精分症急性期管理与药物选择(新洲)课件

精神分裂症急性期管理与药物选择武汉市精神卫生中心精神分裂症急性期管理与药物选择1讨论内容u精神分裂症急性期临床表现u传统抗精神病药物在急性期的使用u新型抗精神病药物在急性期的使用u齐拉西酮在急性期的使用技巧u氨磺必利在急性期的使用技巧讨论内容精神分裂症急性期临床表现2急性激越的典型临床表现易激惹易激惹更衣查体欠合更衣查体欠合作作言语粗秽言语粗秽有恐吓性举止有恐吓性举止冲动伤人冲动伤人暴力毁物暴力毁物3SanL,ArranzB,EscobarR.Pharmacologicalmanagementofacutelyagitatedschizophrenicpatients.CurrPharmDes.2005;11(19):2471-7临床表现异常兴奋异常兴奋敌意敌意攻击冲动攻击冲动攻击行为攻击行为暴力或破坏性行为暴力或破坏性行为恐吓性言行恐吓性言行污言秽语污言秽语言语异常和过多言语异常和过多严重的幻觉妄想严重的幻觉妄想该患者具有急性激越该患者具有急性激越的典型临床表现的典型临床表现急性激越的典型临床表现易激惹3SanL,ArranzB3激越和敌对症状常与阳性症状相伴攻击性症状如使用暴力和言语辱骂常与阳性症状有关。妄想、幻觉攻击和谩骂Stahl精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社，P221激越和敌对症状常与阳性症状相伴攻击性症状如使用暴力和言语辱骂4精神分裂症急性激越患者的临床治疗需求5有效性需求安全性需求方便性需求治疗连续性起效快，有效果，不仅对急性激越有效，而且对精神病性症状也有效(能同时治疗精神分裂症)不良反应少，安全性好给药途径方便易行，部分急性激越患者对用药不合作，口服给药有时不现实不需要提前计划和全身麻醉(无抽搐电休克治疗在这些方面存在问题)后续过渡到口服给药治疗不需要换药过程李会谱,黄继忠.第二代抗精神病药速效针剂在精神分裂症兴奋激越处理中的临床价值.中国新药与临床杂志.2012;31(9):511-515精神分裂症急性激越患者的临床治疗需求5有效性安全性方便性治疗5以 终 为 始精神分裂症的治疗目标急性期治疗方案与药物选择以终为始精神分裂症的治疗目标急性期治疗方案与药物选择67控制危险性减少自杀促进个人卫生状况1950年前没有专门的药物降低阳性症状；去机构化五十年代以来传统抗精神病药问世使阳性症状降到最小减少复发19601990优化经典药物治疗方案，开发长效剂型1990年开始非经典药物时代降低不良反应，控制阴性症状延长稳定期改善偏见和疾病耻感90年代末以来优化非经典药物，新剂型，新分子治疗目标的演变改善认知；促进社会功能回归社会生活 认知症状是唯一最影响现实功能的症状群，甚至超过阴性症状7控制危险性1950年前没有专门的药物降低阳性症状；五十年代7停药:复发几乎无法避免11、GitlinM,etal.AmJPsychiatry2001;158:183542；2、PracticeGuidelinefortheTreatmentofPatientswithSchizophrenia,2ndEd.AmJPsychiatry2004;161(2):231.00.80.60.40.2012243648607284无精神病性症状的病人恶化或复发(%)周复 发保持稳定保持稳定APA精神分裂症的治疗指南：精神分裂症的治疗指南：“如果没有维持治疗如果没有维持治疗,60-70%的病人会在的病人会在1年内复发年内复发,并且大约并且大约90%的病人会在的病人会在2年年内复发内复发”2停药:复发几乎无法避免11、GitlinM,etal.8多次复发的影响4连续复发期间达到痊愈所需的天数（n=10)3.Practice Guideline for the Treatment of Patients with Schizophrenia,2nd Ed.Am J Psychiatry 2004;161(2):234.Derived from Lieberman J,et al.J Clin Psychiatry.1996;57(Suppl.9):68-71多次复发增加缓解的难度与时间多次复发增加缓解的难度与时间Reference达到缓解的天数多次复发的影响4连续复发期间达到痊愈所需的天数（n=10)39患者停药（中断治疗）主要原因-CATIE1研究疗效缺乏41%不能耐受38%患者自行停药40%1、Alessandro Rossi et al.Postgraduate medicine.2011;123(1）：135-159 首次随机使用抗精神病药物治疗18个月内中断治疗的比例达74%患者停药（中断治疗）主要原因-CATIE1研究疗效缺乏4110疗效目标 消除阳性症状 消除敌对攻击性改善阴性症状改善情感症状改善认知功能预防复发控制失眠/兴奋症状 过度镇静 体位性低血压 QTc延长 EPS&TD 高血糖症 QTc延长 体重增加血清泌乳素不良反应1-7天2-8周36个月及以上 EPS 高血糖症 QTc延长 体重增加血清泌乳素全病程治疗过程中平衡疗效与耐受性疗效目标消除阳性症状改善阴性症状控制失眠/兴奋症状过度镇11 PORT指南1急性期用药时需评估2之前的治疗反应此前经历的药物副作用依从性个人对用药的偏好长期维持治疗计划1、PORT:SchizophreniaPatientOutcomesResearchTeam2、Dixon.L.B.etal.SchizophreniaBulletin.vol.36no.1pp48-70,2010急性期对药物的要求快速控制兴奋、激越症状，但不引起过度镇静（国际专家共识建议）能保证当前治疗效果又具有长期治疗依从性（尽量不中途换药）同一化合物具有多种剂型可用兼具优秀的短期临床疗效和长期治疗的安全性PORT指南11、PORT:Schizophre1213现有的治疗手段是否满足临床需求？13现有的治疗手段是否满足临床需求？13现有治疗方法江开达，精神病学，2005：人民卫生出版社典型抗精神病药或苯二氮卓类针剂传统抗精神病药，如氟哌啶醇注射针剂、氯丙嗪注射针剂苯二氮卓类，如氯硝西泮注射针剂、劳拉西泮注射针剂非典型抗精神病药奥氮平片剂利培酮口服液齐拉西酮针剂无抽搐电休克治疗现有治疗方法江开达，精神病学，2005：人民卫生出版社1415传统抗精神病药的快速控制15传统抗精神病药的快速控制15氟哌啶醇注射针剂传统抗精神病药，抗幻觉妄想作用突出，在传统抗精神病药里抗激越疗效突出治疗方案：首先临时肌注5mg观察患者对药物的反应灵敏度，以后根据患者对药物反应灵敏度和病情酌情使用。注意事项和副反应处理注射前和注射后检查心电图；查电解质等相关检查，注意患者的饮食及躯体情况；如果患者拒绝饮食和进水注意补充生理需要量的液体2500ml锥体外系反应（EPS）较大抗胆碱能副作用：排尿困难、口干、便秘联用苯海索等抗胆碱能药物可对症处理EPS，但容易引起排尿困难、增加认知损害16 江开达精神病学2005人民卫生出版社氟哌啶醇注射针剂传统抗精神病药，抗幻觉妄想作用突出，在传统抗16氯丙嗪注射针剂传统抗精神病药，镇静作用强治疗方案：首先肌注25mg观察患者对药物的反应灵敏度，以后根据对药物反应灵敏度和病情酌情使用。50mg-150mg.im./iv.静脉点滴注意速度控制。注意事项和副反应处理注射前和注射后检查心电图；查电解质等相关检查，注意患者的饮食及躯体情况；如果患者拒绝饮食和进水注意补充生理需要量的液体2500ml治疗前,中,后测血压.锥体外系反应:震颤、迟发性运动障碍、僵直、流涎、静坐不能、急性肌张力障碍抗胆碱能作用明显：口干、便秘、尿潴留心血管影响较大：体位性低血压、心悸或心电图改变，最好把患者约束保护在床171.江开达精神病学2005人民卫生出版社2.原著StephenM.Stahl主译于欣,司天梅等.精神药理学精要:处方指南（第二版）.北京大学医学出版社,2009年氯丙嗪注射针剂传统抗精神病药，镇静作用强17江开达精神病学17典型抗精神病药治疗急性激越的局限性MohrP,etal.NeuroEndocrinolLett.2005;26(4):327-35.抗精神病作用疗效确切高剂量时有强镇静作用数十年的临床使用经验不良反应多见：锥体外系症状、静坐不能、低血压、恶性综合征在转换使用非典型抗精神病药作为长期治疗时需换药，增加复发风险18典型抗精神病药治疗急性激越的局限性MohrP,etal1819苯二氮卓类药19苯二氮卓类药19氯硝西泮注射针剂苯二氮卓类药苯二氮卓类药对精神分裂症不能对因治疗对精神分裂症不能对因治疗治疗方案：治疗方案：首先肌注首先肌注1mg1mg观察患者对药物的反应灵敏度，以后根据对药物反观察患者对药物的反应灵敏度，以后根据对药物反应灵敏度和病情酌情使用。应灵敏度和病情酌情使用。1mg-2mg.qd/bid/tid.1mg-2mg.qd/bid/tid.酌情静脉用药。酌情静脉用药。注意事项和副反应处理注意事项和副反应处理:过度镇静、嗜睡、肌肉松弛、共济失调（摔倒风险）、呼吸抑制过度镇静、嗜睡、肌肉松弛、共济失调（摔倒风险）、呼吸抑制注意患者摔倒，最好把患者约束保护在床注意患者摔倒，最好把患者约束保护在床20江开达精神病学2005人民卫生出版社氯硝西泮注射针剂苯二氮卓类药20江开达精神病学200520在全身麻醉下进行，需要计划性，设备、人员要求高，不适用于应急处理副作用（如近记忆丧失）疗程较长，国内一般为12次，持续1个月价格昂贵适应症禁忌症治疗前准备无抽搐电休克治疗（MECT）江开达精神病学2005人民卫生出版社在全身麻醉下进行，需要计划性，设备、人员要求高，不适用于应急21现有治疗方法不能全方位满足临床需求治疗手段治疗手段疗效疗效安全性安全性方便性方便性治疗连续性治疗连续性传统抗精神病药针剂满足不良反应明显，EPS多见满足存在问题苯二氮卓类针剂不能有效治疗精神分裂症不良反应较明显，过度镇静满足存在问题非典型抗精神病药口服制剂起效时间存在问题满足对不合作的患者，口服给药较困难满足无抽搐电休克治疗短期疗效满足；长期疗效不明确满足需要提前计划和全身麻醉满足李会谱,黄继忠.第二代抗精神病药速效针剂在精神分裂症兴奋激越处理中的临床价值.中国新药与临床杂志.2012;31(9):511-515现有治疗方法不能全方位满足临床需求治疗手段疗效安全性方便性治2223非典型抗精神病药的快速控制23非典型抗精神病药的快速控制23利培利培酮酮加加劳劳拉西泮减少急性精神分裂症病人的激越拉西泮减少急性精神分裂症病人的激越Currieretal.,2004p0.0001vs.baselineateachtimepointforbothgroupsPatientswithagitationandactivepsychosis,n=147;IM,intramuscularaDerivedfromthePositiveandNegativeSyndromeScale(PANSS)肌注氟派啶醇(5mg)+肌注劳拉西泮(2mg)口服利培酮(2mg)+口服劳拉西泮(2mg)平均急性激越症状评分a给药后的时间(min)252015105003060120终点改善利培酮加劳拉西泮减少急性精神分裂症病人的激越Currier改善治疗一周各BPRS分量表分均值改变0-0.1-0.2-0.3-0.40.20.1兴奋紧张抑郁*奎硫平150-750mg/day安慰剂奎硫平快速起效*p0.05;*p0.01vs.placeboAnalysisof3placebo-controlledstudiesin620patientswithacuteschizophreniaSmalletal.,2004治疗0-0.1-0.2-0.3-0.40.20.1兴奋紧张抑影响患者耐受性的主要因素Stahl精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社，P344CATIE研究结果影响患者耐受性的主要因素Stahl精神药理学精要：神经科学26理想的抗激越药物降低攻击行为和激越的外观表现(镇静)快速起效初始剂量有良好的疗效具有多种给药方式,既可口服(口腔崩解片、口服液、片剂)，又可胃肠外给药(速效肌注和长效)整体获益和患者耐受性良好，包括：无明显的过度镇静作用,不影响患者的警觉性、反应速度和清晰度等急性肌张力障碍发生率低 QTc延长发生率低不需或尽可能的少合用其他药物（巩固、维持治疗期）药物间的相互作用小27SanL,ArranzB,EscobarR.Pharmacologicalmanagementofacutelyagitatedschizophrenicpatients.CurrPharmDes.2005;11(19):2471-7理想的抗激越药物降低攻击行为和激越的外观表现(镇静)27Sa27非典型抗精神病药非典型抗精神病药+BZD+BZD急性期症状控制的发展趋势，已成为急性期症状控制的发展趋势，已成为主流治疗选择主流治疗选择精神分裂症药物治疗：单一VS联合？病因病理机制复杂症状丰富单一作用机制药物很难满足全部需求肿瘤、高血压的最佳治疗方案是联合治疗Stahl精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社，P388非典型抗精神病药+BZD精神分裂症药物治疗：单一VS联合？28急性期需要将镇静作为一种短期治疗手段Stahl精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社急性期需要将镇静作为一种短期治疗手段Stahl精神药理学29苯二氮卓类药物用于非镇静性抗精神病药物的“导入”或“增效”Stahl精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社：p37430苯二氮卓类药物用于非镇静性抗精神病药物的“导入”或“增效”齐拉西酮急性期使用技巧31齐拉西酮急性期使用技巧3131齐拉西酮作用机制：三高三低齐拉西酮作用机制：三高三低1、DanielE.Casey,etal.JClinPsychiatry2001;62(suppI7):4-10.三高：5-HT5-HT2A2A/D/D2 2、5-HT5-HT1A1A/D/D2 2、5-HT5-HT2C2C/D/D2 2比值最高三低：对M1胆碱能受体几乎没有作用，对H1、a1受体具有中等亲和力H1-中等度拮抗作用较少出现镇静作用，和体重增加1-中等度拮抗作用较少出现体位性低血压5HT1D-强效拮抗作用5HT2C-强效拮抗作用5-HT5-HT2C2C/D/D2 2受体亲和力比受体亲和力比值最高值最高，增强皮质DA和NE的释放，有助于改善认知症状及情感症状5HT1A-强效激动作用5-HT5-HT1A1A/D/D2 2受体亲和力比受体亲和力比值最高值最高，有助于改善阳，有助于改善阳性症状和情感症状等性症状和情感症状等D2-强效拮抗作用5HT2A-强效拮抗作用5-HT2AD25-HT1A5-HT2C5-HT1D2、Stahl精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社：p3585-HT2A/D25-HT2A/D2受体亲和力受体亲和力比值最高，有助于改善比值最高，有助于改善阳性症状、阴性症状和阳性症状、阴性症状和减少减少EPSEPS齐拉西酮作用机制：三高三低1、DanielE.Casey32大量研究表明，齐拉西酮对精神分裂症阳大量研究表明，齐拉西酮对精神分裂症阳性症状具有很好的疗效，对精神分裂症的性症状具有很好的疗效，对精神分裂症的阴性症状和双相障碍中的躁狂症状也有很阴性症状和双相障碍中的躁狂症状也有很好疗效好疗效1 1。但在临床实践中，齐拉西酮的疗效往往被但在临床实践中，齐拉西酮的疗效往往被低估！低估！大量研究表明，齐拉西酮对精神分裂症阳性症状具有很好的疗效，对33齐拉西酮疗效增强主要与下列两个因素有关齐拉西酮疗效增强主要与下列两个因素有关采用高剂量采用高剂量与食物同服与食物同服如何发挥齐拉西酮疗效如何发挥齐拉西酮疗效如何提高齐拉西酮的疗效？如何提高齐拉西酮的疗效？齐拉西酮疗效增强主要与下列两个因素有关如何发挥齐拉西酮疗效如34多数患者的有效剂量多数患者的有效剂量120-160mg/d120-160mg/dn非典型抗精神病药发挥临床有效作用时，非典型抗精神病药发挥临床有效作用时，D2受体结合率大约为受体结合率大约为60%-80%nD2受体结合率为受体结合率为60%时，口服齐拉西酮的剂量是时，口服齐拉西酮的剂量是120mg/天天n精神药理学精要：处方指南中指出：在临床实践中，齐拉西酮经常用精神药理学精要：处方指南中指出：在临床实践中，齐拉西酮经常用量不足量不足(120mg/d)，所以它的疗效常被低估，所以它的疗效常被低估抗精神病效用抗精神病效用D2受体结合率百分比受体结合率百分比%给药12小时后齐拉西酮血浆浓度(ng/mL)(ng/mL)5-HT2受体受体D2受体受体60%D2受体结合率受体结合率=120mg/天天AdaptedfromMamoDetal.AmJPsychiatry2004;161:818-825.D2拮抗60%时对应谷浓度53ng/mL,相当于口服120mg齐拉西酮多数患者的有效剂量120-160mg/d非典型抗精神病药发挥35临床应用指导建议：快速、足量临床应用指导建议：快速、足量目标剂量目标剂量首发：首发：120mg/d120mg/d复发：复发：160-200mg/d160-200mg/d4-74-7天天起始剂量起始剂量首发：首发：40mg/d40mg/d复发：复发：40-80mg/d40-80mg/d黄继忠等，齐拉西酮治疗精神分裂症临床应用指导建议，中国新药与临床杂志,2011年9月，9(30)卷,641-649 苯二氮卓类如劳拉西泮（苯二氮卓类如劳拉西泮（2 26 mg/d6 mg/d）或氯硝西泮（）或氯硝西泮（4 412mg/d12mg/d），），和（或）肾上腺素和（或）肾上腺素-受体阻滞药如普萘洛尔（受体阻滞药如普萘洛尔（20-60 mg/d20-60 mg/d），以预），以预防和减轻兴奋激越或焦虑不安等急性期症状。防和减轻兴奋激越或焦虑不安等急性期症状。合用丙戊酸盐合用丙戊酸盐(丙戊酸钠、丙戊酸镁等），能减轻兴奋激越和攻击性丙戊酸钠、丙戊酸镁等），能减轻兴奋激越和攻击性行为，并加快抗精神病药物起效时间。行为，并加快抗精神病药物起效时间。重要：从治疗开始即同时联合使用重要：从治疗开始即同时联合使用临床应用指导建议：快速、足量目标剂量4-7天起始剂量黄继忠等36齐拉西酮一周内达到的目标剂量越高齐拉西酮一周内达到的目标剂量越高疗效和依从性越好疗效和依从性越好所有短期、固定剂量安慰剂对照研究的合并分析所有短期、固定剂量安慰剂对照研究的合并分析*P0.05vsplacebo.AEs=Adverseevents.Dataonfile.PfizerInc.第第1周因不良反应周因不良反应事件而中断治疗的事件而中断治疗的患者比例患者比例%1周达到周达到160mg/d的治疗中的治疗中断率更低断率更低第第1周周BPRS总分总分平均变化平均变化1周达到周达到160mg/d能更好改善能更好改善精神症状精神症状N=151N=117N=123N=286N=154N=125N=124N=273N=261齐拉西酮齐拉西酮80mg/d齐拉西酮齐拉西酮80mg/d齐拉西酮齐拉西酮120mg/d齐拉西酮齐拉西酮160mg/d安慰剂安慰剂N=281齐拉西酮齐拉西酮80mg/d齐拉西酮齐拉西酮80mg/d齐拉西酮齐拉西酮120mg/d齐拉西酮齐拉西酮160mg/d安慰剂安慰剂齐拉西酮一周内达到的目标剂量越高疗效和依从性越好所有短期、37齐拉西酮合并氯硝西泮治疗急性期齐拉西酮合并氯硝西泮治疗急性期伴激越精分患者疗效与奥氮平相当伴激越精分患者疗效与奥氮平相当陈琦、王传跃等，临床精神医学杂志，2012年第22卷第4期PANSS兴奋条目总分兴奋条目总分齐拉西酮组：齐拉西酮13618.4mg/d+氯硝西泮3.41.3mg/d奥氮平组：奥氮平19.32.5mg/d38齐拉西酮合并氯硝西泮治疗急性期伴激越精分患者疗效与奥氮平相HongyanZhang，LiangShu，NeuropsychiatricDiseaseandTreatment，2011年年3月月齐拉西酮治疗精神分裂症急性齐拉西酮治疗精神分裂症急性发作的疗效与利培酮相当发作的疗效与利培酮相当PANSS自基线减分自基线减分齐拉西酮平均剂量齐拉西酮平均剂量121mg/d121mg/d利培酮平均剂量利培酮平均剂量4.4mg/d4.4mg/d用药前三天，肌注氯硝西泮用药前三天，肌注氯硝西泮2mg/2mg/晚，或舒乐安定晚，或舒乐安定2mg/2mg/晚晚HongyanZhang，LiangShu，Neurop39齐拉西酮疗效增强主要与下列两个因素有关齐拉西酮疗效增强主要与下列两个因素有关采用高剂量采用高剂量与食物同服与食物同服如何发挥齐拉西酮疗效如何发挥齐拉西酮疗效齐拉西酮疗效增强主要与下列两个因素有关如何发挥齐拉西酮疗效40Gandelman K,et al.J Clin Psychiatry 2009;70(1):58-62.影响齐拉西酮血药浓度的关键是热量影响齐拉西酮血药浓度的关键是热量方法：方法：方法：方法：15151515例患者随机分为例患者随机分为例患者随机分为例患者随机分为6 6 6 6组，在组，在组，在组，在不同膳食条件下口服齐拉西不同膳食条件下口服齐拉西不同膳食条件下口服齐拉西不同膳食条件下口服齐拉西酮酮酮酮结果：结果：结果：结果：低热量膳食低热量膳食低热量膳食低热量膳食(250(250(250(250千卡千卡千卡千卡)比中、比中、比中、比中、高热量膳食的血药浓度低高热量膳食的血药浓度低高热量膳食的血药浓度低高热量膳食的血药浓度低60%-90%60%-90%60%-90%60%-90%，接近于空腹状态，接近于空腹状态，接近于空腹状态，接近于空腹状态膳食中的脂肪含量对齐拉西膳食中的脂肪含量对齐拉西膳食中的脂肪含量对齐拉西膳食中的脂肪含量对齐拉西酮的吸收没有显著影响酮的吸收没有显著影响酮的吸收没有显著影响酮的吸收没有显著影响中、高热量的膳食条件下，中、高热量的膳食条件下，中、高热量的膳食条件下，中、高热量的膳食条件下，齐拉西酮血药浓度比低热量齐拉西酮血药浓度比低热量齐拉西酮血药浓度比低热量齐拉西酮血药浓度比低热量膳食和空腹状态下更稳定膳食和空腹状态下更稳定膳食和空腹状态下更稳定膳食和空腹状态下更稳定高热量低脂肪高热量低脂肪高热量高脂肪高热量高脂肪中热量高脂肪中热量高脂肪低热量高脂肪低热量高脂肪低热量低脂肪低热量低脂肪空腹空腹齐拉西酮血药浓度齐拉西酮血药浓度(ng/mL)时间时间(小时小时)图图1.在不同膳食条件下，齐拉西酮的平均血药浓度随在不同膳食条件下，齐拉西酮的平均血药浓度随时间的变化时间的变化aa水平虚线对应脑内水平虚线对应脑内D2受体占有率为受体占有率为60%时齐拉西酮的血药浓度时齐拉西酮的血药浓度GandelmanK,etal.JClinPsy41齐拉西酮口服剂量(mg/d)齐拉西酮血药浓度空腹服用齐拉西酮空腹服用齐拉西酮力复君安与至少力复君安与至少500千卡的食物同服千卡的食物同服406080100120140160180200aLeslieCitrome,etal.AdvTher.2009;26(8):739-748达到最佳抗精神病效应的血药浓度阈值与与500500千卡食物同服，吸收率增加千卡食物同服，吸收率增加1 1倍倍空腹状态不易达到有效的血药浓度齐拉西酮口服剂量(mg/d)齐拉西酮血药浓度空腹服用齐拉西酮42起始剂量起始剂量80mg/d80mg/d，一周加至目标剂量，一周加至目标剂量快速、足量、与餐同服快速、足量、与餐同服重要的是从治疗开始即同时联合使用重要的是从治疗开始即同时联合使用BZDBZD。酌情合并酌情合并SGAsSGAs；Ziprasidone临床使用总结临床使用总结1.李会谱,黄继忠.第二代抗精神病药速效针剂在精神分裂症兴奋激越处理中的临床价值.中国新药与临床杂志.2012;31(9):511-5152.江开达精神病学2005人民卫生出版社起始剂量80mg/d，一周加至目标剂量Ziprasidone43Ziprasidone急性期临床使用技巧治疗方案适用患者类型40mg/d起始 一周内快速加量至目标剂量 首次发作、首次用药、老年体弱或躯体疾病的患者80mg/d起始 一周内快速加量至目标剂量 多数急性期患者合并其它抗精神病药物（如olz）（时间2-4W）适合病情较严重、兴奋躁动、或有睡眠问题的急性期患者合并肌注苯二氮卓类药物适合病情较严重、不合作或有兴奋激惹症状的住院患者合并肌注氟哌啶醇适合病情较严重、不合作或有兴奋激惹症状的住院患者Ziprasidone急性期临床使用技巧44权威治疗指南建议：非典型抗精神病药速效权威治疗指南建议：非典型抗精神病药速效针剂可作为急性激越治疗的一线用药针剂可作为急性激越治疗的一线用药美国急性激越药物处理专家共识3：对于非酒精、非镇静药物使用及非老年和肾功能损伤患者、齐拉西酮针剂或奥氮平针剂推荐为急性激越的一线治疗药物WFSBP指南2：由于耐受性良好，非典型抗精神病药（例如：齐拉西酮针剂和奥氮平针剂），在治疗急性激越时较典型抗精神药有更多选择优势APA指南1：研究证实齐拉西酮速效针剂治疗急性激越的明确疗效1.LehmanAF,etal.AmJPsychiatry.2004;161(2Suppl):1-56.2.FalkaiP,etal.WorldJBiolPsychiatry.2005;6(3):132-91.3.BattagliaJ.Drugs.2005;65(9):1207-22.45权威治疗指南建议：非典型抗精神病药速效针剂可作为急性激越治疗45关于药物对QTc间期的影响关于药物对QTc间期的影响46药物影响QTc间期非常普遍药物与QTc抗精神病药物抗精神病药物甲硫哒嗪、舒必托利、甲硫哒嗪、舒必托利、哌迷清、氯氮平、氯哌迷清、氯氮平、氯丙嗪、氟哌利多、舍丙嗪、氟哌利多、舍吲哚、氟哌啶醇、奋吲哚、氟哌啶醇、奋乃静、舒必利、利培乃静、舒必利、利培酮、酮、齐拉西酮齐拉西酮齐拉西酮齐拉西酮、喹硫、喹硫平、奥氮平平、奥氮平非抗精神病药物非抗精神病药物西沙必利、多非利西沙必利、多非利特、索他洛尔、奎特、索他洛尔、奎尼丁、胺碘酮、匹尼丁、胺碘酮、匹莫齐特、斯帕沙星、莫齐特、斯帕沙星、加替沙星、莫西沙加替沙星、莫西沙星、卤泛群、甲氟星、卤泛群、甲氟喹、喷他脒、多拉喹、喷他脒、多拉司琼司琼药物影响QTc间期非常普遍药物与QTc抗精神病药物甲硫哒47孙晓振，国外医学精神病学杂志，2003，30（1）QTc间期延长代表危险程度吗？孙晓振，国外医学精神病学杂志，2003，30（1）QTc48不同浓度齐拉西酮对不同浓度齐拉西酮对QT间期的影响间期的影响25030035040045050010100QT间期间期（ms）危险值危险值*齐拉西酮齐拉西酮=160mg血药浓度血药浓度ng/ml正常值正常值(女女)470ms正常值正常值(男男)500ms0.06%(2/2988)*0.23%(1/440)QTc大于大于500ms的比例（的比例（%）*无一例真正与齐拉西酮有关：无一例真正与齐拉西酮有关：1例既往有例既往有QTc间期延长史；另间期延长史；另1例例是换成甲硫哒嗪后是换成甲硫哒嗪后QTc间期才延长至间期才延长至500ms临床研究证实齐拉西酮几乎不导致QTc500ms0.06%50口服齐拉西酮和氟哌啶醇达到口服齐拉西酮和氟哌啶醇达到Cmax时的时的QTc间期间期Micelietal.Pharmacotherapy2010;30(2):127-135.表中显示为完成试验的患者数据表中显示为完成试验的患者数据Cmax:最大浓度；最大浓度；HR：心率；：心率；CI：置信区间：置信区间维持期基线值及维持期基线值及维持期基线值及维持期基线值及QTcQTc间期、间期、间期、间期、QTQT间期和心率自基线的变化间期和心率自基线的变化间期和心率自基线的变化间期和心率自基线的变化齐拉西酮组齐拉西酮组(N=26)氟哌啶醇组氟哌啶醇组(N=24)剂量剂量QTC(msec)血清血清Cmax(ng/ml)QT(msec)HR(beats/min)剂量剂量QTC(msec)血浆血浆Cmax(ng/ml)QT(msec)HR(beats/min)基线均值基线均值(95%CI)376(370-381)0.500365(354-370)67(62-73)基线均值基线均值(95%CI)376(369-383)1000265*8531455430525210D22.80.3412611160450.7D33.20.8473493401072D3/D21.142.353.754.452.132.501.402.86D4100044*3527160093235-HT1A10001.7*87510,0002800210311005-HT2A10003.4*1642950.50.4455-HT2c100015*1623150025110,000a11005771970.7116H1100061*67112050440D3受体属于D2受体家族，阻断D3受体同样具有抗精神病作用、改善认知D3仅存在于边缘系统，预示氨磺必利对边缘系统更具有选择性。氟哌啶醇齐拉西酮利培酮喹硫平奥氮平氯氮平阿立哌唑氨磺必利5758低阴低阴 高阳高阳改善阳性症状改善阳性症状与中脑额叶通路突触前受体结合，消除突出前抑制，促进DA释放。与中脑边缘通路突触后受体结合，使多巴胺结合位点减少。改善阴性、情感症状，改善阴性、情感症状，以及认知功能以及认知功能低剂量：低剂量：100-300mg/d100-300mg/d高剂量：400-800mg/d58低阴高阳改善阳性症状与中脑额叶通路突触前受体结合，581、Adapted from Kandel et al.,eds.Principles of Neural Science.Norwalk,CT:Appleton&Lange;1991:854.；2、Schoemaker H,Claustre Y,Fage D,et al.Neurochemical character2ristics of amisulpride,an atypical dopamine D2/D3 receptor antagonist with both presynaptic and limbic selectivity.J Pharmacol Exp Ther,1997,280(1):83活动减退:阴性症状和认知损伤活动过度:阳性症状结节漏斗通路高泌乳素血症中脑皮层通路中脑边缘系统通路黑质纹状体通路 锥体外系症状 高度选择性作用于边缘系统快速强效快速强效控制阳性症状控制阳性症状有有D2D2，无，无D3D3受体受体有有D2D2和和D3D3受体受体减少减少EPS发生发生氨磺必利对边缘系统D3/D2受体的亲和力是纹状体的2.6倍1、AdaptedfromKandeletal.,59SGA较差SGA较好奥氮平喹硫平利培酮-0.22-0.15-0.130.140.030-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6-0.70.10.20.30.4Hedgesg(95%CI)n=703n=4189n=1742n=3286氨磺必利控制阳性症状显著优于氟哌啶醇LeuchtS,etal.Lancet.2009;373(9657):31-41.氨磺必利阿立哌唑n=1983荟萃分析：纳入150个短期研究的21533例精神分裂症患者，比较SGAs与氟哌啶醇治疗精分疗效及安全性。结果显示，SGAs中氨磺必利、奥氮平、利培酮控制急性期阳性症状显著优于氟哌啶醇，且SGAs排序：氨磺必利奥氮平利培酮阿立哌唑喹硫平。SGA较差SGA较好奥氮平喹硫平利培酮-0.22-0.15-60氨磺必利与奥氮平治疗急性期分裂症患者疗效相当PANSS基线变化平均值纳入377名阳性症状为主的急性期精神分裂症患者，分别接受为期6个月的氨磺必利（200-800mg/天）n=189或奥氮平（5-20mg/天）n=188治疗6个月后，氨磺必利在降低PANSS总分方面与奥氮平相当。MortimerA,etal.IntClinPsychopharmacol.2004;19(2):63-9.P=NSP=NSP=NSP=NS氨磺必利与奥氮平治疗急性期分裂症患者疗效相当PANSS基线变61LeeSJ,LeeJH,A6-Week,Randomized,Multicentre,Open-LabelStudyComparingEfficacyandTolerabilityofAmisulprideataStartingDoseof400mg/dayversus800mg/dayinPatientswithAcuteExacerbationsofSchizophrenia.ClinDrugInvestig2012Sep800mg/d起始剂量疗效更佳有效率（PANSS减分率30%）P=0.02P=0.02400mg组：400mg起始，第二周600mg/d，第三、四周800mg/d，第5-6周据患者情况调整剂量800mg起始剂量组：800mg起始，前4周保持800mg/d剂量不变，第5-6周根据患者情况调整剂量LeeSJ,LeeJH,A6-Week,Ran62起始剂量=目标剂量先前的抗精神病药(传统或非典型)逐渐减量氨磺必利PeuskensJ.JIntClinPsychopharmacol2000,15(4):S15-S19急性期推荐起始剂量：重度症状或复发患者800mg/d首次发作患者给予600mg/d轻中度症状患者给予400mg/d 阳性及阴性症状混合阶段：治疗初期，应主要控制阳性症状，剂量为 400-800mg/d，然后据患者反应调整剂量日剂量超过400mg需要分次服用（通常2次/天）最大剂量不超过1200mg/d起始剂量=目标剂量先前的抗精神病药逐渐减量氨磺必利Peus63氨磺必利急性期临床使用技巧治疗方案适用患者类型100mg/d起始 一周内快速加量至目标剂量 首次发作、首次用药的阴性患者老或年体弱或躯体疾病患者800mg/d起始 一周内快速加量至目标剂多数阳性症状的急性期患者合并其它抗精神病药物（如olz）（时间2-4W）适合病情较严重、兴奋躁动、或有睡眠问题的急性期患者合并肌注苯二氮卓类药物适合病情较严重、不合作或有兴奋激惹症状的住院患者合并肌注氟哌啶醇适合病情较严重、不合作或有兴奋激惹症状的住院患者氨磺必利急性期临床使用技巧治疗方案64Thankyou!65Thankyou!6565