阳性乳腺癌辅助治疗课件

阳性乳腺癌辅助治疗阳性乳腺癌辅助治疗阳性乳腺癌阳性乳腺癌辅辅助治助治疗疗1优选阳性乳腺癌辅助治疗优选阳性乳腺癌辅助治疗优选优选阳性乳腺癌阳性乳腺癌辅辅助治助治疗疗2HER2是乳腺癌的独立预后因子分类中位生存期HER-2阳性3年HER-2阴性67年HER2是乳腺癌的独立是乳腺癌的独立预预后因子分后因子分类类中位生存期中位生存期HER-2 阳性阳性3HER2阳性是乳腺癌的独立预后因子1.001.000.750.750.500.500.250.25 0 0累计生存率累计生存率0 24 48 72 96 120 1440 24 48 72 96 120 144无扩增无扩增扩增扩增基因扩增基因扩增:10:10 拷贝数拷贝数无基因扩增无基因扩增:3:3拷贝数拷贝数临界值临界值:不包括不包括死亡时间死亡时间 (月数月数)Log rank p0.001Log rank p0.001淋巴结阴性淋巴结阴性1008060402000 12 24 36 48 60 72死亡时间死亡时间 (月数月数)HER2 HER2 基因基因 3 3 拷贝数拷贝数HER2HER2基因基因 3 3 拷贝数拷贝数对数秩检验对数秩检验 p=0.001p=0.001淋巴结阳性淋巴结阳性Seshadri R et al.J Clin Oncol Seshadri R et al.J Clin Oncol 1993;11:19361993;11:1936Ross JS,Fletcher JA.Stem Cells 1998;16:413Ross JS,Fletcher JA.Stem Cells 1998;16:413HER2阳性是乳腺癌的独立阳性是乳腺癌的独立预预后因子后因子1.00累累计计生存率生存率0 4HER2HER2过表达型内脏转移率显著高于其他亚型过表达型内脏转移率显著高于其他亚型Metzger-Filho O,Sun Z,Viale G,et alJournal of clinical oncology,31(25):3083-3090.内脏转移（%）时间（年）HER2过过表达型内表达型内脏转脏转移率移率显显著高于其他著高于其他亚亚型型Metzger-F5CASECASE6CASECASE7Pritchard et al.N Engl J Med 2006;354:2103-11.FISH检测检测HER2 基因扩增基因扩增FISH检测检测HER2 基因不扩增基因不扩增预测蒽环疗效：MA.5trial:CEFvs.CMFHER2是乳腺癌的疗效预测因子Pritchard et al.N Engl J Med 8Hayes at al.N Engl J Med 2007;357:1496-506.FISH检测检测HER2 基因扩增基因扩增FISH检测检测HER2 基因不扩增基因不扩增预测紫杉疗效：CALGB9344:CA-Pvs.CAHER2是乳腺癌的疗效预测因子Hayes at al.N Engl J Med 20079预测赫赛汀疗效：改变HER2+乳腺癌的自然病程1991-2007Dawood S.,et al.J Clin Oncol.;28:92.HER2是乳腺癌的疗效预测因子预测预测赫赫赛赛汀汀疗疗效：改效：改变变HER2+乳腺癌的自然病程乳腺癌的自然病程1991-2010HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗进展CMF蒽环类蒽环类紫杉类紫杉类靶向靶向治疗治疗1 Weiss,R.B.,et al.(2003).J Clin Oncol 21(9):1825-1835.2 Fisher,B.,et al.(1990).J Clin Oncol 8(9):1483-1496.3 Mackey,J.R.,et al.().Lancet Oncol 14(1):72-80.4 Goldhirsch A,et al.ESMO :LBA6;SABCS :S5-2HER2阳性早期乳腺癌阳性早期乳腺癌辅辅助治助治疗进疗进展展CMF蒽蒽环类环类紫杉紫杉类类靶向治靶向治疗疗11内容提要内容提要内容提要12赫赛汀显著提高早期乳腺癌DFS和OSHERA联合BCIRG006B-31/N-9831FinHER0.61（0.43,0.86）0.65（0.47,0.90）0.66（0.57,0.77）0.43（0.17,1.04）0.70（0.57,0.85）0.67（0.54,0.82）0.68（0.58,0.79）0.62（0.56,0.68）0.44（0.24,0.82）0.56（0.48,0.65）研究相对风险（95%CI）相对风险（95%CI）DFSOSMeta分析，五项临床试验，分析，五项临床试验，13,493例早期乳腺癌患者，随访例早期乳腺癌患者，随访5-10年年HER2+EBC使用曲妥珠单抗辅助治疗复发风险降低38%，死亡率降低34%Dahabreh IJ,et al.The Oncologist.;13(6):620-630.赫赫赛赛汀汀显显著提高早期乳腺癌著提高早期乳腺癌DFS和和OSHERA联联合合BCIRG 13随访证实赫赛汀耐受性良好De Azambuja E,et al.2013 ASCO Abstract 525;Perez EA,et al.SABCS 2012.;Slamon D,et al.2011;.HERAB-31/N9831联合分析联合分析 BCIRG 006 H 1 yearACPHAC DHTCH4.1NR18.08.6严重严重 CHF,%心源性死亡心源性死亡,%LVEF 下降下降,%a分组分组EBC 研究研究LVEF：左室射血分数：左室射血分数 a：由于不同的评估标准，数据不具可比性：由于不同的评估标准，数据不具可比性1682202810681056n0.81.91.90.400.100赫赛汀在赫赛汀在EBC多个大型临床研究中心血管耐受性情况多个大型临床研究中心血管耐受性情况随访年数随访年数88.45随随访证实访证实赫赫赛赛汀耐受性良好汀耐受性良好De Azambuja E,et 14HER2阳性乳腺癌治疗指南推荐St.Gallen共识NCCN指南中国抗癌协会指南HR*+/HER2+化疗+抗HER2治疗+内分泌治疗HR*-/HER2+化疗+抗HER2治疗HER2阳性乳腺癌治阳性乳腺癌治疗疗指南推荐指南推荐HR*+/HER2+化化疗疗HR*15内容提要内容提要内容提要16曲妥珠单抗在曲妥珠单抗在曲妥珠单抗在曲妥珠单抗在HER2HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗的研究阳性早期乳腺癌辅助治疗的研究阳性早期乳腺癌辅助治疗的研究阳性早期乳腺癌辅助治疗的研究研究方案DFSOSHR(95%CI)P值HR(95%CI)P值HERA8年随访1CTRTCTRTH0.760.00010.760.0005NCCTGN9831/NSABPB-3110年随访2ACTHACT0.60(0.530.68)0.00010.63(0.540.73)0.0001BCIRG0065年随访3ACTHACT0.64(0.530.78)0.0010.63(0.480.81)0.001TCHACT0.75(0.630.90)0.040.77(0.600.99)0.0381.Goldhirsch A,et al.ESMO ;2.Perez EA,et al.SABCS .;3.Slamon D,et al.曲妥珠曲妥珠单单抗在抗在HER2阳性早期乳腺癌阳性早期乳腺癌辅辅助治助治疗疗的研究研究方案的研究研究方案DF17曲妥珠与化疗（曲妥珠与化疗（NCCTGN9831NCCTGN9831）：序贯：序贯 vs.vs.联合联合多中心、随机 III期研究主要终点：DFSA多柔比星C环磷酰胺T紫杉醇H曲妥珠单抗浸润性乳腺癌HER2阳性I-III期N=3505术后随机1年1年Perez EA,et al.J Clin Oncol ;29:4491-4497.曲妥珠与化曲妥珠与化疗疗（NCCTG N9831）：序：序贯贯 vs.联联合合18(definition)HER2过表达型内脏转移率显著高于其他亚型帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛-FEC*Lancet Oncol 14(1):72-80.HER2+可手术BC(N=282)赫赛汀在EBC多个大型临床研究中心血管耐受性情况Her2+型-pCR的意义;Slamon D,et al.FEC-多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗*完成紫杉醇化疗后可开始放疗及内分泌治疗主要终点：浸润性DFS;32(20):2142-50Pritchard et al.ACOSGO Z1041：885 例交叉接受赫赛汀治疗曲妥珠单抗与化疗曲妥珠单抗与化疗(NCCTGN9831):(NCCTGN9831):序贯序贯 vs.vs.联合联合10080604020010325476010325476OS(%)DFS(%)10080604020时间(年)时间(年)ACTHH(n=949)5年 84.5%ACTH(n=954)5年 80.1%ACTHH(n=949)5年 91.9%ACTH(n=954)5年 89.7%DFSHR=0.7795%CI:0.53-1.11P=0.022OSHR=0.7895%CI:0.58-1.05P=0.102曲妥珠单抗序贯比联合化疗可降低复发风险达23%(P=0.022)*曲妥珠单抗序贯比联合化疗未能显著降低死亡风险)分组CHF发生率AC-TH(570)3.3%AC-T-H(710)2.8%(definition)曲妥珠曲妥珠单单抗与化抗与化疗疗(NCCTG N9819APHINITY：曲妥珠+帕妥珠辅助l主要终点：浸润性DFSl次要终点：浸润性DFS包括继发非乳腺癌；DFS、OS、RFS、无远处复发间期、心脏安全性、总安全性、QOL201120122013202320242011年11月：首例患者预计完成：2024年8月抗HER2治疗1年(52周)术后7周内随机第2组手术第1组R中心确认HER2状态曲妥珠单抗帕妥珠单抗AT或TC6-8个周期曲妥珠单抗安慰剂10年随访1周内开始治疗6-8个周期AT或TCAPHINITY：曲妥珠：曲妥珠+帕妥珠帕妥珠辅辅助主要助主要终终点：浸点：浸润润性性DFS220辅助辅助/新辅助化疗方案新辅助化疗方案优选方案：AC-THP 或TCHPNCCN指南解释：T2或N1的早期病人可使用帕妥珠单抗新辅助未使用过帕妥珠单抗的病人可在辅助阶段使用其他方案：AC-多西他赛+曲妥珠单抗帕妥珠单抗*FEC-多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗*FEC-紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗*紫杉醇+曲妥珠单抗帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛-FEC*帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇-FEC*辅辅助助/新新辅辅助化助化疗疗方案方案优选优选方案：方案：NCCN指南解指南解释释：其他方案：其他方案：21延迟用药是否获益：HERA研究HER2-阳性可手术乳腺癌(IHC3+和/或FISH+)（n=5102）手术+(新)辅助化疗+放疗赫赛汀q3wx1年（n=1703）观察组（n=1701）赫赛汀q3wx2年（n=1698）2005年中期分析885 例交叉接受赫例交叉接受赫赛汀治疗赛汀治疗469 继续留在继续留在观察组观察组最终1698例患者初始分配至观察组1354 例患者例患者无病生存无病生存延延迟迟用用药药是否是否获获益：益：HERA 研究研究HER2-阳性可手阳性可手术术乳腺癌乳腺癌(22延迟使用赫赛汀一年辅助治疗仍有显著延迟使用赫赛汀一年辅助治疗仍有显著DFSDFS获益获益1008060402000无病生存患者(%)612182430364248观察组:2005年5月16日时无病生存患者随机分组后（月）1354135313391316127812391180992712885885884878870851822690480选择赫赛汀治疗患者469468455438408388358302232未选择赫赛汀治疗患者交叉入组患者开始治疗中位时间：22.8个月选择交叉治疗 vs.无交叉治疗：校正后HR=0.68，P=0.0077Gianni L,et al.St.Gallen .Abstr S25延延迟迟使用赫使用赫赛赛汀一年汀一年辅辅助治助治疗疗仍有仍有显显著著DFS获获益益1008060423内容提要内容提要内容提要24OutcomesforT1a/bN0HER2+TumorsHER2状态状态n5年年RFS阳性9877.1%阴性86793.7%J Clin Oncol.;32(20):2142-50HER2状态状态n5年年DFS阳性25583.3%阴性312789.1%J Clin Oncol 27:5700-5706.Outcomes for T1a/bN0 HER2+Tum25J Clin Oncol.Oct 1;28(28):e541-2AERIO retrospectively reviewed 2002 J Clin Oncol.Oct 1;28(2826APT：研究设计HER2+ER+或ER-淋巴结阴性肿瘤小于等于3cm入组406例入组P 80mg/m2T 2mg/kg12周期 单周方案T 6mg/kg*13周期 三周方案Ruddy KJ,et al.SABCS P3-08-05.*剂量可调整为2mg/kg IV 单周 持续40周*完成紫杉醇化疗后可开始放疗及内分泌治疗患者特征N%年龄 704110原发肿瘤大小 T1a 0.5cm7719 T1b 0.5-1.0cm12431 T1c 1.0-2.0cm16942 T2 2.0-3.0cm369患者特征N%组织学分级 I高分化4411 II中分化13132 III低分化22856HR状态（ER和/或PR）阳性27267 阴性1343350%50%APT：研究：研究设计设计HER2+入入组组P 80mg/m2T 2mg/27Tolaney SM,et al.SABC Abstract S1-04.APTtrial：DFSTolaney SM,et al.SABC A28曲妥珠单抗用于曲妥珠单抗用于HER2HER2阳性小肿瘤阳性小肿瘤NCCNNCCN指南及指南及StGallenStGallen共识共识NCCN guidelines for breast cancer v2治疗阈值为治疗阈值为T1b,也有部分专家认为也有部分专家认为HER2阳性肿阳性肿瘤不论大小均应适用曲妥珠单抗瘤不论大小均应适用曲妥珠单抗曲妥珠曲妥珠单单抗用于抗用于HER2阳性小阳性小肿肿瘤瘤NCCN指南及指南及St Gall辅助辅助/新辅助化疗方案新辅助化疗方案优选方案：AC-THP 或TCHPNCCN指南解释：T2或N1的早期病人可使用帕妥珠单抗新辅助未使用过帕妥珠单抗的病人可在辅助阶段使用其他方案：AC-多西他赛+曲妥珠单抗帕妥珠单抗*FEC-多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗*FEC-紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗*紫杉醇+曲妥珠单抗帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛-FEC*帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇-FEC*辅辅助助/新新辅辅助化助化疗疗方案方案优选优选方案：方案：NCCN指南解指南解释释：其他方案：其他方案：30内容提要内容提要内容提要31Her2+型-pCR的意义J Clin Oncol 30:1796-1804荟萃分析DFSinHER2+tumorHer2+型型-pCR的意的意义义J Clin Oncol 30:32FDA：CTNeoBC Meta-analysis，pCR率率1TRIALS Patients(n)GBG/AGO:7：6377NSABP:2：3171EORTC/BIG:1：1856ITA:2：1589Total#patients：12993FDA：CTNeoBC Meta-analysis，pCR率率33预测紫杉疗效：CALGB 9344:CA-P vs.HER2+可手术BC(N=282)每周11术后q3w40wAC-多西他赛+曲妥珠单抗帕妥珠单抗*治疗阈值为T1b,也有部分专家认为HER2阳性肿瘤不论大小均应适用曲妥珠单抗FEC-多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗*次要终点：浸润性DFS包括继发非乳腺癌；AC-多西他赛+曲妥珠单抗帕妥珠单抗*5 trial:CEF vs.5-FU 500 mg/m2AC-多西他赛+曲妥珠单抗帕妥珠单抗*Neoadjuvant therapyFEC-多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗*P/3 weeks(4C)FEC(4C)Buzdar A,et al.+concomitant trastuzumab/3 weeksAC-多西他赛+曲妥珠单抗帕妥珠单抗*T2或N1的早期病人可使用帕妥珠单抗Studyref.nStageNeoadjuvanttherapypCRrate%(definition)MDAndersonBuzdaretal.42II-IIIAP/3weeks(4C)FEC(4C)concomitantweeklytrastuzumab65%versus26%(ypT0/isypN0)NOAHGiannietal.2010235OnlyLABC(26%cT4d)A+P/3weeks(3C)P/3weeks(4C)CMF(3C)concomitant3weekstrastuzumab38%versus19%(ypT0/isypN0)GeparQuattroUntchetal.2010445II-III(10%cT4d)EC4DX+concomitanttrastuzumab/3weeks40%(ypT0/isypN0)HannaHIsmaeletal.2012596II-IIID(4C)FEC-75(4C)+concomitant3weekstrastuzumabintravenouslyorsubcutaneously34%versus39%(ypT0/isypN0)Randomized phase III trials of chemotherapy and trastuzumab in the neoadjuvant setting预测预测紫杉紫杉疗疗效：效：CALGB 9344:CA-P vs.St34ACOSGOZ1041ACOSGOZ1041：HER2+可手术BC(N=282)FECP+T(n=140*)P+TFEC+T(n=142)R5-FU500mg/m2表柔比星75mg/m2环磷酰胺500mg/m2d1，21d4紫杉醇80mg/m2/w12曲妥珠单抗4mg/kg-2mg/kg每周11术后q3w40w主要入组标准：主要入组标准：肿瘤大小肿瘤大小 2cm、淋巴结阳性、左心室射血分数淋巴结阳性、左心室射血分数55%主要终点：主要终点：pBCR(乳腺乳腺)次要终点：次要终点：pBNCR(乳腺乳腺+淋巴结淋巴结)、安全性、安全性两组患者在年龄，肿瘤分期和两组患者在年龄，肿瘤分期和HR状态状态(HR阴性：阴性：40%)方面均衡方面均衡Buzdar A,et al.ASCO Abstract 502.*其中2例患者未接受治疗而提前退出ACOSGO Z1041：HER2+可手可手术术BC(N=28235谢谢观看！谢谢观谢谢观看！看！36