ev v+T TK KI I v vs s.B Be ev vNordic ACTNordic ACT:Ann Oncol.2013;24(9):2335-2341.Ann Oncol.2013;24(9):2335-2341.26Nordic ACT Trial-维维持治持治疗疗:Bev+TKINordic ACTNordic ACT试验设计：试验设计：试验设计：试验设计：1.试验人群：mCRC2.总人数：247名患者3.方案：XELOX/XELIRI(6)或FOLFOX/FOLFIRI(9)Arm A/B 4.方法：RCT5.主要终点：PFS 6.次要终点：OS、ORR、AE/SAENordic ACT-维持治疗维持治疗:靶向靶向靶向靶向 vs.vs.化疗化疗化疗化疗+靶向靶向靶向靶向27Nordic ACT试验设计试验设计：Nordic ACT-维维持治持治疗疗Nordic ACT Trial-维持治疗维持治疗:靶向靶向靶向靶向 vs.vs.化疗化疗化疗化疗+靶向靶向靶向靶向Nordic ACT TrialNordic ACT Trial试验结果：试验结果：试验结果：试验结果：mPFS:5.73 vs.4.23 monthsHR:0.79;P=0.19;95%CI:0.55-1.12mOS:21.5 vs.22.8 monthsHR:0.88;P=0.51;95%CI:0.61-1.27Safety:相当28Nordic ACT Trial-维维持治持治疗疗:靶向靶向 vs.化化DREAMDREAM(OPTIMOX3)TrialTrial-维持治疗维持治疗维持治疗维持治疗:靶向靶向靶向靶向 vs.vs.化疗化疗化疗化疗+靶向靶向靶向靶向a奥沙利铂 100 mg/m d1(6周期),5-FU 2.4 g/m d12,FA 400 mg/m d1,bev 5 mg/kg d1,q2w,612周期b奥沙利铂 100 mg/m d1(6周期),卡培他滨1.251.5 g/m bid d1d8,bev 5 mg/kg d1 q2w,612周期c 伊立替康 180 mg/m d1,5-FU 2.4 mg/m d12,FA 400 mg/m d1,bev 5 mg/kg d1,q2w,12周期mFOLFOX7+贝伐珠单抗aXELOX2+贝伐珠单抗bFOLFIRI+贝伐珠单抗c贝伐珠单抗(7.5 mg/kg q3w)+厄洛替尼(150 mg/d)直至PD未PDn=222n=2242007年1月4日-2011年10月13日诱导阶段(N=700)维持阶段(N=446)贝伐珠单抗(7.5 mg/kg q3w)直至PD登登记记Tournigand C,et al.ASCO 2012 abstract LBA3500.29DREAM(OPTIMOX3)Trial-维维持治持治疗疗:靶向靶向 维持PFS(自随机起)(%)020406080100时间(月)260481012贝伐珠单抗贝伐珠单抗+厄洛替尼Tournigand C,et al.ASCO 2012 abstract LBA3500.DREAMDREAM(OPTIMOX3)TrialTrial-维持治疗维持治疗维持治疗维持治疗:靶向靶向靶向靶向 vs.vs.化疗化疗化疗化疗+靶向靶向靶向靶向30维维持持PFS(自随机起自随机起)(%)020406080100时间时间 DREAM(OPTIMOX3)-最终结果Tournigand C,et al.ASCO 2012 abstract LBA3500.Tournigand C,et al.ASCO 2013abstract LBA3515.亚组分析：无论在KRAS野生型或突变型患者中，两 组PFS及OS情况均无显著差异。31DREAM(OPTIMOX3)-最最终结终结果果TournigmCRC维持治疗维持治疗-双靶向联合维持的结论双靶向联合维持的结论1.mCRC在标准一线治疗后，继以贝伐单抗单药维持至进展，疗效与贝伐单抗+厄洛替尼治疗一致；2.仅OPTIMOX3试验mPFS有差异；3.但mOS两组间无统计学差异；4.不良反应：厄洛替尼组带来了20%的3-4级皮肤毒性；5.KRAS 状态无助于筛选对厄洛替尼治疗受益的 患者群体。6.6.启启启启示示示示：mCRCmCRC一一一一线线线线标标标标准准准准治治治治疗疗疗疗后后后后，贝贝贝贝伐伐伐伐单单单单抗抗抗抗的的的的维维维维持持持持治治治治疗疗疗疗暂暂暂暂不不不不考考考考虑虑虑虑联合其他联合其他联合其他联合其他TKITKI。Bev维持治疗优选；那么维持维持治疗优选；那么维持PD之后又如何？之后又如何？32mCRC维维持治持治疗疗-双靶向双靶向联联合合维维持的持的结论结论mCRC在在标标准一准一线线“一线维持PD跨线”新模式CAIRO3Koopman M,et al.2013 ASCO Abstract 3502.l维持治疗卡培他滨 625 mg/m2 bid,连续贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv,d1,q3wl研究前诱导治疗：XELOX+贝伐 q3w x 6卡培他滨 1000 mg/m2 bid,op.d1-14奥沙利铂 130 mg/m2 iv,d1贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv,d1观察R卡培他滨+贝伐珠单抗PD再次使用XELOX+贝伐PDPFS1PFS2组织学确认的mCRC年龄18岁WHO PS 0-16个周期XELOX+贝伐一线治疗后SD/RR可进一步接受XELOX+贝伐治疗转移灶不可接受根治性切除(N=558)主要研究终点：PFS2TT2PD33“一一线线维维持持PD跨跨线线”新模式新模式CAIRO3Koopman Koopman,etal.ASCOGI2014.AbstractLBA388PFS11.00.80.60.40.20时间(月)观察组维持治疗组分层 HR(95%CI)p-值中位PFS14.1 个月 95%CI:3.9-4.28.5 个月 95%CI:6.5-10.30.43 0.360.52 0.00014.18.50612182430362014ASCO GI贝伐单抗贝伐单抗-CAIRO3：PFS1与与PFS28.511.7PFS2时间(月)1.00.80.60.40.20观察组维持治疗组分层 HR(95%CI)p-值中位PFS28.5 个月 95%CI:7.4-10.411.7 个月 95%CI:10.1-13.30.67(0.560.81)0.000106121824303634Koopman,et al.ASCO GI 2014.Koopman,etal.ASCOGI2014.AbstractLBA388TT2PD1.00.80.60.40.20时间(月)061218243036观察组维持治疗组分层 HR(95%CI)p-值中位TT2PD11.1 个月 95%CI:10.3-12.613.9 个月 95%CI:12.3-15.60.68(0.570.82)0.000111.113.9TT2PD：至疾病二次进展的时间，从随机分组到包括PFS1之后给予包括CAPOX-Bev在内的任何治疗进展的时间2014ASCO GI贝伐单抗贝伐单抗-CAIRO3：TT2PD35Koopman,et al.ASCO GI 2014.贝伐单抗-CAIRO3：生活质量相当Koopman,et al.ASCO GI 2014.Abstract LBA388组间差异:3.9(95%CI 1.26.5)p=0.004(无临床相关性差异,10)时间(周)0102030405060平均 QoL 评分100806040200观察组维持治疗组在维持治疗阶段QoL持平，和观察组比较QoL没有临床意义上的下降2014ASCO GI36贝贝伐伐单单抗抗-CAIRO3：生活：生活质质量相当量相当Koopman,贝伐单抗mCRC维持治疗相关研究贝伐珠单抗+卡培他滨初始未治疗的mCRC患者 贝伐珠单抗+XELOX(6 周期)STOP and GO贝伐珠单抗单药贝伐珠单抗+XELOX(6周期)MACRO贝伐珠单抗+厄洛替尼贝伐+FOLFOX7/XELOX2/FOLFIR(612 周期)DREAM贝伐+XELOXCAIRO3贝伐+卡培他滨贝伐 5-FU/LV或卡培他滨XELOX/FOLFOX+贝伐再次诱导直至二次进展PD1AIO0207*PD1*正在进行的研究XELOX/FOLFOX+贝伐诱导(24 周)贝伐珠单抗+XELOX37贝贝伐伐单单抗抗mCRC维维持治持治疗疗相关研究相关研究贝贝伐珠伐珠单单抗抗+初始初始贝贝伐珠伐珠单单抗抗 PFS探寻贝伐珠单抗维持治疗的最优方案NO 16966 持续治疗组OPTIMOX1OPTIMOX1/2OPTIMOX2 XelQuali研究MACROSTOP&GO/MACROCARIO-3CARIO-3/STOP&GOFOLFOXFOLFOX5-FUFOLFOX观察FOLFOX/XELOX+贝伐12个月10.4个月9个月8.7/8.6 个月6.6个月XELOX卡培他滨8.1个月XELOX+贝伐化疗+贝伐贝伐卡培他滨+贝伐XELOX+贝伐8.3/10.4 个月9.7个月13/11个月8个月观察XELOX+贝伐8.6个月38PFS探探寻贝寻贝伐珠伐珠单单抗抗维维持治持治疗疗的最的最优优方案方案NO 16966 持持续续mCRC维持治疗目标：细胞毒化疗药物的毒性不可避免：神经毒性骨髓抑制手足综合症治疗现状治疗现状尽可能延长一线PFS，并转化为 OS 获益使患者能更好接受后续治疗提高生活质量治疗目标如何达到？贝伐珠单抗贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗联合卡培他滨维持治疗39mCRC维维持治持治疗疗目目标标：细细胞毒化胞毒化疗药疗药物的毒性不可避免：治物的毒性不可避免：治疗现疗现状状总结1.贝伐单抗具有充分的维持治疗临床证据，其中贝伐单抗联合卡培他滨维持治疗，是目前mCRC最佳的维持治疗方案；2.mCRC一线标准治疗后，贝伐单抗的维持治疗暂不考虑联合其他TKI；3.基于贝伐单抗独特的作用机制，一线使用贝伐单抗，并维持+跨线，是贝伐珠单抗最优化的治疗模式。40总结贝总结贝伐伐单单抗具有充分的抗具有充分的维维持治持治疗临疗临床床证证据，其中据，其中贝贝伐伐单单抗抗联联合卡培合卡培THANKS41 THANKS41