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世界胃癌发病率世界胃癌发病率GLOBOCAN 2002.IARC CancerBase No.5,V 2.0.IARCPress,Lyon,2004.世界胃癌发病率GLOBOCAN 2002.IARC Can1胃癌的发病率胃癌的发病率在世界范围内，胃癌的发病率次于肺癌、乳腺在世界范围内，胃癌的发病率次于肺癌、乳腺癌和结直肠癌，居第癌和结直肠癌，居第4位（位（93/1070万）。万）。在中国，胃癌的发病率略次于肺癌，居第在中国，胃癌的发病率略次于肺癌，居第2位位（39/216万）。万）。GLOBOCAN 2002.IARC CancerBase No.5,V 2.0.IARCPress,Lyon,2004.中国依然是胃癌大国中国依然是胃癌大国胃癌的发病率在世界范围内，胃癌的发病率次于肺癌、乳腺癌和22002年世界新发癌症病例年世界新发癌症病例GLOBOCAN 2002.IARC CancerBase No.5,V 2.0.IARCPress,Lyon,2004.2002年世界新发癌症病例GLOBOCAN 2002.IA32002年中国新发癌症病例年中国新发癌症病例GLOBOCAN 2002.IARC CancerBase No.5,V 2.0.IARCPress,Lyon,2004.2002年中国新发癌症病例GLOBOCAN 2002.IA42002年世界新发男性癌症病例年世界新发男性癌症病例GLOBOCAN 2002.IARC CancerBase No.5,V 2.0.IARCPress,Lyon,2004.2002年世界新发男性癌症病例GLOBOCAN 2002.52002年世界新发女性癌症病例年世界新发女性癌症病例GLOBOCAN 2002.IARC CancerBase No.5,V 2.0.IARCPress,Lyon,2004.2002年世界新发女性癌症病例GLOBOCAN 2002.6中国癌症标化发病率中国癌症标化发病率GLOBOCAN 2002.IARC CancerBase No.5,V 2.0.IARCPress,Lyon,2004.中国癌症标化发病率GLOBOCAN 2002.IARC C7IARC CancerBase No.IARC CancerBase No.Clinicopathological factor预后相关的分子生物学指标Low/undifferentiatedCharacteristicsRing-likeIARCPress,Lyon,2004.R0 vs R1在世界范围内，胃癌的发病率次于肺癌、乳腺癌和结直肠癌，居第4位（93/1070万）。IARCPress,Lyon,2004.CytoplasmaticIARC CancerBase No.GLOBOCAN 2002.Lab Vision,Fremont,CADAKO,Denmark材料一（cohort1）increase of overall survival结论不一,矛盾重重,无既定标准LN metastasis胃癌的死亡率胃癌的死亡率在世界范围内，胃癌的死亡率仅次于肺癌，在世界范围内，胃癌的死亡率仅次于肺癌，居第居第2位（位（70/663万）。万）。在中国，胃癌的死亡率次于肺癌和肝癌，在中国，胃癌的死亡率次于肺癌和肝癌，居第居第3位（位（30/158万）。万）。GLOBOCAN 2002.IARC CancerBase No.5,V 2.0.IARCPress,Lyon,2004.胃癌的危害依然严重。胃癌的危害依然严重。IARC CancerBase No.胃癌的死亡率在世界82002年世界癌症死亡病例年世界癌症死亡病例GLOBOCAN 2002.IARC CancerBase No.5,V 2.0.IARCPress,Lyon,2004.2002年世界癌症死亡病例GLOBOCAN 2002.IA92002年中国癌症死亡病例年中国癌症死亡病例GLOBOCAN 2002.IARC CancerBase No.5,V 2.0.IARCPress,Lyon,2004.2002年中国癌症死亡病例GLOBOCAN 2002.IA10中国依然是胃癌大国，胃癌中国依然是胃癌大国，胃癌的危害依然严重。的危害依然严重。研究背景研究背景机遇和挑战机遇和挑战中国依然是胃癌大国，胃癌的危害依然严重。研究背景机遇和11影响胃癌预后的三大因素影响胃癌预后的三大因素 临床因素床因素 遗传学因素学因素病理因素病理因素影响胃癌预后的三大因素 12前期的工作积累 前期的工作积累 13手术方式术中输血贫血切缘残留初诊年龄临床因素床因素60 vs 60 R0 vs R1YES vs NOYES vs NO手术方式术中输血贫血切缘残留初诊年龄临临床因素床因素床因素床因素根治根治 vs 姑息60 vs 60 R0 vs R1YES vs NO14病理病理病理病理因素因素因素因素 组织学类型分化程度脉管侵犯生长部位瘤体大小癌周间质反应 生长方式转移浸润深度淋巴结反应 腺癌未分化癌高/中低/未T1T2T3T4NO YES团块团块 巢状巢状 弥漫弥漫NO YESNO YES胃体其他6cm PHSH病理因素 组织学类型分化程度脉管侵犯生长部位瘤体大小癌周间质15前期工作前期工作Univariate analysisMultivariate analysisClinicopathological factorn2PWaldPAge 60 years373 18.27 6 cm519 24.99 0.0001 0.3000.584 6 cm150LN metastasisN0233188.42 0.000117.4190.001N1-3436DifferentiationHigh/Medium396 30.25 0.000112.7140.002Low/undifferentiated273AnemiaYes250 13.84 0.0002 0.1680.682No419TNM stageI134185.84T2T3T4Guan-Zhen Y,Ying C,Can-Rong N,Guo-Dong W,Jian-Xin Q,Jie-Jun W.DAKO,DenmarkIARCPress,Lyon,2004.Cox regression遗传学遗传学因素因素基因异常扩增EGFRHER2染色体畸变基因修饰p16甲基化组蛋白乙酰化mTOR磷酸化基因突变p53K-ras抑癌基因缺失p21ING1?Abcam,Cambridge,MA遗传学基因异常EGF19现 状 p 预后相关的分子生物学指标癌基因和抑癌基因:P53,PCNA,ING1,APC,DCC,EGFR,MET,KRAS,HER2,Survinin,Cyclin,VEGF,bFGF,DNA错配修复基因,p16等转移相关基因：S100A4,SPARC,MTA,Rhoc,OPN,CD44;nm23,CDH1,TIMPs,Mapsin,KAI1,KISS1p 结论不一结论不一,矛盾重重矛盾重重,无既定标准无既定标准 现 状 预后相关的分子生物学指标20研究目的研究目的优化组合影响胃癌预后的分子生物优化组合影响胃癌预后的分子生物学标志物学标志物研究目的优化组合影响胃癌预后的分子生物学标志物21材料和方法 材料：第一组(建模)为19952000年71例 胃癌患者，用于初筛。第二组（验证）为20012002年192例 胃癌患者，用于验证。方法：组织芯片结合免疫组化结果判定：二级计分法材料和方法 材料：第一组(建模)为19952000年71例22分子指标及其特点AntibodyClone Company Dilution Staining stypeHER2 clone SP3Lab Vision,Fremont,CA1:100MembraneEGFRclone 111.6Lab Vision,Fremont,CA1:100MembraneVEGFclone SP28Lab Vision,Fremont,CA1:100CytoplasmaticP53DO-7DAKO,Denmark1:200Nuclear PCNAXXXDAKO,Denmark1:150NuclearGRB2clone Y237Abcam,Cambridge,MA1:100CytoplasmaticmTORclone Y391Abcam,Cambridge,MA1:50Cytoplasmaticp-mTORcloneYYCST1:100Cytoplasmatic or MembraneANXA1Rb-10659Lab Vision,Fremont,CA1:25Cytoplasmatic分子指标及其特点AntibodyClone Company 23材料一（cohort1）Characteristics Age,yearsMean 55.7(27-80)Sex Male 43Female28Differentiation Well 1Moderate 31Poor 39Type Adenocarcinoma52Mucinous 11Undifferentiated 4Ring-cell4T stage T1 2T2 14T337T4181.Guan-Zhen Y,Ying C,Can-Rong N,Guo-Dong W,Jian-Xin Q,Jie-Jun W.Reduced protein expression of metastasis-related genes(nm23,KISS1,KAI1 and p53)in lymph node and liver metastases of gastric cancer.Int J Exp Pathol.2007 Jun;88(3):175-83.材料一（cohort1）Characteristics Ag24材料二（cohort2）Characteristics Age,yearsMean 59.5(27-81)Sex Male 134Female 58Differentiation Well 32Moderate 89Poor 71Type Adenocarcinoma168Mucinous 13Ring-like 6Ring-cell5TNM stage I 38II 46III87IV21Guanzhen Yu,Ying Chen,Xi Wang,Jun Pan,Jiejun Wang.Tissue microarray analysis reveals strong clinical evidence for a close association between loss of annexin A1 expression and nodal metastasis in gastric cancer.Clin Exp Metastasis,2008,Epub.材料二（cohort2）Characteristics Ag25统计学方法1 1、数据包：、数据包：SPSS11.0SPSS11.02 2、组内变量：卡方检验、组内变量：卡方检验3 3、组间变量：、组间变量：Pearson or SpearmanPearson or Spearman4 4、生存分析：、生存分析：Cox regressionCox regression5 5、生存曲线：、生存曲线：Kaplan-MeierKaplan-Meier6 6、统计学差异：、统计学差异：P0.05P0.05统计学方法1、数据包：SPSS11.026结果1结果127实验结果阳性判定p53PCNAHER2mTORp-mTORANXA1EGFRVEGFGrb2实验结果阳性判定p53PCNAHER2mTORp-mTOR285-year survival(%)Lab Vision,Fremont,CAGLOBOCAN 2002.结论不一,矛盾重重,无既定标准材料一（cohort1）同一期别、同一类型、同一分化、同一状态的病人预后存在显著差异结论不一,矛盾重重,无既定标准GLOBOCAN 2002.High/Medium材料一（cohort1）5、生存曲线：Kaplan-MeierVEGF positiveGuanzhen Yu,Ying Chen,Xi Wang,Jun Pan,Jiejun Wang.CharacteristicsIARC CancerBase No.GLOBOCAN 2002.2002年世界新发癌症病例Differentiationp-mTOR/VEGF/ANXA1现 状Low/undifferentiatedLow/undifferentiatedClinicopathological factor2002年世界新发癌症病例2、组内变量：卡方检验Cytoplasmatic2002年世界新发女性癌症病例结论不一,矛盾重重,无既定标准VEGF/p-mTOR/ANXA1呈现规律性的分布-/-/+(type A)5-year survival(%)转移相关基因：S100A4,SPARC,MTA,Rhoc,OPN,CD44;nm23,CDH1,TIMPs,Mapsin,KAI1,KISS1癌基因和抑癌基因:P53,PCNA,ING1,APC,DCC,EGFR,MET,KRAS,HER2,Survinin,Cyclin,VEGF,bFGF,DNA错配修复基因,p16等Clin Exp Metastasis,2008,Epub.GLOBOCAN 2002.Lab Vision,Fremont,CAAbcam,Cambridge,MAIARCPress,Lyon,2004.结论不一,矛盾重重,无既定标准+/+/-(type B)Clinicopathological factorStaining stype实验结果cohort1的表达率Gene%P5355.1PCNA89.3HER228.6EGFR19.0VEGF59.4GRB248.0mTOR50.8P-mTOR 46.5ANXA135.55-year survival(%)Low/undiffer29实验结果cohort1总的分布EGFRHER2GRB2 p-mTORmTORVEGFANXA1p53PCNA5 year survivalincrease of overall survivalpatients VEGF/p-mTOR/ANXA1呈现规律性的分布实验结果cohort1总的分布p-mTORp53PCNA530实验结果Cox regressionCox regressionTNMDifferentiationp-mTORANXA1VEGF独立预后因素独立预后因素实验结果Cox regressionCox regress31实验结果（cohort2）p-mTOR/VEGF/ANXA1实验结果（cohort2）p-mTOR/VEGF/ANXA132实验结果空间分布p-mTOR/VEGF/ANXA1 实验结果空间分布p-mTOR/VEGF/ANXA1 33实验结果直方图（5年生存率）N1 year3 year5 year+/+/-(type B)84 4731-/-/+(type A)60 605648实验结果直方图（5年生存率）N1 year3 year534基因表型与TNM关系TNMntype B%type A%I38410.5 2771.1 II461226.1 1532.6 III875158.6 1820.7 IV211781.0 00.0 基因表型与TNM关系TNMntype B%type A%I335基因表型与分化关系ntype B%type A%well 3239.4 2371.9 moderate894247.2 2427.0 poor713954.9 1318.3 基因表型与分化关系ntype B%type A%well 36实验结果TNMTNM(n)I(38)II(46)III(87)IV(21)Type-/-/+/+/-/-/+/+/-/-/+/+/-/-/+/+/-N27415121851217Median time62.722.758.911.354.818.127.37.35-year survival(%)1000100077.82.0 00实验结果TNMTNM(n)I(38)II(46)III37实验结果DifferentiationDifferentiationI(32)II(89)III(71)type-/-/+/+/-/-/+/+/-/-/+/+/-N23324421340median time62.86.257.214.853.917.55-year survival(%)91.3095.82.4922.5 实验结果DifferentiationDifferenti38讨论Gene%VEGF positive59.4p-mTOR positive46.5ANXA1 negative64.5N+/+/-(type B)84-/-/+(type A)60Total 144 靶目标的表达率靶目标的表达率或缺失率均在或缺失率均在50%左右左右基因表型基因表型A A和和B B占总数的占总数的75%75%讨论Gene%VEGF positive59.39讨论-p-mTOR over-expression lymph node metastasis,stage III/IV disease,dedifferentiation,and lymph node metastasis,stage III/IV disease,dedifferentiation,and PCNA expression PCNA expression NormalWell-moderatePoor-Undiffer 讨论-p-mTOR over-expressionlymp40讨论-VEGF over-expression gastric wall invasion(T3-T4),lymph node metastasis,gastric wall invasion(T3-T4),lymph node metastasis,PCNA expression,and p53 expressionPCNA expression,and p53 expressionNormalWell-moderatePoor-Undiffer 讨论-VEGF over-expression gastr41讨论-ANXA1 loss-expression advanced T stages,lymph node metastases,advanced disease stage,advanced T stages,lymph node metastases,advanced disease stage,and poor histological differentiationand poor histological differentiation NormalWell-moderatePoor-讨论-ANXA1 loss-expressionadvan42结 论影响胃癌预后的因素非常复杂公认指标：TNM和分化程度分子生物学指标：p-mTOR/VEGF/ANXA1的的组组合较为准确合较为准确的判断胃癌患者的5 5年生存率年生存率结 论影响胃癌预后的因素非常复杂43实验结果cohort1的表达率lymph node metastasis,stage III/IV disease,dedifferentiation,and PCNA expressionIARCPress,Lyon,2004.转移相关基因：S100A4,SPARC,MTA,Rhoc,OPN,CD44;nm23,CDH1,TIMPs,Mapsin,KAI1,KISS1DAKO,DenmarkGLOBOCAN 2002.结论不一,矛盾重重,无既定标准Reduced protein expression of metastasis-related genes(nm23,KISS1,KAI1 and p53)in lymph node and liver metastases of gastric cancer.影响胃癌预后的三大因素优化组合影响胃癌预后的分子生物学标志物结论不一,矛盾重重,无既定标准median time-/-/+(type A)IARCPress,Lyon,2004.IARCPress,Lyon,2004.2002年世界癌症死亡病例-/-/+(type A)Cytoplasmatic or MembraneIARCPress,Lyon,2004.方法：组织芯片结合免疫组化实验结果直方图（5年生存率）癌基因和抑癌基因:P53,PCNA,ING1,APC,DCC,EGFR,MET,KRAS,HER2,Survinin,Cyclin,VEGF,bFGF,DNA错配修复基因,p16等致谢：致谢：感谢感谢 于观贞于观贞 博士、潘军博士、潘军 硕士、程颖硕士、程颖 博博士、王喜士、王喜 博士及倪灿荣博士及倪灿荣 教授教授 在整个工在整个工作中作出的辛勤劳动和贡献。作中作出的辛勤劳动和贡献。实验结果cohort1的表达率致谢：44谢谢！45
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