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本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。放放疗对抗抗肿瘤免疫的双重影响瘤免疫的双重影响RT：免疫抑制作用；免疫增免疫抑制作用；免疫增强作用作用 Ab scopal(远隔效应远隔效应)：机制：机制 RT治治疗领域以外的域以外的肿瘤表瘤表现，已有肿瘤特异性抗体增加，T细胞活化因子升高，出现新的抗肿瘤抗体：由全身炎症或免疫反由全身炎症或免疫反应引起的引起的RT野外的野外的肿瘤瘤转归。NEnglJMed.2012;366(10):925931.IJROBP.2013;85(2):293295放疗对抗肿瘤免疫的双重影响RT：免疫抑制作用；免疫增强作用N1本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。RadiationDoseEffectinStageIIINSCLCS/p Concurrent ChemoRTKong et al,RSNA Boost,2008Radiation Dose Effect in Stage2本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。物理或生物物理或生物剂量不足剂量不足物理或生物物理或生物剂量过度剂量过度物理或生物物理或生物剂量适宜剂量适宜TengF,etal.Cancer Letters 2015:365:2329放疗对抗肿瘤免疫的双重影响放疗对抗肿瘤免疫的双重影响物理或生物物理或生物物理或生物Teng F,et al.3本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Adapted Haikerwal et al.Cancer Letters 2015放射放射剂量量传统分割分割超分割超分割放放疗诱导肿瘤瘤细胞死亡胞死亡有有丝分裂障碍分裂障碍凋亡凋亡自噬自噬坏死坏死衰老衰老Adapted Haikerwal et al.Cance4本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。CellularImmunityEnhancedAfterSABR,butDecreasedAfterCFRTofNon-SmallCellLungCancerPatientsASTRO 2015，Abs#1078 SABRCFRTP=例数1239-放疗方案48-60Gy/4-10f40-70Gy-年龄70.0807.68164.9208.907 0.077 男:女11:133:60.539 淋巴细胞总数-0.189x109/L-0.855x109/L0.003 CD4+CD25+(Treg)-0.311%0.544%-CD8+CD28-(Ts)-1.778%4.617%-CD8+CD28+(Tc)3.511%-1.922%-结论：早期结论：早期NSCLCNSCLC的细胞免疫在的细胞免疫在SABRSABR后增强，但常规放疗后下降后增强，但常规放疗后下降非小细胞肺癌患者非小细胞肺癌患者SABR后增强细胞免疫后增强细胞免疫 但但CFRT后是降低了细胞免疫后是降低了细胞免疫Cellular Immunity Enhanced Aft5本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Siva，Callahan，Kron ef al.Acfa oncologica 2015:1-8SABR后可后可观察到的炎症反察到的炎症反应治治疗前前治治疗后后Siva，Callahan，Kron ef al.Acfa6本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。SABR诱导诱导免疫原性，增加机体免疫免疫原性，增加机体免疫DAMP，损伤相关分子模式；相关分子模式；GITR，糖皮，糖皮质激素激素诱导的的肿瘤坏死因子受体家族相关基因；瘤坏死因子受体家族相关基因；PD-1，程序性，程序性细胞死亡胞死亡1；PD-L1，细胞程序性死亡胞程序性死亡1配体配体1；TIM3，T细胞免疫球蛋白及粘蛋白域胞免疫球蛋白及粘蛋白域containing-3。Bernstein MB,Nature Reviews/Clincal oncology,.doi:10.1038/nrclinonc.2016.30系系统对肿统对肿瘤瘤细细胞的胞的识别识别和攻和攻击击，提高，提高疗疗效效SABR诱导免疫原性，增加机体免疫DAMP，损伤相关分子模式7本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Int.J.Mol.Sci.2014,15,927-943放放疗可增可增强T细胞和胞和NK细胞的抗胞的抗肿瘤效瘤效应Int.J.Mol.Sci.2014,15,928本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Oncology(Williston Park).2015 May;29(5):331340.放放疗对免疫系免疫系统的影响的影响SBRT将将肿瘤瘤细胞的炎性胞的炎性细胞打胞打伤后，可在短后，可在短时间内激活内激活DC细胞，胞，释放大量抗原，放大量抗原，这些抗原被抗原些抗原被抗原递呈呈细胞捕胞捕获后呈后呈递给T淋巴淋巴细胞，胞，T淋巴淋巴细胞胞产生淋巴因子，生淋巴因子，这些因子作用于原些因子作用于原发灶和灶和转移灶的移灶的肿瘤瘤细胞，胞，产生抗原特异性免疫生抗原特异性免疫应答。答。Oncology(Williston Park).2019本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。放放疗激活抗激活抗肿瘤免疫反瘤免疫反应l放放疗促促进肿瘤抗原瘤抗原释放、放、扩增、改增、改变和表达和表达l放放疗联接先天性免疫和接先天性免疫和获得性免疫得性免疫l放放疗激活和增激活和增强T细胞胞应答答J Clin Invest.2013;123(7):27562763.放疗激活抗肿瘤免疫反应放疗促进肿瘤抗原释放、扩增、改变和表达10本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。l单纯放射治疗：存在一定程度的免疫激活效应，但不足以解除机体对肿瘤的免疫耐受，临床放疗后导致的远隔效应也相当罕见。l单纯免疫治疗：免疫检查点抑制剂在实体瘤有效率仅20-30%，长期生存者仍在少数。放疗放疗+免疫治疗？免疫治疗？放疗联合免疫治疗放疗联合免疫治疗单纯放射治疗：存在一定程度的免疫激活效应，但不足以解除机体对11本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。放射放射远隔效隔效应:局部局部+全身治全身治疗VaccinationCheckpointGM-CSF 放大助燃作用放大助燃作用SABR效果是通效果是通过诱导肿瘤瘤细胞死胞死亡的免疫激活，亡的免疫激活，调节肿瘤瘤细胞的胞的表型和正常化异常的表型和正常化异常的肿瘤血管以瘤血管以便改善氧和便改善氧和药物物输送，随着送，随着细胞胞的死亡，的死亡，肿瘤碎片与相关的危瘤碎片与相关的危险信号的信号的释放：放：肿瘤相关抗原瘤相关抗原（TAA），和炎性），和炎性细胞因子被激胞因子被激活和激活活和激活树突状突状细胞，促胞，促进抗原抗原呈呈递给免疫系免疫系统的的细胞。然后生胞。然后生成的多克隆抗原特异性成的多克隆抗原特异性T细胞，其胞，其中一些可以攻中一些可以攻击位于位于辐射射领域内域内的的肿瘤，以及遥瘤，以及遥远的的肿瘤；瘤；这种种反反应可以通可以通过增增强全身免疫功能全身免疫功能的增的增强措施而措施而进一步增加。一步增加。放射远隔效应:局部+全身治疗Vaccination 放大助燃12本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。放射免疫远隔效应重大事件放射免疫远隔效应重大事件放放疗+抗抗CTLA-4抗体在抗体在转移性黑色素瘤患者出移性黑色素瘤患者出现远隔效隔效应放疗放疗+抗抗PD-L1抗体在治疗转移性黑色素瘤患者出现远隔效应抗体在治疗转移性黑色素瘤患者出现远隔效应放疗放疗+GM-CSF增强实体瘤患者远隔效应并且改善生存增强实体瘤患者远隔效应并且改善生存 放射免疫远隔效应重大事件放疗+抗CTLA-4抗体在转移性黑13本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。START研究研究：L-BLP25癌症癌症疫苗疫苗治治疗III期不可切除期不可切除NSCLC的的III期研究期研究分层分层因素因素初诊时初诊时IIIAvs.IIIB期期初始化疗初始化疗/放疗放疗CR/PRvs.SD同步同步vs.序贯放疗序贯放疗地理区域地理区域主要终点：主要终点：OS*次要终点：次要终点：至症状进展时间至症状进展时间(TTSP)；TTP(研究者评估研究者评估)安全性安全性*2周期周期的含铂化疗含铂化疗，放疗放疗 50Gy筛查每周治疗8周每6周治疗生存随访皮下注射疾病进展*L-BLP组和安慰剂组在首剂3天前分别给予环磷酰胺300mg/m2或生理盐水不可切除III期NSCLC一线放化疗后未进展*ECOGPS0-1初始治疗后412周内随机分组N=1513L-BLP25*+BSC安慰剂*+BSCR多中心、随机、双盲研究2:1*分析人群排除试验暂停前6个月内入组的患者LancetOncol.2014Jan;15(1):59-68BLP25脂脂质体体疫疫苗苗*化疗选择含铂方案，放疗化疗选择含铂方案，放疗50Gy*BLP 25脂质体疫苗（脂质体疫苗（L-BLP25）是针对肿瘤相关粘蛋白（）是针对肿瘤相关粘蛋白（MUC-1）的疫苗）的疫苗START研究：L-BLP25癌症疫苗治疗III期不可切除14本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。OS:p=0.123START研究研究：L-BLP25癌症癌症疫苗疫苗治治疗III期不可切除期不可切除NSCLC的的III期研究期研究LancetOncol.2014Jan;15(1):59-68L-BLP(N=829)mOS 25.6L-BLP(N=829)mOS 25.6月月安慰剂安慰剂 (N=410)mOS 22.3(N=410)mOS 22.3月月HRHR0.88 0.88，p=0.123p=0.123全组人群全组人群OS:p=0.123START研究：L-BLP25癌症疫15本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。LancetOncol.2014Jan;15(1):59-68同步放化同步放化疗亚组 p=0.016序序贯p=0.38研究研究结果：果：OS(主要主要终点点)L-BLP(N=538)mOS 30.8L-BLP(N=538)mOS 30.8月月HRHR0.78 0.78，p=0.016p=0.016安慰剂安慰剂(N=268)mOS 20.6(N=268)mOS 20.6月月L-BLP(N=291)mOS 19.4L-BLP(N=291)mOS 19.4月月HRHR1.12 1.12，p=0.38p=0.38安慰剂安慰剂(N=142)mOS 24.6(N=142)mOS 24.6月月Lancet Oncol.2014 Jan;15(1):516本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。结论结论NSCLC一线放化疗后一线放化疗后L-BLP25维持治疗，未达到维持治疗，未达到OS显著显著 获益的主要终点获益的主要终点在预设的初始同步放化疗亚组在预设的初始同步放化疗亚组(N=806)中，观察到中，观察到L-BLP25的获益的获益 可达可达10.2个月个月;HR=0.78;95%CI=0.64-0.95)。L-BLP25治疗耐受性良好，未观察到明显的免疫相关毒性反应。治疗耐受性良好，未观察到明显的免疫相关毒性反应。START研究研究：L-BLP25癌症癌症疫苗疫苗治治疗III期不可切除期不可切除NSCLC的的III期研究期研究 结论NSCLC一线放化疗后L-BLP25维持治疗，未达17本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。开展中的肺癌疫苗开展中的肺癌疫苗III期期临床床试验 疫苗 机制 状态TG4010MUC1疫苗III期进行GSK1203486AMAGE-A3疫苗III期进行CIMAvaxEGFEGF疫苗III期进行Belagenpumatucel-L肺癌细胞疫苗（TGF-2转染）III期进行Tergenpumatucel-L肺癌细胞疫苗（Alpha 1,3-galactosyltransferase-expressing）III期进行https:/clinicaltrials.gov 开展中的肺癌疫苗III期临床试验 疫苗 机制 状态TG18本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。局部放疗联合局部放疗联合GM-CSF治疗治疗IV期肺癌（期肺癌（NCT02474186）局部放疗联合GM-CSF治疗IV期肺癌（NCT024741819本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。18例例NSCLC，2例例CR(非照射病灶完全消失非照射病灶完全消失)，2例例PR(非照射病灶最大径缩小非照射病灶最大径缩小30%以上以上)局部放疗联合局部放疗联合GM-CSF治疗治疗IV期肺癌（期肺癌（NCT02474186）18例NSCLC，2例CR(非照射病灶完全消失)，2例PR(20本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。发生远隔效应患者预后好发生远隔效应患者预后好（中位（中位OS 20.99个月个月 vs 8.33个月）个月）局部放疗联合局部放疗联合GM-CSF治疗治疗IV期肺癌（期肺癌（NCT02474186）发生远隔效应患者预后好局部放疗联合GM-CSF治疗IV期肺癌21本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。SABRandIL-2:Tumorandimmunologicalresponse:AbscopaleffectofSABRBeforeTXI-SABRSABRSABRSABR和和IL-2IL-2：肿瘤和免疫反应：肿瘤和免疫反应：SABRSABR的异位效应的异位效应Seungetal:SciTransl.Med137:137,2012SABR and IL-2:Tumor and immun22本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。RECEL Results:Cut-off 2015/05/31%（n）Erlotinib+RTEP+RTCR30.816.7PR15.416.7SD46.233.3PD08.33NAa7.6925ORR46.233.3DCR92.366.7TKI EP PFS:21.3 m vs 6.2 m CCRT Vs CTRT for Stage-IIIm(+)NSCLC RECEL Results:Cut-off 2015/23本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。评价评价ipilimumabipilimumab联合联合SBRTSBRT治疗肝转移患者：治疗肝转移患者：-静脉注射静脉注射ipilimumabipilimumab（3mg/kg3mg/kg）安全性和毒）安全性和毒性；性；-与与SBRTSBRT联合治疗联合治疗 1-41-4个肝转移靶病灶放射治个肝转移靶病灶放射治疗。疗。60 60例登记和远端效应观察例登记和远端效应观察评价ipilimumab联合SBRT治疗肝转移患者：24本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Best%change from baseline Best%change from baseline%Changefrom baseline%Change from baselineABFigure 1IpilimumabwithSABR:PhaseIresultsandimmunologiccorrelatesfromperipheralT-cellsTangetal:(submitted)N=31,外照射野外照射野临床床获益益6M:23%与周与周围CD8+T-cells;CD8+/CD4+T细胞比例胞比例;CD8+T-cells表达表达4-1BBandPD1比例比例-Ipim和和SABR：I期期结果与免疫相关果与免疫相关 外周外周T细胞胞 Best%change Best%change%25本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ISABR：典型病例典型病例治治疗前前Ipi+SABR一年后一年后Joe Y.ChangISABR：典型病例治疗前Ipi+SABR 一年后Joe26本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Victor et al:Nature 529:373,2015ISABR:RadiationanddualcheckpointblockadeSABR+anti-CTLA-4 Ascopal effect;PD-L1 mediated resistanceCombined SABR,anti-CTLA-4 and PD-1 achieve best outcome 辐射和辐射和CTLA-4、PD-L1双检查点封锁双检查点封锁SABR+抗抗CTLA-4抗体介抗体介导的抗的抗PD-L1 ascopal效效应；SABR联合抗合抗CTLA-4和和PD-1，达到最好的效果，达到最好的效果Victor et al:Nature 529:373,27本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。辐射和辐射和CTLA-4、PD-L1双检查点封锁双检查点封锁SABR+抗抗CTLA-4抗体介抗体介导的抗的抗PD-L1 ascopal效效应；SABR联合抗合抗CTLA-4和和PD-1，达到最好的效果，达到最好的效果Victor et al:Nature 529:373,2015辐射和CTLA-4、PD-L1双检查点封锁SABR+抗C28本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。放疗与放疗与Ipilimumab:肺腺癌多发转移肺腺癌多发转移Golden et al.Cancer Immunol Res.2013 August 2012 RadiotherapyConcurrent therapy6MV-X 30Gy/5f liver metastasesIpilimumab 3mg/kg iv q3w 3csMarked increase in CD8+and TIA-1+(细胞毒性颗粒标志)Abscopal effect远隔效应放放疗联合免疫关卡抑制合免疫关卡抑制剂-CTLA-4抑制剂抑制剂放疗与Ipilimumab:肺腺癌多发转移Golden 29本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。OncoImmunology 2014;3:e281331年后放疗与放疗与Ipilimumab:肺腺癌多发转移肺腺癌多发转移OncoImmunology 2014;3:e28133130本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。T u m o r w e ig h t (g)T u m o r w e ig h t (g)G1G1IgDDIg-P-PG1IgDG-PIg-PXRT+antiD1rlctticttiantirlanctan+T+RXXRTXRT+ctrlrlRadiation enhances the anti-PD1 effects atthe non-irradiated tumor(abscopal effect)432102nd tum or2.01.51.00.50.0P=0.0178P=0.13021st tum or(irradiated)(nonirradiated)Slide courtesy of J.Welsh辐射增强的辐射增强的anti-PD1在非照射的肿瘤效应在非照射的肿瘤效应（远端效应）（远端效应）T u m o r w e ig h t (g)T u31本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ResponsesqCR=2qPR=5qSD=5qPD=9qTotal=39 Response rates(CR+PR)for Patients completing 4 cycle Ipi=33%qMetastatic NSCLCqChemorefractoryqMeasurable disease.2 sitesqControlled brain metsqECOG PS 0-2Eligibility#of Evaluation=18(4 Ipi cycles)NYU S14-00208:2015 ASTROIpim联合局部放射治疗难治性转移性联合局部放射治疗难治性转移性NSCLCResponsesCR=2 Response rates(32本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。lJohns Hopkins Universityl回顾性研究：2011-2014l74例患者（NSCLC 23,黑色素瘤 51）l同步：放疗前后30天内用Nivolumab或IpilimumablSRS 46例，WBRT 28例；同步免疫治疗17例l观察指标：颅内PFS，OSAbs#214,ASTRO 2015PD-1/PDL-1抑制抑制剂脑转移瘤的免疫治移瘤的免疫治疗联合立体定向放射治合立体定向放射治疗与降低新的与降低新的颅内内转移瘤的移瘤的发病率有关病率有关Johns Hopkins UniversityAbs#2133本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。l中位中位PFSPFS和和OSOS分别为分别为1515和和2727个月个月Abs#214,ASTRO 2015脑转移瘤的免疫治移瘤的免疫治疗联合立体定向放射治合立体定向放射治疗与降低新的与降低新的颅内内转移瘤的移瘤的发病率有关病率有关p=0.0006p=0.0006p0.0001p0.0001lSRSSRS同步免疫治疗同步免疫治疗 可以降低脑新发可以降低脑新发病病 灶的发生率和负灶的发生率和负荷荷lSRSSRS同步免疫治疗同步免疫治疗 可能产生远隔效可能产生远隔效应应中位PFS和OS分别为15和27个月Abs#214,AST34本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。肺癌肺癌PD-L1预测疗效：目前证据预测疗效：目前证据PassigliaF,etal.WCLC2015.Oral31.01肺癌PD-L1预测疗效：目前证据Passiglia F,e35本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。放疗联合免疫治疗：放疗联合免疫治疗：领域面临挑战领域面临挑战l联合最适合的有效/获益人群-筛选/免疫药物种类？l放疗联合免疫治疗的时机选择：同步/序贯？l放疗剂量？分割方式？照射部位？照射范围？l放疗联合免疫治疗毒副作用？l目前肿瘤免疫治疗的临床应用不规范 l针对肿瘤免疫治疗开展的多中心、大规模临床研究太少，l具备国际影响力的肿瘤免疫治疗研究项目与产品极少J Clin Invest.2013;123(7):27562763.缺乏高级别的临床证据！放疗联合免疫治疗：领域面临挑战联合最适合的有效/获益人群-36
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