疾病产生的分子基础培训 医学ppt课件

疾病产生的分子基础2024/6/271疾病产生的分子基础2023/8/111l人人类类疾疾病病如如白白血血病病、恶恶性性肿肿瘤瘤、糖糖尿尿病病、神神经经退退行行性性疾疾病病、心心脑脑血血管管、高高血血压压等等发发生生和和发发展展都都涉涉及及到到有有关关蛋蛋白白质质及及其其复复合合物物的的结结构构、功功能能和相互作用异常。和相互作用异常。l疾疾病病本本质质是是蛋蛋白白质质功功能能紊紊乱乱，是是各各种种原原因因引引起起蛋白质质和量的改变。蛋白质质和量的改变。2024/6/272人类疾病如白血病、恶性肿瘤、糖尿病、神经退行性疾病、心脑血管l基因结构的改变；基因结构的改变；l受细胞调节因素或其它因素影响使基受细胞调节因素或其它因素影响使基 因表达发生改变；因表达发生改变；l外来的致病基因；外来的致病基因；l蛋白质翻译后加工及降解发生变化。蛋白质翻译后加工及降解发生变化。疾病产生的分子机制疾病产生的分子机制2024/6/273基因结构的改变；疾病产生的分子机制2023/8/113第一节第一节 基因结构改变与疾病基因结构改变与疾病 一、基因突变一、基因突变 二、基因突变的遗传学效应二、基因突变的遗传学效应 三、结构基因变异导致的疾病三、结构基因变异导致的疾病 四、调控序列变异导致基因表达水平变化四、调控序列变异导致基因表达水平变化2024/6/274第一节基因结构改变与疾病2023/8/114自发性自发性复制错误复制错误碱基脱落或部分脱落碱基脱落或部分脱落活性氧族活性氧族物理因素物理因素紫外线紫外线电离辐射电离辐射化学因化学因素素烷化剂烷化剂碱基类似物碱基类似物修饰剂修饰剂DNADNA突变的原因突变的原因病原生物基因的整合病原生物基因的整合2024/6/275自发性复制错误物理因素紫外线化学因素烷化剂DNADNA突变的一、基因突变的类型1.点突变点突变是单个碱基的替换是单个碱基的替换2.缺失缺失是一个或多个核苷酸的丢失是一个或多个核苷酸的丢失3.插入插入是一个或多个核苷酸的增加是一个或多个核苷酸的增加4.倒位倒位是一段核苷酸序列染色体位置的改变是一段核苷酸序列染色体位置的改变5.基因突变还分为基因突变还分为配子突变配子突变与与体细胞突变体细胞突变6.动态突变动态突变指串联重复拷贝数随世代的传递而指串联重复拷贝数随世代的传递而改变改变2024/6/276一、基因突变的类型点突变是单个碱基的替换2023/8/116脆性脆性X综合症综合症强直性肌营养不良强直性肌营养不良 3非翻译区非翻译区CTG拷贝拷贝 数过度增加；数过度增加；Huntington舞蹈病舞蹈病 编码区编码区CAG拷贝数过拷贝数过 度增加；度增加；Friedreich共济失调症共济失调症 内含子内含子CAA拷贝数过拷贝数过 度增加。度增加。CCG拷贝数过度增加拷贝数过度增加2024/6/277脆性X综合症强直性肌营养不良3非翻译区CTG拷脆性X综合征“CCG”重复发生在重复发生在FMR1（脆性（脆性X智力低下基智力低下基因因1）的）的5非翻译区，拷贝数不稳定。非翻译区，拷贝数不稳定。850拷贝拷贝(正常人正常人)52200拷贝拷贝(携带者携带者)2001000拷贝拷贝(患者患者)2024/6/278脆性X综合征“CCG”重复发生在FMR1（脆性X智力低下基（一）遗传密码突变（一）遗传密码突变二、基因突变的遗传学效应二、基因突变的遗传学效应1.错义突变错义突变(missense mutation)2.无义突变无义突变(nonsense mutation)3.同义突变同义突变(consense mutation)4.移码突变移码突变(frame-shift mutation)2024/6/279（一）遗传密码突变二、基因突变的遗传学效应1.错义突变(1.错义突变（错义突变（missense mutation）指）指DNA改改变后变后mRNA中相应密码子发生改变中相应密码子发生改变,编码另一编码另一种氨基酸种氨基酸,使蛋白质中的氨基酸发生改变。使蛋白质中的氨基酸发生改变。有些错义突变不影响蛋白质或酶的生物有些错义突变不影响蛋白质或酶的生物活性活性,不表现出明显的表型效应。不表现出明显的表型效应。2024/6/27101.错义突变（missensemutation）指DN2.无义突变无义突变(nonsense mutation)l UUA(UUA(亮氨酸亮氨酸)UAA)UAAl UAC(UAC(酪氨酸酪氨酸)UAG)UAGUAG、UGA、UAA终止密码子终止密码子2024/6/27112.无义突变(nonsensemutation)UU3.同义突变同义突变(synonymous mutation)：密码子：密码子发生改变发生改变,所编码的氨基酸不变。所编码的氨基酸不变。例如：例如：CUU CUC CUG 亮氨酸亮氨酸2024/6/27123.同义突变(synonymousmutation)：密4.移码突变移码突变CTG ACT CCT GAG GAG AAG TCT Leu Thr Pro Glu Glu Lys Ser TG ACT CCT GAG GAG AAG TCT TGA CTC CTG AGG AGA AGT CT CT ACT CCT GAG GAG AAG TCTCTA CTC CTG AGG AGA AGT CT Leu Leu Leu Arg Arg Ser 插入或缺失带来的无义突变插入或缺失带来的无义突变 CTG ACT CCT GAG GAG AAG TCT Leu Thr Pro Glu Glu Lys Ser2024/6/27134.移码突变CTGACTCCTGAGGAGAAG（二）基因突变影响（二）基因突变影响 hnRNA 剪剪接接 基因突变发生在基因突变发生在 hnRNA 一级结构上特一级结构上特定的剪接位点，形成新的剪接位点或使正常定的剪接位点，形成新的剪接位点或使正常剪接位点消失，导致剪接位点消失，导致 hnRNA 剪接错误，产剪接错误，产生异常的生异常的 mRNA，最终产生异常的蛋白表达，最终产生异常的蛋白表达产物，导致疾病发生。产物，导致疾病发生。2024/6/2714（二）基因突变影响hnRNA剪接基因突真核生物基因的剪接位点：真核生物基因的剪接位点：由内含子的由内含子的55端端“GT”GT”和和33端端“AG”AG”，及内含子和外显子内的其它调控元件共同决定。及内含子和外显子内的其它调控元件共同决定。EXON1INTRON1EXON2EXON1EXON2EXON1INTRON1EXON2hnRNASplicing?是是否否2024/6/2715真核生物基因的剪接位点：EXON1INTRON1EXON2ECFTR proteinMSD1MSD2Pre-mRNAATGTGACOOHNH2Plasmatic membraneNormal splicingAberrant splicingmRNACFTRExonsCFTR exon9 aberrant splicing2024/6/2716CFTRproteinMSD1MSD2Pre-mRNAAT三、结构基因变异导致的疾病结构基因变异导致蛋白质的一级结构改结构基因变异导致蛋白质的一级结构改变，进而改变蛋白质的理化性质。变，进而改变蛋白质的理化性质。2024/6/2717三、结构基因变异导致的疾病结构基因变1.血红蛋白病血红蛋白病(hemoglobinopathy)（一）蛋白质结构变化引起的疾病（一）蛋白质结构变化引起的疾病 是一组由于血红蛋白是一组由于血红蛋白(Hb)遗传缺陷引起的疾遗传缺陷引起的疾病。病。l异常血红蛋白病：珠异常血红蛋白病：珠蛋白肽链结构异常；蛋白肽链结构异常；l地中海贫血：珠蛋白地中海贫血：珠蛋白肽链合成障碍。肽链合成障碍。2024/6/27181.血红蛋白病(hemoglobinopathy)（镰刀形细胞贫血症镰刀形细胞贫血症2024/6/2719镰刀形细胞贫血症2023/8/11192.家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症一种常染色体显性遗传疾病，其特征为低密度一种常染色体显性遗传疾病，其特征为低密度脂蛋白（脂蛋白（LDL）-胆固醇水平明显升高，可出现黄色胆固醇水平明显升高，可出现黄色瘤和动脉硬化症。瘤和动脉硬化症。病因：肝脏表面特异性的病因：肝脏表面特异性的LDL-受体数目减少或受体数目减少或缺乏，导致肝脏对血循环中缺乏，导致肝脏对血循环中LDL-胆固醇的清除能力胆固醇的清除能力下降，进而引起血循环中下降，进而引起血循环中LDL-胆固醇水平升高。胆固醇水平升高。2024/6/27202.家族性高胆固醇血症2023/8/11201.配体结合配体结合结构域结构域2.EGF前体前体结构域结构域3.含糖基含糖基结构域结构域4.跨膜结构域跨膜结构域5.胞液结构域胞液结构域LDL LDL 受体受体ABNH2 Cys1234567CCOOH2024/6/27211.配体结合2.EGF前体3.含糖基4.跨膜结构域5.胞液结（二二）蛋白质合成量变化引起的疾病）蛋白质合成量变化引起的疾病2024/6/2722（二）蛋白质合成量变化引起的疾病2023/8/1122 珠蛋白基因的表达在时空上受到珠蛋白基因的表达在时空上受到遗传因素精确调控遗传因素精确调控,表现为以下特点：表现为以下特点：l 组织特异性组织特异性l 发育阶段特异性发育阶段特异性l 协同性协同性2024/6/2723珠蛋白基因的表达在时空上受到遗传因素精确调控-地贫基因缺失类型地贫基因缺失类型2024/6/2724-地贫基因缺失类型2023/8/1124珠蛋白基因突变抑制珠蛋白基因突变抑制珠蛋白合成珠蛋白合成,引起引起-地贫地贫l第第17位赖氨酸密码子位赖氨酸密码子AAG(Lys)TAG,发生无义突变发生无义突变,引起引起0地贫地贫;l珠蛋白基因的编码顺序内插入或缺失珠蛋白基因的编码顺序内插入或缺失1、或个、或个核苷酸核苷酸,会使突变点以后的读码框遭到破坏会使突变点以后的读码框遭到破坏,往往造成往往造成-珠蛋白肽链合成提前终止，而引起珠蛋白肽链合成提前终止，而引起0地贫。地贫。2024/6/2725珠蛋白基因突变抑制珠蛋白合成,引起-地贫第17位赖氨酸四、调控序列变异导致基因表达水平变化四、调控序列变异导致基因表达水平变化 顺式作用元件的基因突变，会降低顺式作用元件的基因突变，会降低珠蛋白基因的珠蛋白基因的转录转录,使使珠蛋白合成减少珠蛋白合成减少,引起引起+-地贫。地贫。TATA盒：盒：-32（CA)、-30(TC)、-29(AG)、-28(AG)。CAAT盒：盒：-101、-92、-88、-87、-86等位点的点突变。等位点的点突变。CAATTATACAP PolyA 尾尾1 30 31 104 105 14653 IVS IVSIS2024/6/2726四、调控序列变异导致基因表达水平变化顺式作用元件的基l启动子和外显子启动子和外显子1之间大于之间大于10kb的缺失的缺失;l另一种是启动子和外显子另一种是启动子和外显子1之间大于之间大于6kb的缺失。的缺失。两种突变都使两种突变都使LDL受体基因的表达能力完全丧失。受体基因的表达能力完全丧失。LDL受体启动子变异受体启动子变异2024/6/2727启动子和外显子1之间大于10kb的缺失;LDL受体启动子变异 一些内含子的变异也会影响蛋白质的合一些内含子的变异也会影响蛋白质的合成成,使体内相应蛋白质含量减少或缺失。使体内相应蛋白质含量减少或缺失。ApoB100 基因内含子第一个碱基会发基因内含子第一个碱基会发生生GGT T突变突变,会影响会影响ApoB100 mRNA 正常剪正常剪切。切。2024/6/2728一些内含子的变异也会影响蛋白质的合成,使体内相应蛋白第二节 细胞间信号异常导致基因 表达异常引起疾病 人体各细胞间通过激素、神经递质、旁分人体各细胞间通过激素、神经递质、旁分泌信号等保持细胞间的联系，调节彼此的代谢。泌信号等保持细胞间的联系，调节彼此的代谢。基因表达也受到细胞间信号的调控。基因表达也受到细胞间信号的调控。2024/6/2729第二节细胞间信号异常导致基因表达异常引起疾病AFP 接受异常细胞增殖信号成为肝癌发生的接受异常细胞增殖信号成为肝癌发生的重要因素重要因素l胚胎发育过程中胚胎发育过程中,AFP增强子激活增强子激活,而沉寂子处于抑而沉寂子处于抑制状态。制状态。l胎儿出生后胎儿出生后,AFP沉寂子处于活化状态沉寂子处于活化状态,阻碍增强子阻碍增强子的启动效应。的启动效应。l异常细胞增殖信号作用异常细胞增殖信号作用,c-myc、c-fos、c-jun等癌等癌基因表达异常增加基因表达异常增加,其表达产物与其表达产物与 AFP基因顺式作基因顺式作用元件结合用元件结合,激活激活AFP基因表达。基因表达。2024/6/2730AFP接受异常细胞增殖信号成为肝癌发生的重要因素胚胎发育过粉尘刺激粉尘刺激 肺支气管上皮、肺泡巨噬细胞活化肺支气管上皮、肺泡巨噬细胞活化 分泌分泌TGF-1 刺激成纤维细胞刺激成纤维细胞 促细胞分裂和促细胞分裂和ECM蛋白基因表达蛋白基因表达 ECM 增加增加 矽肺发生矽肺发生由于长期吸入大量含游离二氧化硅粉尘可引由于长期吸入大量含游离二氧化硅粉尘可引起以肺纤维化为主要病变的疾病起以肺纤维化为主要病变的疾病2024/6/2731粉尘刺激肺支气管上皮、肺泡巨噬细胞活化分泌TGF第三节 细胞内因素导致基因 表达异常引起疾病l异常的细胞内信号异常的细胞内信号 持续高血糖引起的糖尿病心肌病持续高血糖引起的糖尿病心肌病 高血糖高血糖 DAG PKC激活激活 ACE活化活化 Ang 心肌重塑、心肌肥大。心肌重塑、心肌肥大。2024/6/2732第三节细胞内因素导致基因表达异常引起疾病异lDNA甲基化异常甲基化异常 hCG5转录起始区低甲基化转录起始区低甲基化非滋养层非滋养层细胞细胞hCG与受体结合与受体结合激活激活cAMP信号信号转导途径转导途径 恶性肿瘤发生恶性肿瘤发生2024/6/2733DNA甲基化异常2023/8/1133 白化病白化病 Albinism 第四节第四节 翻译后加工运输障碍与疾病翻译后加工运输障碍与疾病2024/6/2734白化病Albinism第四节翻译后加工运输障碍与酪氨酸酶与酪氨酸酶与型泛发性白化病型泛发性白化病l 酪氨酸酶催化结构域点突变可以使酪氨酸酶活酪氨酸酶催化结构域点突变可以使酪氨酸酶活性降低甚至消失性降低甚至消失,黑色素合成减少或不能合成黑色素合成减少或不能合成,导致导致型泛发性白化病型泛发性白化病;l 酪氨酸酶催化结构域以外的点突变导致色素缺酪氨酸酶催化结构域以外的点突变导致色素缺失失,蛋白质不能正确折叠，不能从内质网输出而蛋白质不能正确折叠，不能从内质网输出而滞留在内质网滞留在内质网,无法完成其成熟及运输过程。无法完成其成熟及运输过程。2024/6/2735酪氨酸酶与型泛发性白化病酪氨酸酶催化结构域点突变可以使酪蛋白转运异常蛋白转运异常酪氨酸酶酪氨酸酶P蛋白蛋白高尔基体高尔基体 黑色素体黑色素体P蛋白基因突变蛋白基因突变黑色素合成障碍黑色素合成障碍引起引起型泛发性型泛发性白化病白化病内质网内质网酪氨酸酶与酪氨酸酶与型泛型泛发性白化病发性白化病2024/6/2736蛋白转运异常酪氨酸酶P蛋白高尔基体黑色素体P蛋白基因突变黑蛋白质降解途径蛋白质降解途径 l 溶酶体途径：降解细胞吞入的蛋白质溶酶体途径：降解细胞吞入的蛋白质l 泛素泛素-蛋白酶体途径：降解胞内泛素化的蛋白质蛋白酶体途径：降解胞内泛素化的蛋白质 泛素泛素(ubiquitin,Ub)E1(特异性泛素激活酶特异性泛素激活酶)E2(泛素结合酶泛素结合酶),E3(泛素连接酶泛素连接酶)蛋白酶体蛋白酶体(proteasome)第五节第五节 蛋白质降解异常与疾病蛋白质降解异常与疾病2024/6/2737蛋白质降解途径第五节蛋白质降解异常与疾病2023/泛素泛素蛋白酶体途径蛋白酶体途径2024/6/2738泛素蛋白酶体途径2023/8/1138 泛素泛素-蛋白酶体系统活性被异常抑制或激活均蛋白酶体系统活性被异常抑制或激活均可导致机体紊乱。可导致机体紊乱。2004 年诺贝尔化学奖年诺贝尔化学奖2024/6/2739泛素-蛋白酶体系统活性被异常抑制或激活均可导致机体紊高血脂高血脂:载脂蛋白的过度降解载脂蛋白的过度降解 泛素泛素-蛋白酶体系统在维持正常载脂蛋白含量蛋白酶体系统在维持正常载脂蛋白含量中起到重要的作用，该系统功能障碍，会导致载中起到重要的作用，该系统功能障碍，会导致载脂蛋白含量异常。脂蛋白含量异常。如：如：Apo AI,Apo B100,Apo E,etc.2024/6/2740高血脂:载脂蛋白的过度降解泛素-蛋白酶体系统阿尔茨海默病阿尔茨海默病（Alzheimersdisease,AD）l 抑制蛋白酶体活性抑制蛋白酶体活性l 中枢神经系统退行性病变的疾病。表现为近期中枢神经系统退行性病变的疾病。表现为近期记忆力降低记忆力降低,持续性智能衰退、失语、判断推理持续性智能衰退、失语、判断推理能力丧失以及运动障碍等。能力丧失以及运动障碍等。l神经病理组织学特征是老年斑和神经原纤维缠结。神经病理组织学特征是老年斑和神经原纤维缠结。现已发现现已发现,-,-淀粉样蛋白在老年斑的形成过程中淀粉样蛋白在老年斑的形成过程中起十分重要的作用起十分重要的作用 。2024/6/2741阿尔茨海默病（Alzheimersdisease,AD第六节第六节 病原微生物基因引起的疾病病原微生物基因引起的疾病l 感染引起机械或生物学损伤；感染引起机械或生物学损伤；l 争夺营养造成营养缺乏；争夺营养造成营养缺乏；l 素引起细胞代谢功能异常；素引起细胞代谢功能异常；l 基因整合到宿主基因组，造成基因结构改基因整合到宿主基因组，造成基因结构改 变和表达异常。变和表达异常。2024/6/2742第六节病原微生物基因引起的疾病感染引起机械或生物学损伤2024/6/2743谢谢！2023/8/1143