抗病毒药物在儿科中的应用课件

抗病毒药物在儿科中的应用抗病毒药物在儿科中的应用1n n人类差不多发现人类差不多发现70007000余种病毒余种病毒,与人类相关的有与人类相关的有4040余种。余种。n n病毒是人类最常见的病原体病毒是人类最常见的病原体,传染病中的传染病中的70%70%以以上的病毒所致。上的病毒所致。n n疫苗在控制病毒性传染性方面取得巨大成就疫苗在控制病毒性传染性方面取得巨大成就n n抗病毒药物的研制取得一定成就抗病毒药物的研制取得一定成就n n传统及新发病毒性传染病仍危害着人类的健康传统及新发病毒性传染病仍危害着人类的健康人类差不多发现7000余种病毒,与人类相关的有40余种。2病毒的分类(19961996,国际病毒分类委员会)n n7 7大类大类:dsDNAdsDNA病毒病毒ssDNAssDNA病毒病毒DNADNA和和RNARNA逆转录病毒逆转录病毒dsRNAdsRNA病毒病毒正链正链ssRNAssRNA病毒病毒负链负链ssRNAssRNA病毒病毒亚病毒因子等亚病毒因子等:类病毒、卫星因子和朊病毒的总称类病毒、卫星因子和朊病毒的总称n n6262个病毒科个病毒科病毒的分类(1996,国际病毒分类委员会)7大类:3一些重要的病毒科及其主要特征核酸类型病毒科病毒科壳体对称壳体对称包膜包膜壳体大小壳体大小(nmnm)壳粒数目壳粒数目宿主范围宿主范围dsDNAdsDNA痘病毒科痘病毒科c c c c+200200200200 260260260260250290250290(e e)A A A A疱疹病毒科疱疹病毒科I I I I+100,180100,180100,180100,180 200200200200(e e e e)162162162162A A A A虹彩病毒科虹彩病毒科I I I I+130130130130180180A A A A杆状病毒科杆状病毒科H H H H+40404040300300(e e)A A A A腺病毒科腺病毒科I I I I-606060609090252252252252A A A A乳多空病毒科乳多空病毒科I I I I-95959595555572727272A A A A肌尾噬菌体科肌尾噬菌体科BiBiBiBi-80808080110,110110,110(d d)B B B B长尾噬菌体科长尾噬菌体科BiBiBiBi-60,15060,15060,15060,15088B B B BssDNAssDNA丝杆噬菌体科丝杆噬菌体科H H H H-6 6 6 690019009001900B B B B细小病毒科细小病毒科I I I I-20202020252512121212A A A A双粒病毒科双粒病毒科I I I I-181818183030(成对颗粒成对颗粒)P P P P微噬菌体科微噬菌体科I I I I-252525253535B B B B逆转录DNADNA和RNARNA嗜肝嗜肝DNADNADNADNA病毒科病毒科c c c c+28282828(corecorecorecore),),),),42424242(e e e e)42424242A A A A花柳菜花叶病毒科花柳菜花叶病毒科I I I I-5 5 5 5P P P P逆转录病毒科逆转录病毒科I I I I+100100100100(e e e e)A A A A一些重要的病毒科及其主要特征核酸类型病毒科壳体对称包膜壳体大4一些重要的病毒科及其主要特征亚病毒因子等亚病毒因子等:类病毒、卫星因子和朊病毒的总称。类病毒、卫星因子和朊病毒的总称。a a、对称类型对称类型:I I、二十面体二十面体;、螺旋螺旋;C C、复杂复杂;Bi Bi、双对称双对称;b b、螺旋壳体直径螺旋壳体直径(h h););有包膜毒粒直径有包膜毒粒直径(e e);();(d d)第一个数字头部直径第一个数字头部直径,第二个数字尾部长度。第二个数字尾部长度。c c、宿主范围宿主范围:a a、动物动物;p p、植物植物;b b、细菌细菌;核酸类型病毒科病毒科壳体对称壳体对称包膜包膜壳体大小壳体大小(nmnm)壳粒数目壳粒数目宿主范围宿主范围dsRNAdsRNA囊噬菌体科囊噬菌体科I I I I+100100100100(e e)B B B B呼肠孤病毒科呼肠孤病毒科I I I I-70707070 8080808092929292A,PA,PA,PA,PssRNAssRNA披膜病毒科披膜病毒科I I I I+4545454575 75(e e)32323232A A A A黄病毒科黄病毒科冠状病毒科冠状病毒科H H H H+1416(h);80160(e)1416(h);80160(e)A A A A小小RNARNARNARNA病毒科病毒科I I I I-22222222 3232323232323232A A A A光滑噬菌体科光滑噬菌体科I I I I-2627262732323232B B B B雀麦花叶病毒科雀麦花叶病毒科I I I I-2525P P P P-ssRNA-ssRNA副粘病毒科副粘病毒科H H H H+18(h),125250(e)18(h),125250(e)B B B B弹状病毒科弹状病毒科H H H H+18(h),708013024018(h),7080130240A,PA,PA,PA,P正粘病毒科正粘病毒科H H H H+9(h),80120(e9(h),80120(e)A A A A布尼亚病毒科布尼亚病毒科H H H H+2 2 2 222、5(h);80100(e)5(h);80100(e)A A A A沙粒病毒科沙粒病毒科H H H H+100100100100130(e)130(e)A A A A一些重要的病毒科及其主要特征亚病毒因子等:类病毒、卫星因子和5n病毒的组成pp 核酸和蛋白质外壳核酸和蛋白质外壳n病毒的复制pp 复制周期:分为五个时期分为五个时期 吸附吸附 穿入穿入(胞饮、膜融合胞饮、膜融合)脱壳脱壳 生物合成生物合成(核酸复制和蛋白质合成核酸复制和蛋白质合成)装配释放装配释放病毒的组成6抗病毒药物在儿科中的应用课件7n n既往认为抗病毒药物可不能像抗生素能有效的既往认为抗病毒药物可不能像抗生素能有效的抑制细菌复制那样抑制病毒抑制细菌复制那样抑制病毒,病毒一旦侵入宿病毒一旦侵入宿主细胞并在其中复制主细胞并在其中复制,对正常细胞的损伤将不对正常细胞的损伤将不可幸免。可幸免。n n以往的抗病毒药物效果差且副作用大以往的抗病毒药物效果差且副作用大,故在病故在病毒感染疾病中应用少。毒感染疾病中应用少。n n进来对病毒特性研究的深入、病毒的特异性酶进来对病毒特性研究的深入、病毒的特异性酶的确认、抗病毒药物的研制和应用有了较大的的确认、抗病毒药物的研制和应用有了较大的发展。发展。既往认为抗病毒药物可不能像抗生素能有效的抑制细菌复制那样抑制8抗病毒药物n n 由于没有完整的酶系统、核糖体、线粒体或其他细胞由于没有完整的酶系统、核糖体、线粒体或其他细胞器等必需装置器等必需装置,病毒无法进行独立繁殖病毒无法进行独立繁殖(复制复制),),必需寄生在必需寄生在宿主细胞内宿主细胞内,利用宿主细胞的核酸、蛋白质、酶等做为自利用宿主细胞的核酸、蛋白质、酶等做为自身繁殖的必需物质和能源。身繁殖的必需物质和能源。n n病毒在寄生细胞内复制周期分为吸附、传入病毒在寄生细胞内复制周期分为吸附、传入(膜融合、膜融合、胞饮胞饮)、脱壳、生物合成、脱壳、生物合成(核算复制和蛋白质合成核算复制和蛋白质合成)、装配、装配和释放。和释放。n n阻止病毒复制的任一环节便达到抑制病毒复制的目阻止病毒复制的任一环节便达到抑制病毒复制的目的。的。抗病毒药物 由于没有完整的酶系统、核糖体、线粒体或其他细胞9抗病毒药物分类一、按其药理作用分一、按其药理作用分n n抗抗DNADNA病毒药物病毒药物碘苷、环胞苷、阿糖胞苷、阿糖腺苷、三氟尿苷、膦甲酸、碘苷、环胞苷、阿糖胞苷、阿糖腺苷、三氟尿苷、膦甲酸、阿昔洛韦、伐昔洛韦、贲昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、拉阿昔洛韦、伐昔洛韦、贲昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、拉米夫定、齐多夫定、司他夫定、氟酸脱氧腺苷等米夫定、齐多夫定、司他夫定、氟酸脱氧腺苷等n n抗抗RNARNA病毒药物病毒药物金刚烷胺、金刚乙胺、扎纳米韦、奥司他韦、帕拉米韦、甲金刚烷胺、金刚乙胺、扎纳米韦、奥司他韦、帕拉米韦、甲红硫脲、不啉胍、去羟肌苷、扎西他滨、阿德福韦、阿巴卡红硫脲、不啉胍、去羟肌苷、扎西他滨、阿德福韦、阿巴卡韦、奈韦拉平、德拉维丁、依非韦伦、沙奎那韦、茚地那韦、韦、奈韦拉平、德拉维丁、依非韦伦、沙奎那韦、茚地那韦、瑞妥拉韦、奈非那韦、安伦那韦、罗平那韦、瑞妥拉韦、奈非那韦、安伦那韦、罗平那韦、PleconarilPleconaril等等n n广谱抗病毒药广谱抗病毒药利巴韦林利巴韦林(三氮唑核苷三氮唑核苷)、干扰素等、干扰素等抗病毒药物分类一、按其药理作用分10二、按化学结构分类:核苷类及非核苷类核苷类及非核苷类 1 1、核苷类、核苷类n n嘧啶核苷类嘧啶核苷类n n嘌呤核苷类嘌呤核苷类n n利巴韦林利巴韦林pp又名三氟唑核苷、病毒唑又名三氟唑核苷、病毒唑pp机制尚不完全清楚机制尚不完全清楚,主要为单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂主要为单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂,阻碍病毒核酸合成。阻碍病毒核酸合成。pp为广谱抗病毒药为广谱抗病毒药二、按化学结构分类:核苷类及非核苷类11n 副作用pp大剂量长期使用本药可引起骨髓抑制大剂量长期使用本药可引起骨髓抑制(白细胞减少、白细胞减少、贫血贫血)、肝脏损害、肝脏损害(血清转氨酶和胆红素升高血清转氨酶和胆红素升高)。应幸免盲目、超量给药。应幸免盲目、超量给药。pp溶血性贫血溶血性贫血pp患儿肌肉或静脉注射该药可出现过敏反应患儿肌肉或静脉注射该药可出现过敏反应,表现为红表现为红 色丘疹、荨色丘疹、荨麻疹、支气管哮喘、输液样反应等。改用雾化吸入可减少过敏反应的麻疹、支气管哮喘、输液样反应等。改用雾化吸入可减少过敏反应的发生。发生。pp生殖毒性生殖毒性;动物实验表明利巴韦林可致畸动物实验表明利巴韦林可致畸,故孕妇故孕妇(尤其是妇女妊娠早期尤其是妇女妊娠早期)禁用。禁用。pp因个体差异因个体差异,本药可引起低血压、视力模糊、头晕、乏力等不量反应本药可引起低血压、视力模糊、头晕、乏力等不量反应,老年人慎用。老年人慎用。pp国家药品食品监督管理局药品不良反应监测中心发出通报国家药品食品监督管理局药品不良反应监测中心发出通报,提醒特别提醒特别人群慎用利巴韦林。人群慎用利巴韦林。-育龄期妇女、严重贫血患者、胰腺炎患者、心脏病患者、肝肾育龄期妇女、严重贫血患者、胰腺炎患者、心脏病患者、肝肾功能不全的患者、老年人功能不全的患者、老年人 副作用122 2、非核苷类:n n盐酸金刚烷胺、金刚乙胺、不啉胍、膦甲酸钠、依非韦伦、奈韦盐酸金刚烷胺、金刚乙胺、不啉胍、膦甲酸钠、依非韦伦、奈韦拉平等拉平等n n金刚烷胺、金刚乙胺为饱和三环癸烷的氨基衍生物金刚烷胺、金刚乙胺为饱和三环癸烷的氨基衍生物,仅制甲型流感仅制甲型流感病毒。病毒。n n不啉胍不啉胍(病毒灵病毒灵)为人工合成的双胍类抗病毒药为人工合成的双胍类抗病毒药,疗效难以评价疗效难以评价,现已现已少用。少用。n n膦甲酸钠直截了当结合于病毒膦甲酸钠直截了当结合于病毒DNADNADNADNA聚合酶上的焦磷酸结合位点聚合酶上的焦磷酸结合位点,抑抑制病毒制病毒DNADNADNADNA聚合酶聚合酶,抑制疱疹病毒的复制抑制疱疹病毒的复制,还能够抑制还能够抑制HIVHIVHIVHIV。2、非核苷类:13 一、抗疱疹病毒感染正式命名正式命名常用名常用名病毒亚科病毒亚科重要生物学性状重要生物学性状所致疾病所致疾病人类疱疹病毒人类疱疹病毒1 1型型(HHV-1HHV-1)单纯疱疹病毒单纯疱疹病毒1 1型型(HSV-1HSV-1)繁殖快繁殖快,杀细胞性感染杀细胞性感染,感受神感受神经节中潜伏经节中潜伏唇疱疹、龈口炎、角膜结膜炎、唇疱疹、龈口炎、角膜结膜炎、脑炎等脑炎等人类疱疹病毒人类疱疹病毒2 2型型(HHV-2HHV-2)单纯疱疹病毒单纯疱疹病毒2 2型型(HSV-2HSV-2)同上同上生殖器疱疹、新生儿疱疹生殖器疱疹、新生儿疱疹人类疱疹病毒人类疱疹病毒3 3型型(HHV-3HHV-3)水痘水痘-带状疱疹病毒带状疱疹病毒(VZVVZV)同上同上水痘、带状疱疹水痘、带状疱疹人类疱疹病毒人类疱疹病毒4 4型型(HHV-4HHV-4)Epstein-BarrEpstein-Barr病毒病毒(EBVEBV)淋巴细胞中繁殖与潜伏淋巴细胞中繁殖与潜伏传染性单核细胞增多症、传染性单核细胞增多症、BurkittBurkitt淋巴瘤、鼻咽癌等淋巴瘤、鼻咽癌等人类疱疹病毒人类疱疹病毒5 5型型(HHV-5HHV-5)人类巨细胞病毒人类巨细胞病毒(HCMVHCMV)常在淋巴细胞、肾脏及分泌常在淋巴细胞、肾脏及分泌腺体中潜伏腺体中潜伏先天性巨细胞病、单核细胞增多先天性巨细胞病、单核细胞增多综合症、间质性肺炎、先天性畸综合症、间质性肺炎、先天性畸形、肝炎形、肝炎人类疱疹病毒人类疱疹病毒6 6型型(HHV-6HHV-6)人类疱疹病毒人类疱疹病毒6 6型型 同同HCMVHCMV婴儿急诊、间质性肺炎、骨髓抑婴儿急诊、间质性肺炎、骨髓抑制制人类疱疹病毒人类疱疹病毒7 7型型(HHV-7HHV-7)人类疱疹病毒人类疱疹病毒7 7型型 同同HCMVHCMV未明确未明确人类疱疹病毒人类疱疹病毒8 8型型(HHV-8HHV-8)人类疱疹病毒人类疱疹病毒8 8型型 同同EBVEBVKaposiKaposi肉瘤肉瘤弥猴疱疹病毒弥猴疱疹病毒1 1猿猴猿猴B B病毒病毒 同同HSVHSV脊髓炎、出血性脑炎脊髓炎、出血性脑炎 一、抗疱疹病毒感染正式命名常用名病毒亚科重要生物学性状所致14一、抗疱疹病毒感染n n核苷和核苷酸类核苷和核苷酸类pp阿昔洛韦阿昔洛韦/缬昔洛韦缬昔洛韦(阿昔洛韦的左旋缬氨酰酯阿昔洛韦的左旋缬氨酰酯盐酸盐盐酸盐)pp西多福韦西多福韦pp泛西洛维、喷西洛维泛西洛维、喷西洛维pp更昔洛韦更昔洛韦/缬更昔洛韦缬更昔洛韦n n无机磷酸盐类无机磷酸盐类pp膦甲酸钠膦甲酸钠一、抗疱疹病毒感染核苷和核苷酸类151 1、抗HSVHSV药物:阿昔洛韦(ACVACV)pp机制机制:ACVACVACVACV经经HSVHSVHSVHSV的胸苷激酶的胸苷激酶(TKTKTKTK)磷酸化为一磷磷酸化为一磷酸盐酸盐,进而经细胞激酶磷酸化为三磷酸盐进而经细胞激酶磷酸化为三磷酸盐,作为作为鸟嘌呤衍生物、竞争性抑制病毒鸟嘌呤衍生物、竞争性抑制病毒DNADNADNADNA多聚酶多聚酶,而而对宿主细胞的对宿主细胞的DNADNADNADNA多聚酶影响特别小。多聚酶影响特别小。1、抗HSV药物:阿昔洛韦(ACV)机制:ACV经HSV的胸16p原发性原发性HSVHSVHSVHSV感染感染p复发性复发性HSVHSVHSVHSV感染感染pHSVHSVHSVHSV感染临床表现差异大感染临床表现差异大,从轻者无症从轻者无症状状,重者危及生命。皮肤粘膜的感染重者危及生命。皮肤粘膜的感染较多常见。较多常见。pHSVHSVHSVHSV分为分为2 2 2 2型型(HSV-1HSV-1及及HSV-2HSV-2)ppHSV-1HSV-1多引起面部及口腔感染多引起面部及口腔感染ppHSV-2HSV-2主要引起成人一辈子殖器疱疹主要引起成人一辈子殖器疱疹pp两者均引起脑炎及全身弥漫性感染两者均引起脑炎及全身弥漫性感染原发性HSV感染17n n唇疱疹唇疱疹:是是HSV-1HSV-1HSV-1HSV-1感染最常见的临床感染最常见的临床表现表现pp原发性龈口炎原发性龈口炎:感染病毒后感染病毒后,25-30%25-30%儿童表现为原儿童表现为原发性龈口炎发性龈口炎,多为自限性多为自限性,可持续可持续10-1410-14天天pp复发性唇疱疹复发性唇疱疹pp有研究显示有研究显示ACVACV可减轻症状、缩短病程和缩短排可减轻症状、缩短病程和缩短排毒时间毒时间,但考虑到估计产生病毒耐药株但考虑到估计产生病毒耐药株,故不推荐故不推荐在正常儿童中使用。在正常儿童中使用。pp在免疫力低下的唇疱疹儿童中应用在免疫力低下的唇疱疹儿童中应用ACVACVn nHSVHSVHSVHSV脑炎及新生儿脑炎及新生儿HSVHSVHSVHSV感染感染:应早期使用应早期使用ACVACVACVACV唇疱疹:是HSV-1感染最常见的临床表现18抗病毒药物在儿科中的应用课件19抗病毒药物在儿科中的应用课件20抗病毒药物在儿科中的应用课件21n其他抗HSVHSV药物p 缬昔洛韦缬昔洛韦p 西多福韦西多福韦p 泛西洛维泛西洛维/喷西洛维喷西洛维p 膦甲酸钠等膦甲酸钠等 仅在成人使用 其他抗HSV药物22nACVACVACVACV耐受性及安全性较好耐受性及安全性较好n常见副作用常见副作用pp静脉炎静脉炎pp可逆性肾脏损害可逆性肾脏损害pp胃肠道反应胃肠道反应pp皮疹皮疹pp神经毒性神经毒性:最严重最严重n n发生在肾功能损害的儿童发生在肾功能损害的儿童,因肾脏排泄减少而致血药因肾脏排泄减少而致血药浓度过高所致浓度过高所致,在停药后可恢复。在停药后可恢复。n n表现为昏迷、意识模糊、幻觉、抽搐、舍及手足麻表现为昏迷、意识模糊、幻觉、抽搐、舍及手足麻木感、震颤、全身倦怠感等中枢神经系统症状木感、震颤、全身倦怠感等中枢神经系统症状 ACV耐受性及安全性较好23n 耐药性p现已有抗现已有抗ACVACVACVACV的的HSVHSVHSVHSV耐药株出现耐药株出现,并并有增加趋势。有增加趋势。pHSVHSVHSVHSV可通过胸苷激酶基因变异而逃可通过胸苷激酶基因变异而逃避避ACVACVACVACV的抗病毒作用的抗病毒作用 耐药性24 一、抗疱疹病毒感染2、抗水痘-带状疱疹病毒(VZVVZV)感染n 常用抗常用抗VZVVZV药物药物:ACVACV 一、抗疱疹病毒感染2、抗水痘-带状疱疹病毒(VZV)感染25一、抗疱疹病毒感染n原发性感染原发性感染:水痘水痘pp有数个研究显示在健康儿童中有数个研究显示在健康儿童中,在水痘发病后在水痘发病后2424小时小时内口服内口服ACVACV,可缩短及减轻发热时间等全身症状、减可缩短及减轻发热时间等全身症状、减少皮疹数、缩短出疹时间少皮疹数、缩短出疹时间,但不能减少并发症的发生但不能减少并发症的发生,因此在他们中使用因此在他们中使用ACVACV仍有争议。仍有争议。pp美国美国AAPAAP建议健康儿童的水痘患儿建议健康儿童的水痘患儿,能够选用口服能够选用口服ACVACV。pp糖皮质激素使用糖皮质激素使用/免疫低下的儿童、母亲在分娩前后免疫低下的儿童、母亲在分娩前后7 7天内患水痘的新生儿天内患水痘的新生儿,均应使用均应使用ACVACV。一、抗疱疹病毒感染原发性感染:水痘26n复发性感染:带状疱疹p在成人带状疱疹的研究显示在成人带状疱疹的研究显示,出疹出疹3 3天内使天内使用用ACVACV,可减少皮疹、减轻疼痛及缩短病可减少皮疹、减轻疼痛及缩短病程。程。p儿童该病少儿童该病少,不主张使用抗病毒药物不主张使用抗病毒药物,但下但下列患儿应使用列患儿应使用ACVACVl l估计出现眼部疱疹的三叉神经带状疱疹估计出现眼部疱疹的三叉神经带状疱疹l l免疫低下者带状疱疹免疫低下者带状疱疹复发性感染:带状疱疹27n其他抗VZV药物p 西多福韦西多福韦p 泛西洛维泛西洛维p 膦甲酸钠膦甲酸钠 尚未用于儿童其他抗VZV药物28一、抗疱疹病毒感染 3 3、抗巨细胞病毒(CMVCMV)感染:nCMV在人群中感染率较高,在发展中国家年长儿及成人中,血清抗体显示90-100%有既往CMV感染,在发达国家为50%。n在健康人群,CMV感染多无症状,少数可表现为流感样表现、传染性单核细胞增多综合征等,极少数病人(特别是免疫低下或免疫不成熟者)可引起严重感染如视网膜炎、肝炎和肺炎等。n婴儿可经垂直传播而获得先天性感染,10-15%有症状,其中10%死亡,成活者多有严重的智力、运动和知觉障碍,最常见为感受神经性耳聋和智力延迟发育一、抗疱疹病毒感染 3、抗巨细胞病毒(CMV)感染:29n抗CMVCMV药物:首选更昔洛韦n机制:更昔洛韦在体内的活性物质为其三磷酸盐,该鸟嘌呤衍生物能通过 p竞争性地抑制病毒DNA聚合酶p掺入病毒的DNA内而导致病毒DNA延长的终止等机制抑制病毒p对病毒DNA聚合酶作用较对宿主DNA聚合酶强抗CMV药物:首选更昔洛韦30n更昔洛韦用于以下CMVCMV感染儿童p治疗有神经系统表现的先天性感染:研究显示该药治疗可改善听力、生长发育指标也有所改善、pHIV/AIDS合并CMV感染患儿(尤其是视网膜炎患者)p器官移植合并CMV感染者更昔洛韦用于以下CMV感染儿童31n更昔洛韦副作用p骨髓抑制:最常见l40%出现中性粒细胞减少l15%血小板减少l2%出现贫血n耐药性p在长期更昔洛韦使用的儿童中估计出现更昔洛韦副作用32n其他抗CMVCMV药物:仅在成人使用p 缬更昔洛韦缬更昔洛韦p 西多福韦西多福韦p 膦甲酸钠等膦甲酸钠等其他抗CMV药物:仅在成人使用33二、抗呼吸道病毒感染 1 1、抗人呼吸道合胞病毒(RSVRSV)感染nRSV是引起3岁以下儿童下呼吸道感染最常见的病原体,每年致100万以上的儿童住院治疗,在早产儿、先天性心脏病等高危儿童中病死率较高。二、抗呼吸道病毒感染 1、抗人呼吸道合胞病毒(RSV)感染34 (1)三氮唑核苷n为核苷类似物,为广谱抗病毒药物,但对RNA病毒的作用远高于DNA病毒n美国应用雾化吸入治疗儿童呼吸道合胞病毒感染,其临床疗效有争议n近cohrear研究显示三氮唑核苷可缩短机械通气时间、住院时间及减少RSV感染后喘息发作的次数 (1)三氮唑核苷35(2)RSVRSV抗体n静脉用RSV免疫球蛋白(RSVIG)nPalivizumab(帕利珠单抗,RSV单抗)nMotavizumab(2)RSV抗体36(2)RSVRSV抗体n静脉用RSVRSV免疫球蛋白(RSVIGRSVIG)p人血浆中提取RSV多克隆抗体p在流行季节里,每月肌肉注射1次*3-5次,其可减少41%易感者住院p对严重RSV感染的治疗效果不明显(2)RSV抗体37nPalivizumab(帕利珠单抗,RSV单抗)p为针对RSV的F蛋白A抗原位点上的抗原决定簇的单克隆IgG抗体,阻止病毒进入细胞p第1个用于预防感染性疾病的单克隆抗体(1998年1月开始临床应用)p抗病毒活性比RSVIG高20-30倍n减少55%易感者住院n显著减少35周胎龄以内出生的早产儿6月龄以内的住院率n显著减少24月龄以内有慢性肺部疾病患儿住院率n显著减少24月龄以内有先天性心脏病患儿住院率p美国儿科学会感染病委员会和胚胎及新生儿委员会于1999年共同作出建议,用于高危婴儿和儿童预防RSV感染Palivizumab(帕利珠单抗,RSV单抗)38nMotavizumabMotavizumab:p为第二代人源化单克隆抗体,与病毒F蛋白的亲和力更强p现正在三期临床试验时期Motavizumab:392 2、抗流感病毒(含禽流感病毒)感染n金刚烷胺和金刚乙胺p金刚烷胺为19661966年FDAFDA批准的第一个抗流感药物,金刚乙胺为19931993年批准使用。p为病毒M2M2膜蛋白抑制物,其机制是与流感病毒包膜M2M2蛋白离子通道结合,使病毒内不能达到脱衣壳的酸性环境,从而使病毒不能被释放到宿主细胞内,作用于病毒复制周期的早期。p对甲型流感病毒有效p对乙型流感病毒无效p金刚乙胺病毒活性比金刚烷胺强4-104-10倍2、抗流感病毒(含禽流感病毒)感染40n该类药已用于1岁以上儿童甲型流行性感冒的预防治疗,可缩短发热时间、缩短病程(约1天)、减少并发症的发生、缩短排毒时间。n在发病后48小时内开始使用效果较好该类药已用于1岁以上儿童甲型流行性感冒的预防治疗,可缩短发热41n 副作用p与剂量相关的胃肠道反应:n恶心、呕吐、消化不良。n2 2种药物的胃肠道症状相似、较轻p与剂量相关的中枢神经系统症状n焦虑、抑郁、失眠、注意力不集中n金刚乙胺中枢神经系统症状(2%2%)较金刚烷胺(10%10%)低n症状在停药后副作用消失p金刚烷胺由肾脏分泌排泄,故肾脏功能异常者应减量使用p金刚乙胺由肝脏代谢、肾脏排泄,故肝功能异常或/和肾脏功能不全的均应减量 副作用42n耐药性p在使用金刚烷胺和金刚乙胺的患者中,有1/3患者产生耐药。p耐药株可在家庭及社区传播,导致预防和治疗失败。p耐药与病毒M2基因发生变异有关p在美国2005年-2006年的流感流行期,耐金刚烷胺耐药株广泛流行,CDC已建议幸免使用该药耐药性43神经氨酸苷酶抑制剂n奥塞米韦和扎那米韦n甲型、乙型流感病毒均有效n作用原理p流感病毒血凝素与含糖蛋白的唾液酸结合,继而进入宿主细胞,合成病毒蛋白及核酸,在宿主细胞表面装配成新的病毒颗粒,神经氨酸酶能裂解病毒结合物唾液酸末梢的神经氨酸残基,使病毒从宿主细胞膜释放并感染其他细胞。p神经氨酸酶是流感病毒表面的糖蛋白,特别少受病毒抗原变异的影响,属高度保守的活化区。p奥塞米韦和扎那米韦为该酶抑制剂,能阻止病毒从感染细胞的释放,这些病毒与呼吸道粘液中的糖蛋白结合而聚集死亡神经氨酸苷酶抑制剂44n n奥塞米韦和扎那米韦均可用于流感的治疗和预防。n n治疗的流感患儿pp分别可缩短病程分别可缩短病程1-11-11-11-1、5 5 5 5天、天、1-21-21-21-2、5 5 5 5天天pp发病后发病后24242424小时内使用较小时内使用较24-4824-4824-4824-48小时用效果更明显小时用效果更明显pp30303030小时内使用较安慰组症状缓解早小时内使用较安慰组症状缓解早3 3 3 3天天n n易感者暴露后保护率分别为68%68%和72%72%奥塞米韦和扎那米韦均可用于流感的治疗和预防。45n奥塞米韦副作用p轻微胃肠道反应(恶心、呕吐),),多发生在治疗开始的两天内。p神经系统副作用不确切p口服的生物利用度高达75%75%,在肝脏脂化为有生物活性的奥塞米韦羧化物,由肾小球滤过,肾小管分泌而排泄,肾脏功能异常者应减量使用。n扎那米韦副作用p口服的生物利用度低,临床上使用雾化制剂,10%10%的药物吸收入血并以原型从肾脏排出p副作用极少,但在气道基础疾病者估计引起气管痉挛和肺功能降低p肾脏功能异常者无需减量奥塞米韦副作用46n耐药性p目前儿童中有耐奥塞米韦流感株的报道,在美国为5%,而在日本为18%。p尚无耐扎那米韦病毒株的报道耐药性473 3、抗肠道病毒药物n n目前药物只有普来可那立目前药物只有普来可那立,n n其主要通过与肠道病毒的蛋白衣壳结合而干扰肠其主要通过与肠道病毒的蛋白衣壳结合而干扰肠道病毒对宿主细道病毒对宿主细 胞的吸附和脱壳胞的吸附和脱壳,具有广谱抗微具有广谱抗微小小RNARNARNARNA病毒活性。病毒活性。n n该药口服生物利用度高该药口服生物利用度高,半衰期长半衰期长,能渗透至脑脊能渗透至脑脊液内。常用于液内。常用于414岁肠道病毒性脑膜炎患儿。肠道病毒性脑膜炎患儿。2、5mg/kg或5、0mg/kg,tid,连用 7d。治疗组早在服药后24h就见到临床效应而明昆优于对比 组,病程缩短。副反应少,可有恶心和腹痛。最近研究显示最近研究显示,其可用于治疗新生儿其可用于治疗新生儿 肠道肠道病毒感染病毒感染(耐受性好耐受性好)。3、抗肠道病毒药物484 4、复发性呼吸道乳头状瘤(recurrent respiratory papillomatosisrecurrent respiratory papillomatosis,RRPRRP)nSyme于1927年就已有详细报告n多见于5岁以下儿童,15岁以后少见。nUllman在1923年发现提取的瘤细胞可导致狗患同样的肿瘤,故提出其病因为病毒感染。n目前认为是因人乳头状瘤病毒(human papilloma virus,HPV)6或11亚型感染所致4、复发性呼吸道乳头状瘤(recurrent respir49n nHPVHPV(Human papillomaviruses)pp乳头瘤病毒属乳头瘤病毒属pp乳头多瘤空泡病毒科乳头多瘤空泡病毒科pp双联双联DNADNA病毒病毒n n新生儿娩出时吸入产道含HPVHPV分泌物而感染HPV(Human papillomaviruses)50n首先发现在会厌、喉部等上呼吸道,极少见下呼吸道是首先发生的部位。部分病人可自愈。n2%-17%2%-17%的喉部RRPRRP患者,因病毒传播而使病变向支气管远端扩散,此类病人易导致上呼吸道梗阻及治疗上的并发症。n1%1%的病人扩散至肺实质,累及细支气管、肺泡,因呼吸道末端的乳头状瘤可呈囊性表现,故双肺多发的囊性或实质性病变要考虑为肺内播散。首先发现在会厌、喉部等上呼吸道,极少见下呼吸道是首先发生的部51复发性呼吸道乳头状瘤复发性呼吸道乳头状瘤52抗病毒药物在儿科中的应用课件53n临床表现p声嘶p晚期可见喘鸣及气管阻塞,放射学可见肺不张、肺炎、脓肿及支气管扩张等影像。p诊断方法为内镜及活检临床表现54n外科手术n辅助治疗p-干扰素p阿昔洛韦p利巴韦林p西米替丁pMumps vaccineMumps vaccinep西多福韦外科手术55三、抗肝炎病毒感染nHBVHBV、HCVHCV感染为世界性的传染病,全世界分别有3 3、5 5亿人、1 1、7 7亿人感染。n是慢性肝病和肝细胞癌的主要病因n儿童多通过母婴传播而获得感染nHBVHBV垂直传播的儿童中90%90%成为慢性感染n1-51-5岁感染者中,25-50%25-50%成为慢性感染n5 5岁以上感染儿童中,6-10%6-10%成为慢性感染。n抗HBVHBV药物:IFN-IFN-、IFN-pegIFN-peg、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定等。n抗HCVHCV药物:IFN-IFN-、利巴韦林n以上药物在成人患者中有较多研究,并取得良好的效果三、抗肝炎病毒感染HBV、HCV感染为世界性的传染病,全世界56n目前在儿童中能使用的药物较成人有限p美国等国家:IFN-IFN-、拉米夫定用于2 2岁以上儿童慢性乙肝的治疗。IFN-IFN-或IFN-IFN-联合利巴韦林治疗3-173-17岁儿童丙型肝炎p我国:IFN-IFN-、拉米夫定可用于1212岁以上儿童慢性乙肝的治疗目前在儿童中能使用的药物较成人有限571 1、IFN-IFN-n干扰素(IFNIFN)p一类非特异抗病毒、抗增殖、具有免疫调节活性的蛋白质家族n分型pIFN-1IFN-1:IFN-IFN-和IFN-IFN-,由病毒感染后的有核细胞分泌pIFN-IFN-主要有病毒感染后的白细胞分泌pIFN-IFN-成纤维细胞分泌pIFN-2IFN-2为抗原刺激或丝裂刺激的淋巴细胞产物。n作用机理:pIFNIFN素并无直截了当抗病毒活性,而是诱导感染细胞产生多种效应蛋白以发挥抗病毒效应,还通过于免疫系统其它元件进行错综复杂相互作用而使宿主对感染产生一系列反应。nIFNIFN是广谱的抗病毒药物,但对RNARNA病毒作用强于DNADNA病毒。1、IFN-干扰素(IFN)58nIFN-IFN-治疗儿童乙型肝炎p剂量为56MU/m256MU/m2,每周3 3次,疗程为2424周。p有效率在西方国家较高,为2058%2058%,而在亚洲国家较低,仅为317%317%。p在转氨酶增高的患儿中,有效率大致相同(分别为26%26%和22%22%)。IFN-治疗儿童乙型肝炎59nIFN-IFN-治疗儿童丙型肝炎治疗p单一IFN-IFN-治疗丙型肝炎的剂量为3MU/m23MU/m2,每周3 3次,疗程为4848周。p研究显示在治疗后持续有效率为36%36%p对HCV-1HCV-1所致丙型肝炎有效率为26%26%p对HCV-2HCV-2、HCV-3HCV-3所致丙型肝炎有效率较高,达70%70%。IFN-治疗儿童丙型肝炎治疗60n副作用p流感样反应(发热、寒战、头痛、肌痛、关节痛)p胃肠道反应等 在治疗的第一周较明显,以后随着治疗的接着而消失,特别少因以上反应而停药。p还可引起情绪障碍和骨髓抑制,严重者可导致停药。副作用612 2、核苷类抗病毒药n利巴韦林p与IFN-IFN-联合使用治疗丙型肝炎p利巴韦林:15mg/kg/day15mg/kg/day口服pIFN-IFN-:3mu/m23mu/m2,每周3 3次n疗程4848周n联合治疗极大地提高了-干扰素的抗病毒效果p利巴韦林治疗后有效率为60%60%,持续有效率为50%50%n利巴韦林常见副作用为贫血、中性粒细胞减少症等2、核苷类抗病毒药利巴韦林623、核苷逆转录酶抑制剂:拉米夫定n抑制HBV、HIV的逆转录酶而抑制病毒的复制n治疗慢性乙型儿童剂量为3mg/kg(总量不超过0、1),疗程至少1年。n1年治疗后HBeAg和HBV-DNA清除率为23%(对比组为13%),在ALT增高2倍儿童与效率为35%。n该药副作用少,耐受性好。长期服用可产生病毒耐药,治疗1年时,约19%患者产生YMDD变异HBV株,从而可引起HBV突变。3、核苷逆转录酶抑制剂:拉米夫定抑制HBV、HIV的逆转录酶63四、抗HIVHIV药物n自19811981年首次报道以来,HIV/AIDSHIV/AIDS在世界流行蔓延p目前已造成超过30003000万人感染,其中230230万为1515岁以下儿童,仅20062006年有5454万儿童感染HIVHIV。n母婴传播是儿童感染艾滋病的主要途径p婴儿和儿童HIVHIV感染约90%90%是通过母婴传播(垂直传播及母乳喂养)而获得。p在生后1 1年内,有35%35%死亡p在生后2 2年内,有53%53%死亡p特别少有儿童活到成人期四、抗HIV药物自1981年首次报道以来,HIV/AIDS在64n自从19871987年第一个批准使用的抗HIVHIV药物AZTAZT使用以来,已有多种类型药物使用于临床并取得良好效果。n在使用高效抗逆转录病毒疗法(Highly active Highly active antiretroviral therapyantiretroviral therapy,HAARTHAART)治疗的儿童中,死亡率降低5 5倍以下,90%90%以上的儿童可成活到成人期。自从1987年第一个批准使用的抗HIV药物AZT使用以来,已65n到20082008年7 7月为止,有2525种抗HIVHIV药物批准使用,在儿童中使用的有1616种(其中1515种有儿童配方剂型)。n依照抗病毒机理的不同,抗HIVHIV药物分为5 5类。到2008年7月为止,有25种抗HIV药物批准使用,在儿童中661 1、核苷类逆转录酶抑制剂n核苷类似物为最早发现的逆转录酶抑制剂,用于治疗艾滋病及其相关综合征,减少机会性感染,可降低死亡率。n逆转录酶抑制剂可作为逆转录酶的底物或竞争性抑制剂而阻止病毒的复制n该类药物主要是在细胞内磷酸化形成5 5-三磷酸的活性代谢产物,与5-5-三磷酸核苷竞争,通过逆转录酶整合入病毒DNADNA,引发病毒RNARNA链提早终止,从而抑制HIVHIV的复制。1、核苷类逆转录酶抑制剂核苷类似物为最早发现的逆转录酶抑制剂67n在儿童使用的NRTINRTI包括p司他夫定和齐多夫定(胸苷类似物)p拉米夫定和恩曲他滨(胞苷类似物)p地达诺新(腺苷类似物)p阿巴卡韦(鸟苷类似物)p另在成人使用的还有腺苷类似物替诺福韦,胞苷类似物扎西他宾。在儿童使用的NRTI包括682 2、非核苷类逆转录酶抑制剂nNNRTINNRTI进入细胞后不需活化,可直截了当抑制逆转录酶,作用于病毒复制的早期时期。n已临床使用的NNRTINNRTIp依法韦仑p奈韦拉平p地拉夫定前前2 2 2 2种已用于儿童种已用于儿童2、非核苷类逆转录酶抑制剂NNRTI进入细胞后不需活化,可直693 3、蛋白酶抑制剂n在HIVHIV复制过程中,蛋白酶的主要作用是将gaggag和gag-polgag-pol等n多聚蛋白产物裂解成较小的病毒所需要的结构蛋白和酶类。nPIPI能抑制这种酶的活性,而产生不成熟的、无传染性的病毒,从而阻止病毒进一步感染。n这类药物在儿童使用p阿扎那韦p福沙那韦p洛匹那韦p那非那韦p利托那韦p替拉那韦n n另外已在成人使用的还有另外已在成人使用的还有:安泼那韦、沙奎那韦和印地那韦安泼那韦、沙奎那韦和印地那韦3、蛋白酶抑制剂在HIV复制过程中,蛋白酶的主要作用是将ga704 4、融合抑制剂nHIVHIV的外壳蛋白gp120gp120与宿主细胞受体CD4CD4分子结合后,再与细胞辅助受体CCR5CCR5作用,HIVHIV外壳蛋白gp41gp41暴露并发生变构而形成发夹状结构,为病毒与宿主细胞融合奠定基础,使融合肽穿透靶细胞。n目前批准使用的恩夫韦地是人工合成的gp41gp41上的一段多肽,长度为3636肽。在HIVgp120HIVgp120与宿主细胞受体结合时,与gp41gp41内与融合相关的肽段结合形成过渡性构象,阻止病毒与细胞融合所需要的构想,从而阻止病毒与细胞融合。n该药也获准在儿童使用。4、融合抑制剂HIV的外壳蛋白gp120与宿主细胞受体CD4715 5、辅助受体CCR5CCR5拮抗剂:n新型的抗HIV药物,阻止病毒进入宿主细胞。n最近获准使用的药物为maravirocn尚未在儿童中使用5、辅助受体CCR5拮抗剂:新型的抗HIV药物,阻止病毒进入72n治疗方案为:p高活性抗逆转录病毒疗法 (Highly Active Anti-Retroviral TherapyHighly Active Anti-Retroviral Therapy,HAARTHAART)p至少3 3个药物联合使用 即2 2个NRTI+1NRTI+1个NNRTINNRTI或1 1个PIPI。治疗方案为:73五、其他病毒感染n微小RNA病毒:肠道病属、鼻病毒属、心病毒属和口疮病毒属p 利巴韦林估计无效p 干扰素估计无效p 普拉康纳利(pleconaril)五、其他病毒感染微小RNA病毒:肠道病属、鼻病毒属、心病毒属74n蛋白酶抑制剂:p肠道病毒所属微小核糖核酸病毒属(PicornavirusPicornavirus)病毒的侵染细胞后,其基因组首先转录成1 1个前提蛋白多聚体,而该多聚体需要在病毒3C3C蛋白酶的裂解作用下才能产生其结构蛋白和蛋白酶,完成整个生命周期。3C3C蛋白酶是PicornavirusPicornavirus病毒属病毒复制所必需的特异性蛋白酶之一,同时对其基因组研究发现,编码3C3C蛋白酶的基因序列高度保守。p因此,3C3C蛋白酶就成为抗小RNARNA病毒药物开发的重要靶标。蛋白酶抑制剂:75nSARS-CoVp利巴韦林估计无效p干扰素估计无效nLeung CW,Chiu WK、Paediatr Respir Rev、2004 Dec;5(4):275-88、nTai DY、Ann Acad Med Singapore、2007 Jun;36(6):438-43、SARS-CoV76nJapanese encephalitisp利巴韦林估计无效p干扰素估计无效pGould EA,Solomon T,Mackenzie JS、Antiviral Res、2008 Apr;78(1):140-9、Does antiviral therapy have a role in the control of Japanese encephalitis?Japanese encephalitis77抗病毒药物在儿科应用中的有关问题1、正确诊断病毒性疾病n n首先需确定是否有活动性病 毒感染,n n其常用指际:特异性IgM阳性和(或)双份血清 特异性IgG4倍增高。为急性或活动性病毒感染指标、但 也有例外;检测病毒标志:包括病毒颗粒、病毒抗原,复制型病毒基因如HBVDNA,CMVRNA;病毒分离:为活动 性病毒感染诊断的“金标准”。抗病毒药物在儿科应用中的有关问题78n n其次其次,需确定活动性病毒感需确定活动性病毒感 染是否引起疾病。有些染是否引起疾病。有些急性病毒感染引起明确的相关疾急性病毒感染引起明确的相关疾 病病,如如HAVHAV感染与感染与急性黄疽肝炎急性黄疽肝炎;轮状病毒感染与季节性轮状病毒感染与季节性 婴幼儿腹泻婴幼儿腹泻,特别容易作出相应疾病诊断。有些疾病依照流特别容易作出相应疾病诊断。有些疾病依照流 行行病学资料和临床特点就能诊断病学资料和临床特点就能诊断,如麻瘆、水痘、幼如麻瘆、水痘、幼儿急疹儿急疹 和手足口病等。但在一些慢性病毒感染时和手足口病等。但在一些慢性病毒感染时,对所致疾病的对所致疾病的 认识则较为复杂。认识则较为复杂。n n例如例如,儿童慢性儿童慢性HBVHBV感染者突然发生感染者突然发生 ALTALT增高增高,就就有重叠其它肝炎病毒感染估计。再如有重叠其它肝炎病毒感染估计。再如,活动活动 性性CMVCMV感染在免疫正常儿童多不致病感染在免疫正常儿童多不致病,由于其感染普由于其感染普遍遍,常与其它感染伴存常与其它感染伴存,因而在判断活动性因而在判断活动性C C、MVMV感染与免疫感染与免疫 正常儿童现症疾病关系时必须慎重。正常儿童现症疾病关系时必须慎重。病变组织内找到病原病变组织内找到病原 是可靠的病因诊断依据。是可靠的病因诊断依据。其次,需确定活动性病毒感 染是否引起疾病。有些急性病毒感染引792、权衡利弊n n合理选用抗病毒药物如前所述合理选用抗病毒药物如前所述,已用于已用于 临床的抗病临床的抗病毒约物都有不同程度的毒副作用毒约物都有不同程度的毒副作用,故而即使正故而即使正 确诊确诊断出病毒性疾病断出病毒性疾病,亦应依照病情和病人的基本状况亦应依照病情和病人的基本状况,权权 衡利弊后合理选用药物。衡利弊后合理选用药物。n n轻症不必给予毒副作用大的药物。例如轻症不必给予毒副作用大的药物。例如,患儿无黄患儿无黄 疸型疸型CMVCMV肝炎肝损害较轻肝炎肝损害较轻,一般给予护肝等对症治一般给予护肝等对症治疗多疗多 能恢复能恢复,预后佳。对这类病人就不必选用具有预后佳。对这类病人就不必选用具有骨髄毒性的骨髄毒性的 GCVGCV治疗治疗,以免造成不必要的医源性以免造成不必要的医源性损害。损害。2、权衡利弊80n n不宜同时使用毒副作用相同的药物。例如不宜同时使用毒副作用相同的药物。例如,应用更应用更 昔洛韦时不宜同时使用其它骨髓毒性药物昔洛韦时不宜同时使用其它骨髓毒性药物,包括包括AZTAZT。若。若 病人巳有相应功能障碍病人巳有相应功能障碍,则不宜使用相应则不宜使用相应毒性药物或应减毒性药物或应减 量使用量使用n n严格依照习惯证用药。例如拉米夫定只对慢性乙型肝炎有病毒复制(血淸HBV DNA和HBeAg阳性)的病 人有一定疗效:而对慢性非复制期病人效果差,对失代偿肝 硬化者无效。严格依照习惯证用药可幸免病人经济上的浪 费,甚至不良后果。不宜同时使用毒副作用相同的药物。例如,应用更 昔洛韦时不宜同813、严密监测和及时处理毒副作用首先要求了解和熟 悉各种药物估计发生的毒副作用;其次在用药前应了解病 人相应器官功能如肝肾功能等;再次,在用药期间需严密监测。出现毒副反应要及时处理、出现严重毒副作用时,一般 宜停用药物。n n3、严密监测和及时处理毒副作用824、切忌溢用抗病毒药物n目前用于临床的抗病毒制剂 特别少,但仍然有滥用现象。这种状况多与临床医生不了解 药物的抗病毒机制和习惯有关,例如,阿皆洛韦投放市场 后,有些医生将其用于治疗“感冒“肺炎”等呼吸道感染;更昔洛韦出现后,又如法炮制,当作广谱抗病毐药使用,事 实上,这二种药物均依赖疱疹类病毒胸苷激酶的磷酸化B而活化。故只对这些病毒选择性起作用,而对引起呼吸道感染 的常见病毒如流感病毒、鼻病毒等无抑制效应。再如干扰 素理论上有广谱抗病毒作用,但实际上并非如此。4、切忌溢用抗病毒药物83n实践证 明,干扰素对CMV感染无效,对儿童HBV感染疗效甚微,而临床上就有医生对CMV感染患儿长期使用干扰素。滥 用抗病毒药物对患儿有百害而无一利,不仅造成经济上的 浪费、对患儿产生医源性损害,还会诱生耐药毒株。有些药 物可致基因突变,还有潜在致癌的危险。实践证 明,干扰素对CMV感染无效,对儿童HBV感染疗效甚微84感谢您的聆听！感谢您的聆听！感谢您的聆听！85