生理药理(17抗恶性肿瘤药)课件

生理生理药理理(17抗抗恶性性肿瘤瘤药)生理药理(17抗恶性肿瘤药)生理药理(17抗恶性肿瘤药)生理1第章学第章学习要求：要求：l1熟悉抗熟悉抗恶性性肿瘤瘤药的作用机制和的作用机制和l药物分物分类；l2了解了解细胞增殖周期胞增殖周期动力学；力学；l3掌握常用抗掌握常用抗恶性性肿瘤瘤药的作用机制、的作用机制、l临床用途和主要不良反床用途和主要不良反应。第章学习要求：2本章内容：本章内容：一、一、恶性性肿瘤瘤二、二、恶性性肿瘤的治瘤的治疗手段手段三、抗癌三、抗癌药物副作用和耐物副作用和耐药性性四、抗癌四、抗癌药物物生理药理(17抗恶性肿瘤药)课件3 一、一、恶性性肿瘤瘤临床床恶性性肿瘤：瘤：源于上皮源于上皮细胞：癌胞：癌(cancer，carcinoma)源于源于间叶叶组织：瘤：瘤(tumor，neoplasm)腺癌：腺癌：对化化疗极不敏感；极不敏感；鳞癌：癌：对化化疗不敏感。不敏感。一、恶性肿瘤临床恶性肿瘤：4癌症是一种癌症是一种癌症是一种癌症是一种严严重危害人民重危害人民重危害人民重危害人民生命健康的常生命健康的常生命健康的常生命健康的常见见病和多病和多病和多病和多发发病病病病癌症癌症0年代前年代前鲜为人知；人知；80年代年代则尽人皆知；尽人皆知；70年代末，全球每年年代末，全球每年600多万人患癌；多万人患癌；80年代末，全球每年年代末，全球每年700多万人患癌；多万人患癌；1992年年统计，全球每年，全球每年900万人患癌；万人患癌；1996年年统计，全球每年，全球每年1030万人患癌；万人患癌；WHO估估计，2020年全球每年年全球每年1470万人患癌。万人患癌。我国目前每年有我国目前每年有160万人新患癌症，最多；每年万人新患癌症，最多；每年约有有130万人死于癌。万人死于癌。癌症是一种严重危害人民生命健康的常见病和多发病癌症0年代5l2007年全球新增癌症病患年全球新增癌症病患1200万例，万例，760万人万人死于癌症，每天死于癌症，每天2万人死于万人死于肿瘤。瘤。l发达国家达国家肿瘤瘤发病率：病率：男性：前列腺癌、肺癌和男性：前列腺癌、肺癌和结肠癌；癌；女性：乳腺癌、女性：乳腺癌、宫颈癌、癌、结肠癌和肺癌。癌和肺癌。l发展中国家展中国家男性：肺癌、胃癌和肝癌；男性：肺癌、胃癌和肝癌；女性：乳腺癌、女性：乳腺癌、宫颈癌和胃癌。癌和胃癌。2007年全球新增癌症病患1200万例，760万人6生理药理(17抗恶性肿瘤药)课件7（一）（一）肿瘤概念：瘤概念：肿瘤的瘤的发生和生和发展是一个多因素作用、多基因展是一个多因素作用、多基因参与、多参与、多阶段形成的极其复段形成的极其复杂的生物学的生物学现象。象。肿瘤病毒、外界理化因素、癌基因瘤病毒、外界理化因素、癌基因(oncogene)异异常、常、遗传、信号、信号转导、代、代谢调控失常等因素参与控失常等因素参与作用。机体局部作用。机体局部组织细胞生胞生长失控，失控，导致克隆性致克隆性异常增生的异常增生的赘生物生物(neoplasm)。v恶性性肿瘤特点：瘤特点：、不分化；、不分化；、相、相对无限制生无限制生长；、侵、侵袭(invasion)；、转移移(metastasis)。（一）肿瘤概念：肿瘤的发生和发展是一个多8（二）（二）（二）（二）肿肿瘤的特性瘤的特性瘤的特性瘤的特性肿瘤一般形瘤一般形态形状形状:与部位与部位,来源来源,生生长方式方式,性性质等有关；等有关；大小大小:取决于性取决于性质,部位和生部位和生长时间长短；短；数目数目:多多为单个；个；颜色色:多多为灰白色（灰白色（红：血管瘤、黑：黑色素瘤）；：血管瘤、黑：黑色素瘤）；硬度硬度:与成分及与成分及间质多少有关。多少有关。（二）肿瘤的特性 肿瘤一般形态9 肿肿瘤的瘤的瘤的瘤的组织结组织结构构构构肿瘤的瘤的实质:即瘤即瘤细胞胞,决定决定肿瘤的性瘤的性质和特征。和特征。肿瘤干瘤干细胞：复胞：复发根源，根源，对化化疗药物不敏感。物不敏感。肿瘤的瘤的间质:肿瘤支架和瘤支架和营养部分，养部分，肿瘤通瘤通过间质与机体与机体发生生联系。系。肿瘤的组织结构 肿瘤的实质:即瘤细胞,决定肿瘤的性质10生理药理(17抗恶性肿瘤药)课件11肉瘤肉瘤肉瘤12 肿肿瘤瘤瘤瘤(细细胞胞胞胞)的异型性：的异型性：的异型性：的异型性：瘤瘤细胞的多形性胞的多形性:瘤瘤细胞形胞形态及大小不一致，可出及大小不一致，可出现多核瘤巨多核瘤巨细胞。胞。核的多形性：瘤核的多形性：瘤细胞核的大小，形状及染色不一致，胞核的大小，形状及染色不一致，可出可出现病理性核分裂。病理性核分裂。胞胞质的改的改变：偏嗜碱性。：偏嗜碱性。瘤瘤组织在在细胞形胞形态和和组织结构上与正常起源构上与正常起源组织不同，瘤不同，瘤细胞排列紊乱，失去正常胞排列紊乱，失去正常层次和次和结构构。肿瘤(细胞)的异型性：瘤细胞的多形性:瘤细胞形态13生理药理(17抗恶性肿瘤药)课件14生理药理(17抗恶性肿瘤药)课件15 肿肿瘤的生瘤的生瘤的生瘤的生长长与与与与扩扩散：散：散：散：肿瘤生瘤生长速度：速度：1、良性：、良性：较缓慢慢2、恶性：迅速性：迅速肿瘤生瘤生长方式：方式：1、膨、膨胀性生性生长：良性瘤：良性瘤2、侵、侵润性生性生长：恶性瘤性瘤3、外生性生、外生性生长：良、良、恶性性肿瘤皆可瘤皆可肿瘤的生瘤的生长：肿瘤的生长与扩散：肿瘤生长速度：肿瘤生长方式：肿瘤的16直接蔓延直接蔓延:瘤瘤细胞沿胞沿组织间隙隙,淋巴管淋巴管,血管侵血管侵入和破坏周入和破坏周围组织和器官。和器官。转移移:恶性性肿瘤通瘤通过不同途径向身体其他部位不同途径向身体其他部位播散，形成与原播散，形成与原发瘤同瘤同类型型肿瘤的瘤的过程。程。所形成的所形成的肿瘤称瘤称为转移瘤。移瘤。肿瘤的瘤的扩散散(Metastasis)：直接蔓延:瘤细胞沿组织间隙,淋巴管,血管侵入和破坏周围17（）（）（）（）恶恶性性性性肿肿瘤浸瘤浸瘤浸瘤浸润润和和和和转转移的机制：移的机制：移的机制：移的机制：1、肿瘤瘤细胞失去接触性抑制；胞失去接触性抑制；2、瘤、瘤细胞具有阿米巴胞具有阿米巴样运运动；3、瘤、瘤细胞胞间粘着力低；粘着力低；4、瘤、瘤细胞能分泌蛋白溶解胞能分泌蛋白溶解酶；5、癌、癌细胞胞产生粘生粘连蛋白受体，蛋白受体，进而浸而浸润损伤基底膜。基底膜。（）恶性肿瘤浸润和转移的机制：1、肿瘤细胞失去接触性抑制；18（三）（三）（三）（三）肿肿瘤的分瘤的分瘤的分瘤的分级级与分期与分期与分期与分期:分期分期(外科外科TNM分期法分期法):根据原根据原发瘤大小瘤大小;有无淋巴有无淋巴结和血源性器官和血源性器官转移移;浸浸润转移、范移、范围及是否累及其它器官。及是否累及其它器官。分分级:级(分化好分化好,恶性度低性度低);级(分化中等分化中等,中度中度);级(分化低分化低,恶性度高性度高)。（三）肿瘤的分级与分期:分期(外科TNM分期法)19肿肿瘤瘤瘤瘤TNMTNM分期分期分期分期lT:指原指原发肿瘤瘤,取英文取英文“Tumor”的字的字头。lN:指淋巴指淋巴节转移移,取英文取英文“Node”的字的字头。lM:指指远处转移移,取英文取英文“Metastasis”字字头。在每个字母下面再附加上在每个字母下面再附加上0,1,2,3等数字等数字,表示癌表示癌细胞在每个方面侵犯的胞在每个方面侵犯的严重程度和范重程度和范围，从而，从而表示表示恶性癌性癌肿是否原是否原发灶、是否灶、是否发生淋巴生淋巴转移和移和远处转移，以及程度。移，以及程度。肿瘤TNM分期T:指原发肿瘤,取英文“Tumor”的字头。20生理药理(17抗恶性肿瘤药)课件21生理药理(17抗恶性肿瘤药)课件22(四四四四)肿肿瘤的瘤的瘤的瘤的发发病机制病机制病机制病机制 、肿瘤病因：瘤病因：环境因素境因素1)化学因素化学因素2)物理因素物理因素3)生物因素生物因素:病毒病毒HPV宫颈癌；癌；HIV(四)肿瘤的发病机制 、肿瘤病因：环境因素23、肿肿瘤病因：内在因素瘤病因：内在因素瘤病因：内在因素瘤病因：内在因素 遗传因素因素:肿瘤的瘤的遗传性、易感性是存在的；性、易感性是存在的；机体的免疫状机体的免疫状态:肿瘤的瘤的发生生,发展展,疗效及效及预后都与机体的免疫状后都与机体的免疫状态有关；有关；激素因素激素因素:内分泌紊乱与某些器官内分泌紊乱与某些器官肿瘤的瘤的发生有重要关系；生有重要关系；年年龄和性和性别：女性：乳腺癌、女性：乳腺癌、宫颈癌、甲状腺腺癌、胆囊癌；癌、甲状腺腺癌、胆囊癌；男性：肺癌、食管癌、胃癌；男性：肺癌、食管癌、胃癌；青少年：肉瘤；青少年：肉瘤；婴幼儿：幼儿：肾母母细胞瘤、胞瘤、视网膜母网膜母细胞瘤。胞瘤。、肿瘤病因：内在因素 遗传因素:肿瘤的遗传性、易感性24、肿肿瘤的瘤的瘤的瘤的发发生机制生机制生机制生机制:基因突基因突变学学说:细胞癌胞癌变是体是体细胞基因突胞基因突变的的结果果,致癌物致癌物质使使DNA发生生结构构变化，化，转变为癌癌细胞。胞。基因表达失基因表达失调学学说：癌：癌变不不仅是基因是基因结构改构改变，而且主要是基因表达失控，而且主要是基因表达失控，导致致细胞癌胞癌变。认为在一定条件下癌在一定条件下癌变可逆可逆转。癌基因学癌基因学说:理化或病毒原癌基因理化或病毒原癌基因(抑制抑制)活化癌基因活化癌基因DNA改改变影响影响蛋白蛋白质和和酶合成合成细胞胞恶变信号信号转导通路失通路失调：导致致细胞无限增殖胞无限增殖。、肿瘤的发生机制:基因突变学说:细胞癌变是体细胞基因突25(五五五五)肿肿瘤的病理学瘤的病理学瘤的病理学瘤的病理学检查检查、活体、活体组织病理学病理学检查：诊断断肿瘤最准确可靠的瘤最准确可靠的方法。方法。、活体、活体细胞学胞学检查：检查宫颈癌、肺癌、胃癌等。癌、肺癌、胃癌等。、其他：分子生物学、其他：分子生物学、免疫免疫组化等方法，化等方法，检测肿瘤瘤标志物。志物。(五)肿瘤的病理学检查、活体组织病理学检查：26（六）（六）（六）（六）肿肿瘤瘤瘤瘤对对机体的影响机体的影响机体的影响机体的影响1、良性、良性肿瘤瘤对机体的影响：机体的影响：压迫阻塞迫阻塞2、恶性性肿瘤瘤对机体的影响机体的影响:1)破坏破坏组织器官器官结构和功能构和功能;2)出血出血;3)疼痛疼痛;4)感染和感染和发热;5)恶病病质。（六）肿瘤对机体的影响1、良性肿瘤对机体的影响：压迫阻塞27BurkittBurkitt s lymphomas lymphomaBurkitts lymphoma28HodgkinsDisease：淋巴癌淋巴癌(霍奇金病霍奇金病)Hodgkins Disease：29二、二、二、二、恶恶性性性性肿肿瘤的治瘤的治瘤的治瘤的治疗疗手段手段手段手段 Treatmentmethodsofcancers手手术（Surgery）化化疗（Chemotherapy)放放疗（Radiation）不同不同肿瘤瘤对不同不同疗法反法反应不同。不同。二、恶性肿瘤的治疗手段 Treatment me30癌症治癌症治癌症治癌症治疗现疗现状状状状l50%待治待治疗肿瘤病人瘤病人须接受化接受化疗和放和放疗；l放放疗、传统化化疗对肿瘤患者正常骨髓、瘤患者正常骨髓、肾脏、肝、肝脏、神、神经系系统、消化系、消化系统、黏膜上皮、黏膜上皮、皮肤等均有毒性。皮肤等均有毒性。l主要缺点：化主要缺点：化疗指数低，安全范指数低，安全范围窄窄。癌症治疗现状50%待治疗肿瘤病人须接受化疗和放疗；31抗癌抗癌抗癌抗癌药应药应用原用原用原用原则则l根据根据细胞胞动力学力学规律：律：增增长缓慢的，慢的，G0细胞多，先周期非特异胞多，先周期非特异药增增长快的，先用周期特异性快的，先用周期特异性药。l根据抗根据抗肿瘤瘤药的抗瘤的抗瘤谱和作用机制考和作用机制考虑；l根据根据药物的毒性考物的毒性考虑。l临床床给药方案：方案：大大剂量量间歇歇给药;综合治合治疗。抗癌药应用原则根据细胞动力学规律：32 毒副作用毒副作用传统传统化化化化疗疗两大障碍两大障碍两大障碍两大障碍 耐耐药性性 三、抗癌三、抗癌药物副作用和耐物副作用和耐药性性 33抗抗抗抗肿肿瘤瘤瘤瘤药药主要不良反主要不良反主要不良反主要不良反应应la、骨髓抑制；、骨髓抑制；lb、肝、肝肾毒性；毒性；lc、抑制免疫功能：、抑制免疫功能：诱发感染，降低免疫力；感染，降低免疫力；ld、胃、胃肠道反道反应：恶心、呕吐；心、呕吐；le、对其它正常增殖其它正常增殖细胞的毒性：脱胞的毒性：脱发等；等；lf、诱变性、致畸性、致癌性；性、致畸性、致癌性；lg、皮肤粘膜反、皮肤粘膜反应：粘膜和皮肤炎症，：粘膜和皮肤炎症，药物外渗物外渗疼痛，疼痛，肿胀，坏死；，坏死；过敏敏。抗肿瘤药主要不良反应a、骨髓抑制；34h.具器官特异的具器官特异的药物毒性：物毒性：肝肝/肾毒性：毒性：环磷磷酰胺，疏胺，疏嘌呤，柔呤，柔红霉素，霉素，丝裂霉素裂霉素外周神外周神经炎：炎：长春新碱，紫杉醇春新碱，紫杉醇心衰：阿霉素心衰：阿霉素出血性膀胱炎：出血性膀胱炎：环磷磷酰胺胺肺肺纤维化：白消安，博菜霉素化：白消安，博菜霉素过敏：敏：L-门冬冬酰胺胺酶，博莱霉素，紫杉醇，博莱霉素，紫杉醇h.具器官特异的药物毒性：35癌癌癌癌细细胞胞胞胞对对抗癌抗癌抗癌抗癌药药物的耐物的耐物的耐物的耐药药性性性性l多重耐多重耐药性（性（MDR）l癌癌cell膜膜转运能力运能力，药物物进入入l药物活化障碍物活化障碍l药物靶物靶酶含量含量l药物靶物靶酶/受体部位改受体部位改变l代代谢途径改途径改变癌细胞对抗癌药物的耐药性多重耐药性（MDR）36四、抗癌四、抗癌药物物四、抗癌药物37肿瘤瘤细胞可分胞可分为增殖、非增殖和无增殖能力三个增殖、非增殖和无增殖能力三个细胞群。胞群。、增殖、增殖细胞群：胞群：不不断断分分裂裂增增殖殖的的瘤瘤细胞胞，对肿瘤瘤的的生生长、复复发和和转移移起起决决定定性性作作用用。它它们在在全全部部肿瘤瘤细胞胞中中所所占的比率称占的比率称肿瘤生瘤生长比率比率(growthfraction,GF)。GF大，大，肿瘤生瘤生长快，快，对药物物较敏感；敏感；GF小，小，肿瘤生瘤生长慢，慢，对药物相物相对不敏感。不敏感。（一）（一）肿瘤瘤细胞增殖周期胞增殖周期动力学力学（一）肿瘤细胞增殖周期动力学382、非增殖非增殖细胞群（胞群（G0期）：期）：此此期期细胞胞对抗抗肿瘤瘤药物物不不敏敏感感，一一旦旦增增殖殖周周期期中中对药物物敏敏感感的的肿瘤瘤细胞胞被被杀死死后后，G0期期肿瘤瘤细胞（胞（肿瘤干瘤干细胞）即可胞）即可进入入细胞周期胞周期补充，它充，它们是是肿瘤复瘤复发的根源。的根源。3、无增殖能力、无增殖能力细胞群：胞群：此此类细胞已胞已进入老化即将死亡，与入老化即将死亡，与药物治物治疗关系不大。关系不大。2、非增殖细胞群（G0期）：39根据根据细胞周期中各期胞周期中各期细胞胞对药物的敏感性，抗物的敏感性，抗肿瘤瘤药可分可分为两两类：1.周期特异性周期特异性药物：物：（1）S期特异性期特异性药物：甲氨蝶呤、物：甲氨蝶呤、巯嘌呤、呤、氟尿氟尿嘧啶、阿糖胞苷等、阿糖胞苷等;（2）M期特异性期特异性药物：物：长春碱、春碱、长春新春新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素、紫杉醇碱、秋水仙碱、鬼臼毒素、紫杉醇;（3）M期和期和G2期特异性期特异性药物：紫杉醇。物：紫杉醇。（二）（二）肿瘤瘤细胞增殖与抗胞增殖与抗肿瘤瘤药物治物治疗的关系的关系 根据细胞周期中各期细胞对药物的敏感性，抗肿瘤药可分402.周期非特异性周期非特异性药物：物：对增殖增殖细胞群的各期以及胞群的各期以及G0期期细胞都有胞都有杀伤作用。作用。（1）烷化化剂：氮芥、：氮芥、环磷磷酰胺、塞替胺、塞替哌、亚硝硝脲类、甲、甲酰溶肉瘤素。溶肉瘤素。（2）抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔）抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔红霉素、霉素、丝裂霉素、裂霉素、喹诺酮等。等。（3）其他：）其他：顺铂、强的松等。的松等。2.周期非特异性药物：对增殖细胞群的各期以及G0期细胞都有41（三）常用抗（三）常用抗肿瘤瘤药物物 二二氢叶酸叶酸还原原酶抑制抑制剂:甲甲氨氨蝶呤（蝶呤（methotrexate,MTX）作作用用机机制制：甲甲氨氨蝶蝶呤呤竞争争性性抑抑制制二二氢叶叶酸酸还原原酶，阻阻止止FH2生生成成FH4，而而影影响响DNA的的合合成成，抑制抑制肿瘤瘤细胞的增殖。主要作用于胞的增殖。主要作用于S期。期。、干、干扰核酸生物合成的核酸生物合成的药物物（三）常用抗肿瘤药物、干扰核酸生物合成的药物42MTX临床床应用用:儿童急性淋巴性白血病儿童急性淋巴性白血病疗效效较好，好，对绒膜癌也有膜癌也有较好好疗效。效。MTX不良反不良反应:主要是骨髓抑制，表主要是骨髓抑制，表现为白白细胞、血小板减少；胞、血小板减少；胃胃肠道上皮毒性：表道上皮毒性：表现为口腔炎、胃炎、腹泻和便血。口腔炎、胃炎、腹泻和便血。MTX临床应用:43 嘧啶核苷酸合成抑制核苷酸合成抑制剂:氟尿氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）作作用用机机制制：氟氟尿尿嘧啶在在体体内内活活化化生生成成5-氟氟尿尿嘧啶脱脱氧氧核核苷苷酸酸(5F-dUMP),与与胸胸苷苷酸酸合合成成酶活活性性中中心心共共价价结合合，抑抑制制此此酶活活性性，使使脱脱氧氧胸胸苷苷酸酸缺缺乏乏，抑抑制制DNA合合成成；也也可可掺入入RNA，影影响响蛋蛋白白质合成。合成。临床床应用：乳腺癌、胃用：乳腺癌、胃肠道道肿瘤手瘤手术辅助治助治疗，和非手，和非手术恶性性肿瘤的姑息治瘤的姑息治疗。不良反不良反应：骨髓抑制；：骨髓抑制；胃胃肠道毒性。道毒性。go 嘧啶核苷酸合成抑制剂:go44嘌呤核苷酸合成抑制呤核苷酸合成抑制剂:巯嘌呤（呤（mercaptopurine，6-MP）作作用用机机制制：巯嘌呤呤在在体体内内转变成成6-巯基基嘌呤呤苷苷酸酸（TIMP）后后，抑抑制制肌肌苷苷酸酸转变为腺腺苷苷酸酸和和鸟苷酸，干苷酸，干扰嘌呤代呤代谢，阻碍，阻碍DNA的合成。的合成。临床床应用：主要用于治用：主要用于治疗白血病。白血病。对绒毛膜上皮癌有一定毛膜上皮癌有一定疗效。效。主要毒性：骨髓抑制。主要毒性：骨髓抑制。嘌呤核苷酸合成抑制剂:45硫硫鸟嘌呤（呤（6-TG）作用机制：与作用机制：与6-MP相似，能相似，能变成脱氧成脱氧鸟嘌呤核苷酸呤核苷酸掺入入DNA中，干中，干扰DNA的功能，起到抑瘤的功能，起到抑瘤作用。作用。临床床应用：主要用于急性粒用：主要用于急性粒细胞白血病的治胞白血病的治疗，疗效效显著。著。但但肿瘤瘤细胞胞对其其产生抗生抗药性快。性快。硫鸟嘌呤（6-TG）46核苷酸核苷酸还原原酶抑制抑制剂:羟基基脲（hydroxyurea）作用机制：破坏作用机制：破坏该酶活性中心的酪氨活性中心的酪氨酰游离基而抑制游离基而抑制该酶的作用，从而抑制的作用，从而抑制DNA合成。合成。临床床应用：慢性粒用：慢性粒细胞白血病、真性胞白血病、真性红细胞增多、原胞增多、原发性血小板增多等。性血小板增多等。不良反不良反应：骨髓抑制；：骨髓抑制；胃胃肠道反道反应。核苷酸还原酶抑制剂:47DNA多聚多聚酶抑制抑制剂：阿糖胞苷（阿糖胞苷（cytarabine,Ara-C）作用机制：在体内作用机制：在体内转化化为5-磷酸核苷酸后磷酸核苷酸后,与核苷酸激与核苷酸激酶反反应形成二磷酸和三磷酸核苷形成二磷酸和三磷酸核苷酸，后者酸，后者强力抑制力抑制DNA合成。合成。临床床应用：急性髓用：急性髓细胞性白血病首胞性白血病首选药，对成人的急性非淋巴成人的急性非淋巴细胞白血病特胞白血病特别有效。也有效。也用于消化道和用于消化道和头颈部癌。部癌。不良反不良反应：骨髓抑制。：骨髓抑制。DNA多聚酶抑制剂：48烷化化剂(alkylagents):作作用用机机制制：烷化化剂化化学学活活性性高高，产生生碳碳正正离离子子中中间体体，使使核核酸酸、蛋蛋白白质、酶的的氨氨基基/羟基基以及以及嘌呤等呤等烷基化，从而改基化，从而改变其其结构和功能，使构和功能，使细胞的分裂增殖受到抑制，引起胞的分裂增殖受到抑制，引起细胞死亡。胞死亡。不不良良反反应：对肿瘤瘤和和正正常常细胞胞无无选择性性，人人体体生生长较快快的的组织如如骨骨髓髓、淋淋巴巴组织等等均均受受到抑制，降低病人免疫力。以及到抑制，降低病人免疫力。以及恶心、呕吐等。心、呕吐等。、破坏、破坏DNADNA结构和功能的构和功能的药物物:烷化化剂类、铂类和抗癌抗生素和抗癌抗生素类烷化剂(alkyl agents):、破坏DNA结构和功能49 氮芥（氮芥（mustine）抑抑制制细胞胞分分裂裂，导致致细胞胞死死亡亡。作作用用持持久久，选择性性低低，对G0期期细胞胞亦亦有有杀灭作作用用，为细胞周期非特异性胞周期非特异性药物。物。主要用于淋巴瘤和霍奇金病。主要用于淋巴瘤和霍奇金病。不不良良反反应:消消化化道道反反应，骨骨髓髓抑抑制制。局局部部刺刺激激性性大大，接接触触皮皮肤肤和和粘粘膜膜可可致致组织发泡泡、糜糜烂和坏死。和坏死。氮芥（mustine）50环磷磷酰胺（胺（cyclophosphamide，CTX）l是是临床床应用最广泛的用最广泛的烷化化剂。l作用机制作用机制:在体内在体内转变为磷磷酰胺氮芥，与胺氮芥，与DNA形成交叉形成交叉连结，抑制，抑制肿瘤瘤细胞生胞生长繁殖。繁殖。l抗瘤抗瘤谱广广,抑瘤作用明抑瘤作用明显而毒性而毒性较低，化低，化疗指数比其他指数比其他烷化化剂高。高。l临床床还作作为免疫抑制免疫抑制药。l对多种多种肿瘤有效。如急淋、慢淋、鼻咽癌、乳腺癌，瘤有效。如急淋、慢淋、鼻咽癌、乳腺癌，对恶性淋巴瘤性淋巴瘤疗效效显著。著。环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）51l顺铂(cisplatin,DDP)与卡与卡铂(carboplatin)：l顺铂可与可与DNA形成交叉形成交叉联结破坏破坏DNA的的结构和功能。抗瘤构和功能。抗瘤谱广。广。对睾丸睾丸肿瘤瘤疗效效显著。著。对卵卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌等巢癌、膀胱癌、乳腺癌等实体瘤有效。体瘤有效。l可致消化道反可致消化道反应、骨髓抑制、听力减退。卡、骨髓抑制、听力减退。卡铂抗癌作用与抗癌作用与顺铂相似，毒性相似，毒性较低，有骨髓抑制。低，有骨髓抑制。l l 奥沙利奥沙利奥沙利奥沙利铂铂（oxaliplatinoxaliplatin）l第三代第三代铂类抗癌抗癌药。主要用于乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、睾丸癌、中枢神。主要用于乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、睾丸癌、中枢神经系系统肿瘤等。瘤等。主要不良反主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻、心、呕吐、腹泻、轻度骨髓抑制。度骨髓抑制。go顺铂(cisplatin,DDP)与卡铂(carbop52博莱霉素：与博莱霉素：与DNA结合，抑制合，抑制肿瘤瘤细胞分裂。用于胞分裂。用于鳞状上皮癌，包括皮肤癌、口腔癌等，是治状上皮癌，包括皮肤癌、口腔癌等，是治疗鳞状上皮癌最好的状上皮癌最好的药物。与物。与长春碱、春碱、顺铂合用可根治睾丸癌。合用可根治睾丸癌。阿霉素阿霉素(Adriamycin;多柔比星多柔比星多柔比星多柔比星,doxorudicin):,doxorudicin):主要抑制主要抑制RNA合成。抗瘤合成。抗瘤谱广、广、疗效高。效高。对急急/慢淋慢淋性白血病、乳腺癌、肺癌性白血病、乳腺癌、肺癌疗效效较好。好。丝裂霉素裂霉素C：与：与DNA形成交形成交联,主要抑制主要抑制DNA复制。复制。对胃癌、胃癌、肠癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌疗效效较好。好。更生霉素：抑制更生霉素：抑制mRNA合成。抗瘤合成。抗瘤谱窄，窄，对绒毛膜上皮癌、毛膜上皮癌、恶性葡萄胎性葡萄胎疗效效显著。著。博莱霉素：与DNA结合，抑制肿瘤细胞分裂。用于鳞状上皮癌53柔柔红霉素霉素(正定霉素正定霉素,DNR)：与：与DNA结合，抑制合，抑制RNA合成。用于各型白血病，合成。用于各型白血病，对急淋性白血病和粒急淋性白血病和粒细胞白血病胞白血病疗效最好。效最好。放放线菌素菌素D：插入：插入DNA中中间，阻滞，阻滞转录合成合成RNA。治。治疗恶性葡萄胎，性葡萄胎，绒毛膜上皮癌。毛膜上皮癌。其它：其它：噻替派替派(三乙三乙烯硫代磷硫代磷酰胺胺)：与：与DNA结合，抑制合，抑制肿瘤瘤细胞分裂。抗瘤胞分裂。抗瘤谱广，广，选择性高，刺激性小，性高，刺激性小，对乳腺癌、卵巢癌乳腺癌、卵巢癌疗效好。效好。白消安白消安(二甲磺酸丁二甲磺酸丁酯)：烷化化剂,与与DNA双双链形成交叉形成交叉联结。选择性抑制骨髓。治性抑制骨髓。治疗慢性粒慢性粒细胞白胞白血病首血病首选药，对其它白血病无效。其它白血病无效。柔红霉素(正定霉素,DNR)：与DNA结合，抑制RNA合54 三尖杉三尖杉酯碱：碱：使多聚核糖体解聚，抑制蛋白使多聚核糖体解聚，抑制蛋白质合成。合成。对急性粒急性粒细胞白血病胞白血病疗效好，效好，对急性急性单核核细胞白血病也有效。胞白血病也有效。L-门冬冬酰胺胺酶（ASP）：水解）：水解L-门冬冬酰胺，减少胺，减少肿瘤瘤细胞蛋白胞蛋白质合成原料。合成原料。主要用于急淋性白血病。主要用于急淋性白血病。3 3、干、干扰蛋白蛋白质合成的合成的药物物 三尖杉酯碱：使多聚核糖体解聚，抑制蛋白质合成。3、55 紫杉醇紫杉醇(taxol)、多西紫杉醇、多西紫杉醇(docetaxal)：作用机制：促作用机制：促进微管蛋白聚合和堆微管蛋白聚合和堆积，影响，影响纺锤体功能使体功能使肿瘤瘤细胞停止于有胞停止于有丝分裂期。分裂期。临床适床适应症：主要适于治症：主要适于治疗卵巢癌，乳腺癌，卵巢癌，乳腺癌，对食道癌、肺癌、食道癌、肺癌、MDR癌等多种癌等多种肿瘤也有效。瘤也有效。不良反不良反应：粒：粒细胞减少，血小板降低，神胞减少，血小板降低，神经毒性，关毒性，关节炎，胃炎，胃肠道反道反应，脱，脱发。、抗有、抗有丝分裂分裂药物物 :抑制微管功能抑制微管功能 紫杉醇(taxol)、多西紫杉醇(docetaxal)：56gogo57长春碱春碱(VLB)：主要：主要对淋巴瘤、淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、霍奇金病、睾丸毛膜上皮癌、霍奇金病、睾丸肿瘤有效。瘤有效。长春新碱春新碱(VCR)：对急、慢性白血病、急、慢性白血病、恶性淋巴瘤、小性淋巴瘤、小细胞肺癌及乳腺癌有效胞肺癌及乳腺癌有效.鬼臼素鬼臼素类:治治疗肺癌、淋巴癌。肺癌、淋巴癌。秋水仙碱秋水仙碱类(colchicin):作用机制同作用机制同长春新碱，阻滞有春新碱，阻滞有丝分裂于中期。用于皮肤癌、乳腺癌。分裂于中期。用于皮肤癌、乳腺癌。不良反不良反应：骨髓抑制、外周神：骨髓抑制、外周神经炎、全身疼痛、无力、胃炎、全身疼痛、无力、胃肠道反道反应、脱、脱发。长春碱(VLB)：主要对淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、霍奇金病、睾58 肾上腺皮上腺皮质激素激素：对急淋性白血病和急淋性白血病和恶性淋巴瘤有性淋巴瘤有较好好疗效，亦可用于慢淋性白血病。效，亦可用于慢淋性白血病。对其它其它肿瘤无效。瘤无效。雄激素雄激素：睾：睾酮用于晚期乳腺癌。用于晚期乳腺癌。雌激素：雌激素：己己烯雌酚用于前列腺癌、雌酚用于前列腺癌、绝经期年以上的晚期乳癌。期年以上的晚期乳癌。、影响体内激素平衡的、影响体内激素平衡的药物物、影响体内激素平衡的药物596 6 6 6、新型抗、新型抗、新型抗、新型抗恶恶性性性性肿肿瘤瘤瘤瘤药药物物物物l生物反生物反应调节剂l单克隆抗体克隆抗体l 其它其它l重要化重要化疗辅助助药l 蛋白酪氨酸激蛋白酪氨酸激酶抑制抑制剂(PTKI)：Gleevec（格列（格列卫）。）。6、新型抗恶性肿瘤药物 生物反应调节剂60生物反生物反应调节剂：干干扰素素(IFN)；白介素；白介素-2(IL-2)；胸腺胸腺肽。单克隆抗体：克隆抗体：Mabthera,Rituxan（美（美罗华）：非霍奇金淋巴）：非霍奇金淋巴瘤瘤；CML；类风湿性关湿性关节炎。炎。Anti-CD20（B细胞）。97年上市。Avastin(阿瓦斯汀阿瓦斯汀)：转移性移性结肠癌癌；非小非小细胞肺胞肺癌癌；脑癌与癌与肾癌癌；黄斑黄斑变性（性（AMD）。）。anti-VEGF。Herceptin（赫（赫赛汀）：汀）：HER2阳性乳腺癌阳性乳腺癌，和和HER2阳性胃癌或胃食管交界癌阳性胃癌或胃食管交界癌。第一个靶向抗癌第一个靶向抗癌药物。物。98年上市。年上市。anti-HER2(human epidermal growth factor receptor-2)生物反应调节剂：61其它：其它：1）肿瘤疫苗：瘤疫苗：Merck/GSK:宫颈癌癌(HPV病毒病毒)疫苗。疫苗。美、英、丹麦美、英、丹麦临床床试验。2）新生血管生成抑制）新生血管生成抑制剂(angiogenesisinhibitor)：抑制抑制肿瘤生瘤生长、转移（移（饿死死肿瘤）瘤）Avastin(阿瓦斯汀阿瓦斯汀)；恩度；恩度(Endostar)。3）肿瘤瘤细胞凋亡（胞凋亡（apoptosis）诱导剂。4）肿瘤瘤细胞胞诱导分化分化剂：维甲酸。甲酸。5）肿瘤基因治瘤基因治疗药物等。物等。其它：62重要化重要化疗辅助助药：1）升血）升血药：集落刺激因子：集落刺激因子(G-CSF,GM-CSF)，EPO，IL-11等。等。2）止吐）止吐药：恩丹西：恩丹西酮等。等。3）镇痛痛药：扑：扑热息痛，曲息痛，曲马多，可待因，多，可待因，吗啡等。啡等。4）抑制破骨）抑制破骨细胞胞药：骨：骨膦，帕米磷酸二，帕米磷酸二钠等。等。重要化疗辅助药：63 蛋白酪氨酸激蛋白酪氨酸激蛋白酪氨酸激蛋白酪氨酸激酶酶抑制抑制抑制抑制剂剂：Gleevec(Gleevec(格列格列格列格列卫卫)lCML：由造血干由造血干细胞胞9号和号和22号染色体易位形成号染色体易位形成BCR-ABL融合基因，融合基因，产生生费城城(Philadelphia)染色体，从而表达染色体，从而表达BCR-ABL融合蛋白。融合蛋白。BCR-ABL具有蛋白酪氨酸激具有蛋白酪氨酸激酶（PTK）活性，在正常）活性，在正常细胞中无表达，在病胞中无表达，在病变细胞中可磷酸化并活化一系列下游底物，使胞中可磷酸化并活化一系列下游底物，使CML白白细胞（粒胞（粒细胞）无限胞）无限增生。增生。lCML慢性期慢性期5年；加速期年；加速期318个月；爆个月；爆发期期36个月。个月。lCML临床治床治疗 羟基基脲治治疗：平均“4”年存活期。干干扰素治素治疗：平均“5”年存活期；生存质量极差。骨髓移植：骨髓移植：70%患者一年内死亡；费用昂贵。蛋白酪氨酸激酶抑制剂：Gleevec(格列卫)CML：64PTKPTK介介介介导导的信号的信号的信号的信号转导过转导过程程程程PTK介导的信号转导过程65l蛋白酪氨酸激蛋白酪氨酸激酶（proteintyrosinekinase）在）在细胞信号胞信号转导通路中具有十分重要的地位，通路中具有十分重要的地位，调节细胞的生胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化、分化、死亡等一系列生理生化过程。与程。与肿瘤的瘤的发生、生、发展密切相关，展密切相关，50以以上的原癌基因和癌基因上的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激物都是酪氨酸激酶，它，它们的异常表达常的异常表达常导致致细胞增殖胞增殖调节失控，致失控，致使使肿瘤瘤发生。生。l此外，此外，PTK的异常表达的异常表达还与与肿瘤的侵瘤的侵袭、转移、移、肿瘤新生血管生成以及瘤新生血管生成以及肿瘤的化瘤的化疗抗抗药性密性密切相关。切相关。蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinas66l2001年，年，诺华以以I、II期期临床床试验数据申数据申请优先先NDA，仅2.5个月，个月，FDA破例批准破例批准Gleevec上市。且上市。且给予孤儿予孤儿药(OrphanDrug)待遇。待遇。lGleevec治治疗：用药一个月，95%患者Ph消失。白细胞数恢复正常。Gleevec之前，仅30%的CML患者可以活过5年。而Gleevec将这一数字改写为89%。将CML从一种必死的疾病转变为可能的慢性病。其确切的其确切的药效效证明，通明，通过调控控细胞信号胞信号传导系系统治治疗疾病疾病(尤其是癌症尤其是癌症)这个概念的个概念的实现，是科，是科学研究史上的一个重大突破。学研究史上的一个重大突破。所以，所以，细胞癌胞癌变的本的本质是是细胞信号胞信号转导通路失通路失调导致的致的细胞无限增殖。胞无限增殖。2001年，诺华以I、II期临床试验数据申请优先NDA，仅267肿瘤分子靶向治瘤分子靶向治疗的里程碑：的里程碑：Gleevec(格列格列卫)：ImatinibImatinib(伊伊伊伊马马马马替尼替尼替尼替尼)作用机制：作用机制：Gleevec与与ATP竞竞争性争性结结合合BCR-ABL酪氨酸激酪氨酸激酶酶的的ATP结结合位点合位点，抑制，抑制BCR-ABLPTK活性，活性，使信号使信号转导中断中断，肿瘤瘤细胞停止增殖而死亡。也抑制胞停止增殖而死亡。也抑制PDGFR和和Kit的的PTK。而。而对正常正常细胞却无影响。因此，胞却无影响。因此，高效、低毒、服用方便高效、低毒、服用方便。肿瘤分子靶向治疗的里程碑：作用机制：Gleevec 与ATP68l格列格列卫适适应症：慢性粒症：慢性粒细胞白血病胞白血病(CML)、胃、胃肠道道间质瘤、瘤、费城染色体阳性急性淋巴城染色体阳性急性淋巴细胞白血胞白血病、隆起状皮肤病、隆起状皮肤纤维肉瘤、骨髓增生性疾病、慢性嗜酸性粒肉瘤、骨髓增生性疾病、慢性嗜酸性粒细胞白血病、系胞白血病、系统性肥大性肥大细胞增多胞增多症。症。l存在的存在的问题：耐：耐药；l副作用：副作用：恶心、呕吐、浮心、呕吐、浮肿、肌肉抽、肌肉抽缩、皮肤、皮肤过敏，敏，头痛或腹泻。左室心衰。痛或腹泻。左室心衰。生理药理(17抗恶性肿瘤药)课件69生理药理(17抗恶性肿瘤药)课件70lAngiogenesisinhibitorsAngiogenesisistheformationofnewbloodvessels,whicharenecessarytofeedgrowingtumors.Angiogenesisinhibitorsblockformationofnewvessels.Angiogenesis inhibitors71抗抗肿瘤瘤药作用机制及其分作用机制及其分类影响核酸（影响核酸（DNA、RNA）生物合成的）生物合成的药物（抗代物（抗代谢药）a.阻止阻止嘧啶核苷酸形成：核苷酸形成：5-FUb.阻止阻止嘌呤核苷酸形成呤核苷酸形成：6-MPc.阻止二阻止二氢叶酸叶酸还原原酶：甲氨蝶呤：甲氨蝶呤d.阻止阻止DNA多聚多聚酶：阿糖胞苷：阿糖胞苷e.阻止核苷酸阻止核苷酸还原原酶：羟基基脲总结抗肿瘤药作用机制及其分类总结72直接破坏直接破坏DNA结构和功能：构和功能：烷化化剂、博来霉素、博来霉素、丝裂霉素裂霉素C；干干扰转录过程，阻止程，阻止RNA合成的合成的药物：物：放放线菌素菌素D、阿霉素、柔、阿霉素、柔红霉素；霉素；直接破坏DNA结构和功能：73 影响蛋白影响蛋白质合成和合成和组装：装：l纺锤丝微管蛋白：微管蛋白：长春碱春碱类，紫杉醇，紫杉醇,鬼臼素，秋水仙碱鬼臼素，秋水仙碱类;l核蛋白体：三尖杉核蛋白体：三尖杉酯碱碱;l干干扰氨基酸供氨基酸供应：L-门冬冬酰胺胺酶。影响激素平衡：影响激素平衡：雌雌/雄激素，雄激素，肾上腺皮上腺皮质激素。激素。影响蛋白质合成和组装：74根据根据细胞增殖胞增殖动力学的分力学的分类：周期非特异性周期非特异性药物。主要物。主要杀灭增殖增殖细胞胞群中各期群中各期细胞，如胞，如烷化化剂。周期特异性周期特异性药物。物。仅对增殖周期中的某增殖周期中的某一期有一期有较强的作用，如抑制核酸合成的的作用，如抑制核酸合成的药对S期作用期作用显著，著，长春碱等作用于春碱等作用于M期。期。根据细胞增殖动力学的分类：75癌症癌症/巨石巨石阵：解不开的解不开的谜？目前，除宫颈癌(HPV)、CML外，其他癌症的致病机制仍是谜。癌症/巨石阵：目前，除宫颈癌(HPV)、CML外，其他癌76谢谢！谢谢！77