难治性高脂血症的处理文档课件

难治性高脂血症的处理难治性高脂血症的处理1影响药物降脂疗效的因素影响药物降脂疗效的因素l外部因素外部因素l饮食因素饮食因素l服药时间服药时间l药物相互作用药物相互作用l遗传因素遗传因素 影响药物降脂疗效的因素外部因素2一、外部因素一、外部因素l在在临临床床上上每每一一个个体体对对他他汀汀类类降降脂脂疗疗效效反反应应不不一一致致的的主主要要原原因因是是外外部部影影响因素。响因素。l而而在在外外部部因因素素中中最最为为重重要要的的是是病病人人服药依从性。服药依从性。l部部分分病病人人不不会会按按照照医医生生的的医医嘱嘱坚坚持持按时服药按时服药一、外部因素在临床上每一个体对他汀类降脂疗效反应不一致的主要3Simons 等观察结果等观察结果l尽尽管管服服用用他他汀汀类类药药降降脂脂疗疗效效好好，也也无明显不良反应，无明显不良反应，l但但约约有有30病病人人在在服服用用他他汀汀类类药药67个月后停止服用此类药物。个月后停止服用此类药物。SimonsLA,SimonsJ,McManusP,etal.Discontinuationratesforuseofstatinsarehigh.BrMedJ2000;321:1084.Simons等观察结果尽管服用他汀类药降脂疗效好，也无明显4饮食的影响饮食的影响服服用用他他汀汀类类药药物物时时,饮饮食食背背景景也也在在很很大大程程度上影响其降脂疗效。度上影响其降脂疗效。他他汀汀类类药药物物与与饮饮食食治治疗疗之之间间是是否否存存在在协协同作用同作用?服服用用他他汀汀类类时时，若若能能严严格格控控制制饮饮食食，限限制制脂脂肪肪和和胆胆固固醇醇的的摄摄入入量量，则则可可有有相相加加的降脂作用。的降脂作用。少少数数病病人人他他汀汀类类降降脂脂疗疗效效不不佳佳，可可能能与与未坚持食物治疗有关。未坚持食物治疗有关。饮食的影响服用他汀类药物时,饮食背景也在很大程度上影响其降5饮食胆固醇吸收的影响（一）饮食胆固醇吸收的影响（一）l摄入高胆固醇食物时，摄入高胆固醇食物时，l大多数个体血浆胆固醇会轻度升高，大多数个体血浆胆固醇会轻度升高，l而少数个体的血浆胆固醇可能升高非常明显，而少数个体的血浆胆固醇可能升高非常明显，l也有少数个体血浆胆固醇可能没有变化。也有少数个体血浆胆固醇可能没有变化。l提示：人群中存在对食物胆固醇高反应者和低提示：人群中存在对食物胆固醇高反应者和低反应者。反应者。饮食胆固醇吸收的影响（一）摄入高胆固醇食物时，6饮食胆固醇吸收的影响（二）饮食胆固醇吸收的影响（二）l对食物胆固醇高反应者，体内基础胆固对食物胆固醇高反应者，体内基础胆固醇合成率低，而对食物胆固醇低反应者，醇合成率低，而对食物胆固醇低反应者，体内基础胆固醇合成率高。体内基础胆固醇合成率高。l遗传因素主要影响个体对食物胆固醇的遗传因素主要影响个体对食物胆固醇的反应高低，其中载脂蛋白反应高低，其中载脂蛋白E的基因型是影的基因型是影响胆固醇吸收的最重要遗传因素。响胆固醇吸收的最重要遗传因素。饮食胆固醇吸收的影响（二）对食物胆固醇高反应者，体内基础胆固7服用他汀药物的时间服用他汀药物的时间l可能影响该类药物的降脂疗效。可能影响该类药物的降脂疗效。l肝细胞内肝细胞内HMGCoA还原酶活性变化的特点，还原酶活性变化的特点，服用他汀药物的最佳时间是在晚上。服用他汀药物的最佳时间是在晚上。l而在白天服用他汀类药物时，其降脂作用而在白天服用他汀类药物时，其降脂作用的强度低于同等剂量的他汀类在晚上服用。的强度低于同等剂量的他汀类在晚上服用。服用他汀药物的时间可能影响该类药物的降脂疗效。8药物相互作用的结果药物相互作用的结果l如果他汀类药物与某能诱导该类酶活性如果他汀类药物与某能诱导该类酶活性的药物合用，则会使他汀为类药物降脂的药物合用，则会使他汀为类药物降脂疗效减少疗效减少;l若合并应用的药物抑制酶的活性，则可若合并应用的药物抑制酶的活性，则可能使其降脂疗效增强，但也同时使他汀能使其降脂疗效增强，但也同时使他汀类药物的不良反应增加。类药物的不良反应增加。药物相互作用的结果如果他汀类药物与某能诱导该类酶活性的药物合9内在因素：内在因素：临床试验时所观察临床试验时所观察l内在因素或称遗传决定因素是在内在因素或称遗传决定因素是在进行临床试验时个体间降脂疗效进行临床试验时个体间降脂疗效差异的主要因素差异的主要因素，l因为此时饮食变化和依从性改变因为此时饮食变化和依从性改变已控制在最小的程度。已控制在最小的程度。内在因素：临床试验时所观察内在因素或称遗传决定因素是在进行10内在因素内在因素l很很可可能能是是由由于于HMGCoA还还原原酶酶活活性代偿性增加。性代偿性增加。l反反映映HMGCoA还还原原酶酶或或其其表表达达调调节节物物质质如如固固醇醇调调节节元元件件结结合合蛋蛋白白（SREBP）的遗传变异？）的遗传变异？内在因素11基础与临床相关研究基础与临床相关研究l有人采用甲羟戊酸作为体内胆固醇的指标，也观察有人采用甲羟戊酸作为体内胆固醇的指标，也观察到对他汀类降脂反应差者，其基础胆固醇的合成率到对他汀类降脂反应差者，其基础胆固醇的合成率也较低。也较低。lApoE4基因型不同的个体对他汀类药物反应不同，基因型不同的个体对他汀类药物反应不同，也可能与其影响食物中胆固醇的吸收程度有关。也可能与其影响食物中胆固醇的吸收程度有关。lONeil等观察应用阿托伐他汀等观察应用阿托伐他汀10mg治疗高胆固醇血治疗高胆固醇血症，其降低症，其降低LDL-C的幅度与治疗前肠道胆固醇的吸的幅度与治疗前肠道胆固醇的吸收呈反比。收呈反比。基础与临床相关研究有人采用甲羟戊酸作为体内胆固醇的指标，也观12降低胆固醇从肠道吸收降低胆固醇从肠道吸收l他汀类药对这类人的降他汀类药对这类人的降LDL-C作用也较一般作用也较一般人群差。人群差。l由此可见，肠道内胆固醇高吸收是原发性缺由此可见，肠道内胆固醇高吸收是原发性缺陷，而陷，而HMG-CoA活性低下是继发的。活性低下是继发的。l动物实验和人体研究均证实，肠道胆固醇吸动物实验和人体研究均证实，肠道胆固醇吸收者伴随有肝收者伴随有肝HMG-CoA还原酶活性下调。还原酶活性下调。降低胆固醇从肠道吸收他汀类药对这类人的降LDL-C作用也较一13影响药物降脂疗效的因素依泽替麦(EZETIMIBE)而在外部因素中最为重要的是病人服药依从性。极低脂饮食(15%总热量摄入)饮食胆固醇吸收的影响（二）降低肠道胆固醇吸收的措施少数病人他汀类降脂疗效不佳，可能与未坚持食物治疗有关。内在因素：临床试验时所观察Simons 等观察结果依泽替麦(EZETIMIBE)烟酸（Niacin)Simons 等观察结果许多研究表明，每天摄入植物固醇2G，可使LDL-C降低1015。益多酯（etofylline clofibrate),多利酯苯扎贝特(bezafibrate)，阿贝他降低肠道胆固醇吸收的措施降低肠道胆固醇吸收的措施l药物有新霉素，通过诱导小肠腔内形成多阴药物有新霉素，通过诱导小肠腔内形成多阴离了混合微球，抑制肠道内胆固醇吸收。通离了混合微球，抑制肠道内胆固醇吸收。通过完全阻断胆固醇吸收，可降低过完全阻断胆固醇吸收，可降低LDL-C30以上，尽管可伴随有代偿性肝胆固醇合成增以上，尽管可伴随有代偿性肝胆固醇合成增加。加。l但，新霉素的不良反应较为多见，影响了该但，新霉素的不良反应较为多见，影响了该药物作为降胆固醇的长期治疗用药。药物作为降胆固醇的长期治疗用药。影响药物降脂疗效的因素降低肠道胆固醇吸收的措施药物有新霉素，14与单用他汀类药物相比，加用抑制剂后，LDL-C进一步降低1020。少数病人他汀类降脂疗效不佳，可能与未坚持食物治疗有关。ATP II:TG1000mg/dl(11.大多数个体血浆胆固醇会轻度升高，与单用他汀类药物相比，加用抑制剂后，LDL-C进一步降低1020。有人采用甲羟戊酸作为体内胆固醇的指标，也观察到对他汀类降脂反应差者，其基础胆固醇的合成率也较低。通常需服用降低TG的药物(贝特或烟酸)而在外部因素中最为重要的是病人服药依从性。服用他汀类时，若能严格控制饮食，限制脂肪和胆固醇的摄入量，则可有相加的降脂作用。延长释放 Extended release 12 g在临床上每一个体对他汀类降脂疗效反应不一致的主要原因是外部影响因素。而在外部因素中最为重要的是病人服药依从性。Simons LA,Simons J,McManus P,et al.他汀-80(n=17)*他汀类+胆酸隔置剂+烟酸部分病人不会按照医生的医嘱坚持按时服药他汀-80(n=17)*在临床上每一个体对他汀类降脂疗效反应不一致的主要原因是外部影响因素。非药物性胆固醇抑制剂非药物性胆固醇抑制剂l包包括括植植物物固固醇醇和和STAOLS。这这些些物物质质能能与与胆胆固固醇醇竞竞争争性性掺掺合合到到混混合合性性微微球球中，因而干扰肠道内胆固醇吸收。中，因而干扰肠道内胆固醇吸收。l许许多多研研究究表表明明，每每天天摄摄入入植植物物固固醇醇2G，可使，可使LDL-C降低降低1015。与单用他汀类药物相比，加用抑制剂后，LDL-C进一步降低1015胆固醇吸收抑制和胆固醇合成胆固醇吸收抑制和胆固醇合成抑制联合应用抑制联合应用l数数项项研研究究表表明明，他他汀汀类类药药物物与与胆胆固固醇醇吸吸收抑制剂使用可加强收抑制剂使用可加强LDL-C降低疗效。降低疗效。l与与单单用用他他汀汀类类药药物物相相比比，加加用用抑抑制制剂剂后后，LDL-C进一步降低进一步降低1020。胆固醇吸收抑制和胆固醇合成抑制联合应用数项研究表明，他汀类16严重高甘油三酯血症严重高甘油三酯血症l诊断标准诊断标准ATPII:TG1000mg/dl(11.5mmol/L)ATPIII:TG500mg/dl(5.8mmol/L)l积极控制的重要性积极控制的重要性防治急性胰腺炎防治急性胰腺炎严重高甘油三酯血症诊断标准17TG升高的原因升高的原因l高碳水化合物饮食高碳水化合物饮食(点总热量点总热量60%)l几类疾病几类疾病(2类糖尿病、慢性肾功能衰竭、类糖尿病、慢性肾功能衰竭、肾病综合征肾病综合征)l某些药物某些药物(糖皮质激素、雌激素、树脂糖皮质激素、雌激素、树脂类药、类药、大剂量大剂量受体阻滞受体阻滞剂剂)l各种遗传性脂质异常各种遗传性脂质异常TG升高的原因18ATP III:治疗极高治疗极高TG（500 mg/dL)l治疗的目标治疗的目标:预防急性胰腺炎预防急性胰腺炎l极低脂饮食极低脂饮食(15%总热量摄入总热量摄入)l通常需服用降低通常需服用降低TG的药物的药物(贝特贝特或或烟酸烟酸)ATPIII:治疗极高TG（500mg/dL)19生活方式治疗尤为重要生活方式治疗尤为重要l控制饮食量控制饮食量l减轻体重减轻体重l限制脂肪摄入限制脂肪摄入l戒酒戒酒生活方式治疗尤为重要控制饮食量20降降TG药物药物l贝特类贝特类l烟酸类烟酸类l鱼油类鱼油类降TG药物贝特类21贝特类贝特类(又称苯氧芳酸类）又称苯氧芳酸类）l氯贝特氯贝特(clofibrate)，安妥明，安妥明l吉非贝齐（吉非贝齐（gemfibrozil），诺衡），诺衡l非诺贝特非诺贝特(fenofibrate)，力平之，力平之l苯扎贝特苯扎贝特(bezafibrate)，阿贝他，阿贝他l益多酯（益多酯（etofyllineclofibrate),多利酯多利酯l利贝特（利贝特（lifibrate)，降脂新，降脂新l辛普贝特（辛普贝特（ciprofibate）贝特类(又称苯氧芳酸类）氯贝特(clofibrate)，安妥22烟酸烟酸（Niacin)药物剂型药物剂型DrugFormDoseRange立即释放立即释放 Immediaterelease1.53g(crystalline)延长释放延长释放Extendedrelease 12g（本悦）（本悦）持续释放持续释放Sustainedrelease12g烟酸（Niacin)药物剂型DrugForm23药药 物物 LDL-C LDL-C TG TG HDL-C HDL-C Lp(a)Lp(a)烟烟 酸酸 5-25%5-25%20-50%20-50%15-35%15-35%20203030 他他 汀汀 18-55%18-55%7-30%7-30%5-15%5-15%贝贝 特特 5-20%5-20%20-50%20-50%10-20%10-20%树树 脂脂 15-30%15-30%可可 变变3-5%3-5%对对TGTG，烟酸与贝特类强度相当，烟酸与贝特类强度相当主要降脂治疗疗效比较主要降脂治疗疗效比较药物LDL-CTGHDL-CLp(a)烟酸24严重高胆固醇血症严重高胆固醇血症严重高胆固醇血症25LDL-C特别高特别高(190 mg/dL)原因和诊断原因和诊断l遗传疾病遗传疾病单基因家族性高胆固醇血症单基因家族性高胆固醇血症家族性载脂蛋白家族性载脂蛋白B-100缺陷症缺陷症多基因高胆固醇血症多基因高胆固醇血症l家系调查发现受影响的亲属家系调查发现受影响的亲属LDL-C特别高(190mg/dL)原因和诊断26处处 理理降降LDL-C药物药物他汀类他汀类(较大剂量较大剂量)他汀类他汀类+烟酸烟酸(本悦本悦)他汀类他汀类+依泽替麦依泽替麦他汀类他汀类+丙丁酚丙丁酚(畅泰畅泰)他汀类他汀类+胆酸隔置剂胆酸隔置剂+烟酸烟酸处理降LDL-C药物27依泽替麦依泽替麦(EZETIMIBE)l新一类较安全的胆固醇吸收抑制剂。新一类较安全的胆固醇吸收抑制剂。l如如主主要要作作用用于于肠肠粘粘膜膜，而而不不作作用用于于吸吸收收的微球期。的微球期。l该该药药在在进进行行临临床床试试验验，初初步步结结果果表表明明，该药该药10mg/d可降低可降低LDL-C20。依泽替麦(EZETIMIBE)新一类较安全的胆固醇吸收抑制剂28依泽替麦依泽替麦治疗纯合子治疗纯合子FH的疗效的疗效血脂血脂他汀他汀-80(n=17)*依泽替麦依泽替麦依泽替麦依泽替麦加加他汀他汀-40/80(n=33)*P绝对值绝对值变化变化(mg/dL)百分数百分数变化变化(%)绝对值变绝对值变化化(mg/dL)百分数变百分数变化化(%)直接直接LDL-C-20.2-6.7-66.0-20.70.007计算的计算的LDL-C-19.9-6.6-68.0-21.40.01总胆固醇总胆固醇-19.3-5.3-72.7-18.70.01Circuation,2002,105:依泽替麦治疗纯合子FH的疗效血脂他汀-80(n=17)*依29严重混合型高脂血症严重混合型高脂血症l以胆固醇升高为主以胆固醇升高为主他汀类（大剂量）他汀类（大剂量）他汀类他汀类+烟酸烟酸他汀类他汀类+贝特类贝特类l以甘油三酯升高为主以甘油三酯升高为主贝特类贝特类贝特类贝特类+鱼油鱼油贝特类贝特类+他汀类他汀类烟酸烟酸+他汀类他汀类l胆固醇与甘油三酯均匀性升高胆固醇与甘油三酯均匀性升高他汀类他汀类+烟酸烟酸他汀类他汀类+鱼油鱼油严重混合型高脂血症以胆固醇升高为主30高高Lp(a)血症血症高Lp(a)血症31难治性高脂血症的处理文档课件32难治性高脂血症的处理文档课件33谢谢观看！谢谢观看！34