新抗心衰药临床前研究课件

治疗方案：kcl（口服片剂或静脉滴注）digoxin:负荷量加维持法：首digoxin0.250.5mg,后没68h给0.25mg，至总量1.251.5mg，23d digoxin维持量0.1250.5mg.captopril：12.550mg t.i.d 饭前1h口服after 7 days therapy:captopril：12.550mg t.i.d 饭前1h口服治疗方案：1L/O/G/OL/O/G/O新抗心衰药临床前研究新抗心衰药临床前研究临床八年0703新抗心衰药临床前研究临床八年07032基本步骤基本步骤新药药效学研究新药药效学研究 新药毒理学研究新药毒理学研究非临床药代动力学研究非临床药代动力学研究 4123基本步骤新药药效学研究 新药毒理学研究非临床药代动力学研究 3 新新药药效效学研究究（一）实验动物模型：慢性充血（一）实验动物模型：慢性充血性心力衰竭大鼠性心力衰竭大鼠降降主动脉缩窄法制作慢性心力衰竭大鼠模型主动脉缩窄法制作慢性心力衰竭大鼠模型 新药药效学研究（一）实验动物模型：慢性充血性心力衰竭大鼠4（二）（二）动动物分物分组组及及给药给药方法方法Text in hereText in here给药途径给药途径给药途径给药途径 给要间隔给要间隔给要间隔给要间隔持续时间持续时间持续时间持续时间剂量剂量1剂量剂量2剂量剂量3如果受试物中含有辅料，尚应设辅料对照组，以了解对药效试验的影响。如果受试物中含有辅料，尚应设辅料对照组，以了解对药效试验的影响。实验组阳性药对照组模型对照组正常对照组其他正式批准生产的的抗心衰药生理盐水（二）动物分组及给药方法Text in hereText i5（三）观测指标（三）观测指标观观察各察各组动组动物治物治疗过疗过程中外程中外观观、运、运动动、食欲及水、食欲及水肿肿、紫、紫绀绀等症状表等症状表现现。每日称每日称饲饲料及水的消耗量。每周称大鼠的体重料及水的消耗量。每周称大鼠的体重。治疗一段时间后（如两周）后，测各组大鼠血液动力学指标变化：治疗一段时间后（如两周）后，测各组大鼠血液动力学指标变化：左室射血分数（左室射血分数（LVEF）平均动脉压平均动脉压(MAP)左心室收缩压左心室收缩压(LVSP)左心室舒张末压左心室舒张末压(LVEDP)、左心室压上升下降速率左心室压上升下降速率(+dpdtmax)、心脏收缩指数心脏收缩指数(CI)心率心率(HR)和心电图各指标和心电图各指标如如认为对其他器官或其他器官或组织有有影响，可有有影响，可检测相相应指指标的的变化。也可做解剖化。也可做解剖观察心察心脏形形态学、学、组织学学变化等化等其他其他（三）观测指标观察各组动物治疗过程中外观、运动、食欲及水肿、6（二）（二）新新药毒理毒理学研究究 新药急性毒性研究新药急性毒性研究新药长期毒性研究新药长期毒性研究新药特殊安全性研究新药特殊安全性研究新药特殊毒性研究新药特殊毒性研究新药一般药理学研究新药一般药理学研究（二）新药毒理学研究 新药急性毒性研究71、新药急性毒性研究、新药急性毒性研究实验动物实验动物选择成年健康大鼠和狗为实验对象，选择成年健康大鼠和狗为实验对象，雌雄各半。体重相近。动物组除设雌雄各半。体重相近。动物组除设受试药的不同剂量组外，还应设空受试药的不同剂量组外，还应设空白阴性对照。白阴性对照。给药剂量给药剂量给药剂量应从未见毒性剂量到出现严给药剂量应从未见毒性剂量到出现严重毒性（危及生命的）剂量，对于非重毒性（危及生命的）剂量，对于非啮齿类动物给予出现明显毒性的剂量啮齿类动物给予出现明显毒性的剂量即可。可以一次性给药或者即可。可以一次性给药或者24小时内小时内多次给药。多次给药。1、新药急性毒性研究实验动物选择成年健康大鼠和狗为实验对象，81、新药急性毒性研究、新药急性毒性研究观测指标观测指标给药后，一般连续至少观察给药后，一般连续至少观察14天，观察的间隔和频率应天，观察的间隔和频率应适当，以便能观察到毒性反应出现的时间及其恢复时间、适当，以便能观察到毒性反应出现的时间及其恢复时间、动物死亡时间等。动物死亡时间等。动物体重变化、饮食、外观、行为、分泌物、排泄物、动物体重变化、饮食、外观、行为、分泌物、排泄物、死亡情况及中毒反应（中毒反应的症状、严重程度、死亡情况及中毒反应（中毒反应的症状、严重程度、起始时间、持续时间、是否可逆）等。起始时间、持续时间、是否可逆）等。1、新药急性毒性研究观测指标给药后，一般连续至少观察14天，91、新药急性毒性研究、新药急性毒性研究 分析各种反应在不同剂量的发生率、分析各种反应在不同剂量的发生率、严重程度。判断每种反应的剂量严重程度。判断每种反应的剂量反应反应及时间及时间反应关系。反应关系。判断出现各种反应可能涉及的组织、判断出现各种反应可能涉及的组织、器官或系统等。器官或系统等。根据大体解剖肉眼可见的病变和组织根据大体解剖肉眼可见的病变和组织病理学检查的结果，初步推断可能的毒病理学检查的结果，初步推断可能的毒性靶器官。性靶器官。确定动物对受试药的无毒性反应剂量确定动物对受试药的无毒性反应剂量和严重毒性反应剂量。测定最大给药量、和严重毒性反应剂量。测定最大给药量、最大无毒性反应剂量、最大耐受量、最最大无毒性反应剂量、最大耐受量、最小致死量等反应剂量。小致死量等反应剂量。数据分数据分析及评析及评价价1、新药急性毒性研究 分析各种反应在不同剂量的发生率、严重程102、新药长期毒性研究、新药长期毒性研究实验动物实验动物选择成年健康大鼠和狗为实验对象，选择成年健康大鼠和狗为实验对象，雌雄各半。体重相近。动物组除设雌雄各半。体重相近。动物组除设受试药的不同剂量组外，还应设空受试药的不同剂量组外，还应设空白阴性对照。白阴性对照。给药剂量给药剂量 给药剂量一般量一般设高、中、低三高、中、低三个个剂量量给药组和一个和一个辅料料对照照组，还需需设立空白立空白对照或阳性照或阳性对照。照。低低剂量量组原原则上上应高于高于动物物药效效学学试验的等效的等效剂量或量或预期的期的临床床治治疗剂量的等效量的等效剂量。高量。高剂量量组应使使动物物产生明生明显的毒性反的毒性反应。每天给药，给药期限与药物临每天给药，给药期限与药物临床疗程有对应关系。可参考文床疗程有对应关系。可参考文献。献。2、新药长期毒性研究实验动物选择成年健康大鼠和狗为实验对象，112、新药长期毒性研究、新药长期毒性研究观测指标观测指标试验前，应对实验动物进行外观体征、行为活动、摄食试验前，应对实验动物进行外观体征、行为活动、摄食量和体重检查，非啮齿类动物还应进行体温、心电图、量和体重检查，非啮齿类动物还应进行体温、心电图、血液学和血液生化指标等的检测。血液学和血液生化指标等的检测。试验期期间，应对实验动物物进行外行外观体征、行体征、行为活活动、摄食食量、体重、量、体重、粪便性状、便性状、给药局部反局部反应、血液学指、血液学指标、血液、血液生化指生化指标等的等的观测。非。非啮齿类动物物还应进行体温、心行体温、心电图、眼科眼科检查和尿液分析。和尿液分析。给要结束后，应对动物（除恢复期观察动物）进行全给要结束后，应对动物（除恢复期观察动物）进行全面的大体解剖，主要脏器称重并计算脏器系数。组织面的大体解剖，主要脏器称重并计算脏器系数。组织病理学检查判断动物的毒性靶器官或靶组织。病理学检查判断动物的毒性靶器官或靶组织。2、新药长期毒性研究观测指标试验前，应对实验动物进行外观体征122、新药长期毒性研究、新药长期毒性研究长期毒性试验中必须检测的指标：长期毒性试验中必须检测的指标：血液学指标血液学指标 血液生化指标血液生化指标 尿液分析指标尿液分析指标 需称重并计算脏器系数的器官需称重并计算脏器系数的器官 需进行组织病理学检查的组织或器官需进行组织病理学检查的组织或器官2、新药长期毒性研究长期毒性试验中必须检测的指标：133、新药特殊安全性研究、新药特殊安全性研究特殊性安全研究特殊性安全研究刺激性试刺激性试验验3、新药特殊安全性研究Text in 过敏性研究溶血性研究特143、新药特殊安全性研究、新药特殊安全性研究 指非口服药给药药物制剂给药后对给药指非口服药给药药物制剂给药后对给药部位产生的可逆性炎症反应，若给药部部位产生的可逆性炎症反应，若给药部位产生了不可逆性的组织损伤则成为腐位产生了不可逆性的组织损伤则成为腐蚀性。蚀性。实验动物选择则与人类皮肤黏膜反应较实验动物选择则与人类皮肤黏膜反应较相近的动物，如豚鼠、家兔、和小型猪。相近的动物，如豚鼠、家兔、和小型猪。观察动物接触收试物后是否观察动物接触收试物后是否产生全身或局部过敏反应产生全身或局部过敏反应观察观察 受试物是否引起溶血和受试物是否引起溶血和红细胞凝聚等反应。红细胞凝聚等反应。刺激性试验刺激性试验刺激性试验刺激性试验过敏性试验过敏性试验过敏性试验过敏性试验 溶血性试验溶血性试验溶血性试验溶血性试验3、新药特殊安全性研究 指非口服药给药药物制剂给药后对给药部154、新药特殊毒性研究、新药特殊毒性研究2.生殖毒性生殖毒性1.遗传毒性研遗传毒性研究究3.致癌毒性致癌毒性4.非临床依非临床依赖性研究赖性研究4、新药特殊毒性研究2.1.3.4.165、新药一般药理学研究、新药一般药理学研究通常意义上的一般药理学研究，只要是研究药物通常意义上的一般药理学研究，只要是研究药物在治疗范围内或治疗范围以上的剂量时，潜在的在治疗范围内或治疗范围以上的剂量时，潜在的或不期望出现的对生理功能的不良影响，即观察或不期望出现的对生理功能的不良影响，即观察药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。影响。5、新药一般药理学研究通常意义上的一般药理学研究，只要是研究175、新药一般药理学研究、新药一般药理学研究核心组合试验核心组合试验核心组合试验核心组合试验运动功能、行为改变、协调运动功能、行为改变、协调功能、感觉功能、感觉/运动反射和体温运动反射和体温等的变化。等的变化。测定给药前后血压、测定给药前后血压、心电图和心率的变心电图和心率的变化化测定给药前后动物测定给药前后动物的呼吸频率和呼吸的呼吸频率和呼吸深度等的变化。深度等的变化。中枢神经系中枢神经系统统 心血管系心血管系统统 呼吸系统呼吸系统5、新药一般药理学研究核心组合试验运动功能、行为改变、协调功18L/O/G/OL/O/G/OThank You!Thank You!新药研究真是“任重 道远”。19