抗凝药物的临床应用终版课件

抗凝药物的临床应用冯菲菲呼吸内科.抗凝药物的临床应用冯菲菲.1目录.抗凝药物发展概述.传统抗凝药物.新型胃肠外抗凝药物.新型口服抗凝药物.NOACs出血并发症处理CONTENT.目 录.抗凝药物发展概述CONTENT.2抗凝药物发展概述1 1.抗凝药物发展概述1.3凝血系统 正常生理状态：凝血系统和抗凝血系统处于动态平衡 病理情况：凝血系统异常导致血栓形成，抗凝血系统异常导致出血。生理止血过程：小血管内膜损伤-激活凝血系统，血小板粘附-纤维蛋白原转变为纤维蛋白多聚体-形成血栓止血，同时血浆中出现抗凝血活动与纤维蛋白溶解活动，防止血凝块增大或蔓延。.凝血系统正常生理状态：凝血系统和抗凝血系统处于动态平衡.4凝血因子.凝血因子.5凝血过程分为三个阶段：1、凝血酶原活物形成 2、凝血酶形成 3、纤维蛋白原形成凝血酶原复合物的形成又分为：1、内源性凝血2、外源性凝血.凝血过程分为三个阶段：1、凝血酶原活物形成 61910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010发霉的三叶草中的抗霉的三叶草中的抗凝物凝物质(K.P.Link)14-羟香豆素首次香豆素首次临床床应用用(O.Meyer)华法林机制法林机制阐明明3(J.Suttie)华法林法林剂量量调整整/INR(ACCP和和NHLBI抗栓抗栓委委员会会)口服凝血口服凝血酶及直接及直接Xa因子抑制因子抑制剂关关键III期期试验4,5,6,7,8*：达比加群达比加群酯：麦克：麦克马斯特大学人口健康研斯特大学人口健康研究所究所阿阿哌沙班：杜克沙班：杜克临床研究所床研究所利伐沙班：杜克利伐沙班：杜克临床研究所床研究所依度沙班：依度沙班：TIMI研究研究组医学博士医学博士发现肝素肝素2(McLean)肝素肝素临床床应用用对未未发现的血的血浆因子的需求因子的需求(K.Brinkhous)肝素持肝素持续静脉静脉输液液;aPTT监测低分子量肝素低分子量肝素（LMWH）(J.Hirsch)年份年份抗凝药物发展历程.1910 1920 1930 7ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素(凝血酶间接抑制剂)19301930s sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂20022002IIa口服直接凝血酶抑制剂20042004ATIII+Xa+IIa(XaIIa)低分子肝素19801980s sII,VII,IX,X(ProteinC,S)华法林19401940s sXa口服直接Xa抑制剂20082008 抗凝药物的发展历程IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s1990s.ATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII8常用抗凝药物传统新型.常用抗凝药物传统新型.9新型抗凝药物分类.新型抗凝药物分类.10传统抗凝药物2 2.传统抗凝药物2.11华法林华法林是维生素K拮抗剂，通过抑制维生素K间接的抑制维生素K依赖性凝血因子II、VII、IV、V而发挥抗凝作用。具有价廉、有效、维持时间长的特点，但治疗窗窄，个体差异大，不良反应多。.华法林华法林是维生素K拮抗剂，通过抑制维生素K间接的抑制维生12华法林是过去唯一的口服抗凝剂。临床上应用广泛，主要用于需长期维持抗凝的病人，如深静脉血栓形成、心脏瓣膜置换术后及永久心房颤动等。优点：点：口服吸收率为100%吸收后60-90min后达到血药高峰 半衰期约36h 主要与白蛋白结合，结合率高（99%）缺点：缺点：治疗窗窄，剂量不易控制，起效慢 药物相互作用多（肝药酶诱导剂和抑制剂等都能影响药效）临床要求检测凝血酶原时间.华法林是过去唯一的口服抗凝剂。临床上应用广泛，主要用于需长期13影响华法林作用的药物和食物.影响华法林作用的药物和食物.14XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIa纤维纤维蛋白原蛋白原纤维纤维蛋白蛋白XIIaXIIaVIIaVIIa肝素+组织组织因子因子抗凝血抗凝血酶酶IIIIII内源性凝血途径内源性凝血途径外源性凝血途径外源性凝血途径肝素.XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIa肝素15优点：抗凝效果显著，起效快。可快速被中和（硫酸鱼精蛋白）。缺点：分子量大（平均15KD）、化学结构上具有不均一性。与血浆蛋白存在非常显著的非特异性相互作用。皮下注射生物利用度低、药动学难以预测。易引发出血、血小板减少等副作用。需要进行实验室监测。半衰期短（0.5-1h）。普通肝素普通肝素UFHUFH肝素.优点：普通肝素肝素.16 半衰期短，易于监测，鱼精蛋白快速逆转；对需进行再灌注治疗、严重肾衰（Ccr30ml/min）、严重肥胖者推荐应用UFHUFH用于急性肺栓塞的抗凝治疗.半衰期短，易于监测，鱼精蛋白快速逆转；UFH用于急性肺栓塞的17优势（与普通肝素相比）：（与普通肝素相比）：1、出血发生率低于普通肝素，无需实验室检测，可居家使用。2、按体重给药，抗凝效果可以预测。3、对血小板功能影响小。4、更高的生物利用度（90%）VS30%。5、更长的血浆半衰期4-6hVS0.5-1h。6、分子量小，与Xa结合选择性高，对IIa作用弱，不影响已形成的凝血酶，抗血栓作用强。7.在特殊人群如严重肝功能不全患者、妊娠、恶性肿瘤患者中应用，更安全缺点：1、只能注射给药；2、仍然有HIT风险；3、无有效拮抗剂低分子量肝素低分子量肝素（LMWHLMWH）第二代肝素类抗凝剂，是普通肝素酶解或化学降解产生的片段；不需要持续静脉滴注，经皮下注射生物利用度高，半衰期较长，出血不良反应较少，一般不需要监测凝血指标。可以用鱼精蛋白部分中和。肝素.优势（与普通肝素相比）：低分子量肝素肝素.18LWMH在血栓栓塞症的应用根据体根据体质质量量给药给药；肾肾功能不全慎用并功能不全慎用并监测监测抗抗XaXa因子活性，因子活性，严严重重肾肾衰（衰（Ccr30ml/min)Ccr11周周监测监测血小板血小板 LWMHLWMH与与磺达肝葵磺达肝葵钠钠首首选选用于用于PTEPTE的初始抗凝治的初始抗凝治疗疗：.LWMH在血栓栓塞症的应用根据体质量给药；LWMH与磺19新型胃肠外抗凝药物3 3.新型胃肠外抗凝药物3.20间接Xa因子抑制剂-磺达肝癸钠.间接Xa因子抑制剂-磺达肝癸钠.21磺达肝葵磺达肝葵钠钠：首个化学全合成的肝素首个化学全合成的肝素类类特特异戊糖序列异戊糖序列类类似物，是似物，是FXaFXa选择选择性抑制性抑制剂剂，在血，在血浆浆中，中，磺达肝癸磺达肝癸钠钠并不与其他血并不与其他血浆浆蛋白蛋白结结合，合，不会引起不会引起HITHIT（血小板减少）。皮下注射（血小板减少）。皮下注射生物利用度生物利用度为为100%100%，以原，以原型从型从肾脏肾脏排泄排泄肝素.磺达肝葵钠：肝素.22磺达肝癸钠-Xa因子抑制剂 单单一化学一化学实实体成份体成份 靶位高度靶位高度选择选择性性 半衰期半衰期1717小小时时，一日，一日给药给药一次，一次，无需无需监测监测APTTAPTT 与与ATAT结结合后，使之与合后，使之与a a因子的因子的亲亲和力明和力明显显增加增加 不不结结合蛋白（除凝血合蛋白（除凝血酶酶）不会引起不会引起HITHIT（血小板减少）。（血小板减少）。.磺达肝癸钠-Xa因子抑制剂单一化学实体成份.23XaXaATATATATATAT内源性途径内源性途径外源性途径外源性途径IIaIIaIIaIIa纤维纤维蛋白原蛋白原蛋白原蛋白原纤维纤维蛋白蛋白蛋白蛋白凝凝凝凝块块循循环环利用利用抗凝血抗凝血抗凝血抗凝血酶酶 (AT)(AT)II II磺达肝癸钠药理作用机制.XaXaATATAT 内源性途径外源性途径IIa纤维纤维蛋白循24普通肝素平均分子量15000有相似的抗a和a活性低分子肝素平均分子量4000-5000抗a大于a活性戊糖平均分子量1728只有抗a活性肝素肝素类类凝血因子凝血因子间间接抑制接抑制剂剂作用机制比作用机制比较较.普通肝素低分子肝素戊糖肝素类凝血因子间接抑制剂作用机制比较.25肝素类抗凝药物（凝血因子间接抑制剂）非口服给药依赖体内的抗凝血酶，间接起抗凝作用随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗a）增强、半衰期延长-普通肝素：抗a和抗a活性1：1-低分子肝素：抗a活性抗a活性-磺达肝癸钠：只有抗a活性大多有HIT风险：UFHLMWH磺达肝癸钠.肝素类抗凝药物（凝血因子间接非口服给药.26磺达肝癸钠的药代动力学特征用药后2小时达到峰浓度（Cmax）半衰期长：17h绝对生物利用度高：接近100%线性药代动力学特征个体间的药代动力学参数变异小：无需常规监测几乎全部以原形从尿中排泄.磺达肝癸钠的药代动力学特征用药后2小时达到峰浓度（Cmax）27磺达肝癸钠的临床应用VTE的预防和治疗-用于预防下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手或髋关节置换术后静脉血栓形成。-用于预防腹部手术后深静脉血栓形成。-与华法林钠联用于急性深静脉血栓形成、急性肺栓塞。-用于下肢急性浅表静脉血栓。用于UA/NSTEMI患者紧急（120分钟）经皮冠状动脉介入（PCI）。用于治疗使用溶栓或初始不接受其他形式再灌注治疗的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。.磺达肝癸钠的临床应用VTE的预防和治疗.28磺达肝癸磺达肝癸钠钠在肺血栓栓塞症的在肺血栓栓塞症的应应用用磺达肝癸磺达肝癸钠钠特点特点：根据体质量给药，1次/d,无需监测 中度肾功能不全（Ccr 30-50ml/min)患者剂量减半；严重肾功能不全（50%时，应该考虑病人是否发生HIT。如是，应停止应用UFH。如果必须应用抗凝的病人，可以应用非肝素制剂如达那肝素、重组水蛭素和阿加曲班。阿加曲班是阿加曲班是陈陈旧血栓、旧血栓、HITHIT抗凝首抗凝首选选.直接a因子抑制剂（如阿加曲班）：相对分子质量低，能进入血栓39阿加曲班和磺达肝癸阿加曲班和磺达肝癸钠钠与其他胃与其他胃肠肠外外抗凝抗凝药药物的比物的比较较.阿加曲班和磺达肝癸钠与其他胃肠外.40新型直接凝血酶抑制剂水蛭素（比伐卢定）.新型直接凝血酶抑制剂水蛭素（比伐卢定）.41水蛭素水蛭素类类：水蛭素是由水蛭唾液腺中提取出的由60多个氨基酸组成的小分子蛋白质，是迄今最强的一类天然抗凝物质，通过抑制凝血酶上纤维蛋白原结合位点而发挥抗凝作用，同时也有抑制血小板聚集作用。缺点：口服抗凝效果弱，大多静脉使用，作用时间短，可存在抗原性。.水蛭素类：.42水蛭素：比伐水蛭素：比伐卢卢定定临床主要用于床主要用于:肝素导致的血小板减少性血栓预防手术后血栓形成防治冠状动脉成形术后再狭窄不稳定型心绞痛、急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗DIC、血液透析中血栓形成静脉栓塞性疾病特点：特点：对已形成的血栓有抗栓作用较少引起出血存在抗原性.水蛭素：比伐卢定临床主要用于:.43新型口服抗凝药物（NOACs）4 4.新型口服抗凝药物（NOACs）4.44新型口服抗凝药（NOACsNOACs）NOACs是以口服为特点，具有单靶点凝血酶抑制作用的一类药物。包括直接凝血酶抑制剂（达比加群酯），直接Xa因子抑制剂（利伐沙班、依度沙班、阿派沙班）。优点：与常用药物及食物间的相互作用很小，无需调整剂量和用药监控。.新型口服抗凝药（NOACs）NOACs是以口服为特点，具有单45常见NOAC的作用机制及其与传统口服药物的区别-NOAC2起效快，效价恒定，与常用起效快，效价恒定，与常用药物无物无相互作用，停相互作用，停药后作用快速逆后作用快速逆转，无免疫原性，一般无需无免疫原性，一般无需调整整剂量。量。VaXllXllXXVIITFIII纤维蛋白凝块VIIIa抑制抑制口服直接口服直接Xa因子抑制因子抑制剂利伐沙班利伐沙班阿阿哌沙班沙班依度沙班依度沙班口服直接口服直接IIa因子抑制因子抑制剂达比加群达比加群酯1.中华心血管病杂志血栓询证工作组.中华心血管病杂志 2014;42(5):362 2.周建光 等.临床药物治疗杂志 2013;11(5):8-14;2.;3.Haas S.J Thromb Thrombolysis.2008;25(1):52-60.-a因子是凝血因子是凝血级联中的放中的放大位点大位点3，在凝血在凝血级联反反应中中发挥重要作用，一个重要作用，一个a因子分子可因子分子可产生近生近1,000个个凝血凝血酶分子分子VK维生素生素K拮抗拮抗剂华法林法林-华法林法林1通通过干干扰维生素生素K合成，从而非合成，从而非特异性抑制特异性抑制维生素生素K依依赖性凝血性凝血因子的合成，起效慢；因子的合成，起效慢；同同时降低蛋白降低蛋白C活性，与某些副活性，与某些副作用相关作用相关.常见NOAC的作用机制及其与传统口服药物的区别NOAC2V46新型口服直接凝血酶抑制剂：达比加群.新型口服直接凝血酶抑制剂：达比加群.47达比加群：新型口服直接凝血酶抑制剂达比加群为全新的直接凝血酶抑制剂（DTI）,以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或血栓结合型)活性而发挥强效抗血栓作用这是继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝血药物，具有里程碑意具有里程碑意义.达比加群：新型口服直接凝血酶抑制剂达比加群为全新的直接凝血酶48达比加群酯的药代特性起效和失效迅速2小时达到Cmax半衰期：12-17小时药代/药效可预期，抗凝效果可预测无需常规抗凝监测无具有临床意义的药物食物相互作用与细胞色素P450相关的药物发生相互作用的风险较低.达比加群酯的药代特性起效和失效迅速.49达比加群酯在急性静脉栓塞症中的应用 RECOVER和RECOVER 研究评估了达比加群酯在急性静脉栓塞症中的应用。RECOVER研究纳入2 539例VTE患者(其中21.3%仅为APE，9.6%为APE同时合并DVT)，在接受胃肠外抗凝药物811 d后，患者随机分配至华法林组或达比加群酯组(150 mg，2次/d)，治疗6个月；结果发现达比加群治疗急性VTE的疗效不劣于华法林；大出血发生率与华法林相似，总体出血风险较华法林降低。RECOVER 研究纳入更多的亚裔人群(20%)，研究结果与RECOVER一致。.达比加群酯在急性静脉栓塞症中的应用RECOVER和REC50NOACs只适用于中低危APE患者的抗凝治疗，高危患者使用静脉注射普通肝素作为起始抗凝。在RECOVER、RECOVER 及HokusaiVTE研究中，达比加群酯和依度沙班治疗前均要求胃肠外抗凝至少5 d，这主要是基于急性期胃肠外抗凝已经得到广泛的认可以及担心NOACs是否能达到同等的抗凝效果。.NOACs只适用于中低危APE患者的抗凝治疗，高危患者使用静51达比加群酯与CYP450酶代谢相关药物相互作用 达比加群不通过细胞色素P450代谢 联用强效P-gp抑制剂、诱导剂时会出现相互作用禁忌合用禁忌合用需要注意需要注意无无显著影响著影响地高辛质子泵抑制剂H2受体抑制剂.达比加群酯与CYP450酶代谢相关药物相互作用达比加群不通52 老年和肾功能不全患者的用药建议肾功能不全导致药物清除缓慢，引发出血风险。因此老年和肾功能不全的患者使用抗凝治疗均应谨慎。老年和肾功能不全患者达比加群酯的剂量建议.老年和肾功能不全患者的用药建议肾功能不全导致药物清除缓慢，53 外科围手术期的用药建议任何抗凝治疗均会增加手术操作的出血风险。应根据患者的肾功能、手术出血风险暂时停用达比加群酯。.外科围手术期的用药建议任何抗凝治疗均会增加手术操作的出血风54达比加群酯与其他抗凝药物之间的转换达比加群VKAs停用华法林，待INR2.0，立即起始达比加群达比加群VKAsCrCl50ml/min时，达比加群停药前3天开始给予华法林30ml/minCrCl2时，停用达比加群转换后的最初一个月，严密监测INR达比加群肠外抗凝达比加群末次给药12小时后开始肠外抗凝达比加群下一次治疗时间前2小时内服用达比加群酯（持续静脉肝素）停药时服用达比加群酯.达比加群酯与其他抗凝药物之间的转换达比加群VKAs停用华法林55达比加群酯遗漏服药的处理 患者不慎遗漏服药：若距下次用药时间大于6小时，仍能服用本品漏服的剂量 如果距下次用药不足6小时，直接服用下一次剂量.达比加群酯遗漏服药的处理患者不慎遗漏服药：.56消化道不良反应的处理研究发现达比加群酯治疗组消化不良事件高于华法林组（包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不适和消化不良）消化不良症状通常为暂时性性，且程度程度较轻。预防：药物以整杯水服下、与食物同时服用、治疗基础消化道疾病等。临床可对症处理，例如用质子泵或H2受体拮抗剂治疗。.消化道不良反应的处理研究发现达比加群酯治疗组消化不良事件高于57 新型口服直接Xa因子抑制剂-利伐沙班.新型口服直接Xa因子抑制剂-利伐沙班.58利伐沙班:新型口服直接Xa因子抑制剂小分子抑制剂无需辅助因子特异性、竞争性，直接作用于Xa因子活性中心同时抑制游离的、结合的Xa因子抑制凝血酶的生成作用于凝血级联反应的扩增阶段对凝血酶诱导的血小板聚集无直接作用，不影响初级止血功能利伐沙班.利伐沙班:新型口服直接Xa因子抑制剂小分子抑制剂利伐沙59利伐沙班利伐沙班药药代代动动力学特点：力学特点：吸收好，双通道消除吸收好，双通道消除吸收20mg片剂空腹口服生物利用度为66%当与食物同服时，相对于空腹其平均AUC增加39%，几乎完全吸收，有很高的口服生物利用度分布血浆蛋白结合率9295%，分布容积中等代谢约2/3需要代谢无活性循环代谢物产生消除约1/3以活性成分原型经尿液排泄经代谢的2/3：一半经肾脏消除，另一半经胆道消除.利伐沙班药代动力学特点：吸收好，双通道消除吸60快速吸收：口服2-4小时达Cmax.快速吸收：口服2-4小时达Cmax.61使用利伐沙班时大多无需监测利伐沙班利伐沙班为什么一般无需什么一般无需监测?药代动力学和药效学可预测治疗窗宽较少的药物、食物相互作用.使用利伐沙班时大多无需监测利伐沙班为什么一般无需监测?药代动62使用利伐沙班时大多无需剂量调整通常情况下，影响用药剂量的因素年龄性别体重脏器(尤其是肝肾)功能使用华法林需要调整剂量不同年龄、性别、体重、肝肾功能的患者剂量差异大使用利伐沙班大多可以按固定剂量给药：无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量.使用利伐沙班时大多无需剂量调整通常情况下，影响用药剂量的因素63利伐沙班的循证依据.利伐沙班的循证依据.64 EINSTEINPE是评估利伐沙班用于APE治疗的期临床试验，是一项随机、开放的非劣效性研究；研究纳入4 832例APE患者，比较利伐沙班单药治疗(15 mg，2次/d，3周后改为20 mg，1次/d)和传统依诺肝素/华法林序贯治疗的疗效和安全性；结果显示：利伐沙班疗效不劣于传统治疗，总体出血风险两者没有差异；但是利伐沙班降低大出血的发生率。利伐沙班在急性静脉栓塞症中的利伐沙班在急性静脉栓塞症中的应应用用.利伐沙班在急性静脉栓塞症中的应用.65 AMPLIFY研究纳入了5 395例VTE患者，比较了阿哌沙班单药治疗(10 mg，2次/d，7 d后改为5 mg，2次/d)和依诺肝素/华法林序贯治疗的疗效和安全性；研究结果显示阿哌沙班不仅在疗效方面不劣于传统治疗，还可以显著降低大出血的发生率。HokusaiVTE纳入了8 240例VTE患者，患者在接受肝素或低分子量肝素抗凝至少5 d后，随机分配至华法林组或依度沙班组(60 mg，1次/d)，治疗312个月；结果发现依度沙班治疗急性VTE的疗效不劣于华法林，总体出血风险较华法林显著降低；对其中938例APE合并右心室功能不全的患者进行亚组分析，发现依度沙班组症状性VTE复发率为3.3%。而华法林组为6.2%。阿阿哌哌沙班、依度沙班在急性静脉栓塞症中沙班、依度沙班在急性静脉栓塞症中的的应应用用.AMPLIFY研究纳入了5 395例VTE患者，比较了阿哌沙66LOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLOR利伐沙班等用于静脉疾病对于利伐沙班和阿哌沙班，尽管在APE方面没有直接的经验，但非瓣膜病房颤方面的抗凝经验表明：对于合并高龄、低体重、肾功能不全的患者，利伐沙班可以由20 mg，1次/d降至15 mg，1次/d；阿哌沙班可以由5 mg，2次/d降至2.5 mg，2次/d。.LOREM IPSUM DOLOR LOREM IPSUM 67利伐沙班与非口服抗凝剂的转换LMWH/磺达肝癸钠利伐沙班下一次预定给药时间前0-2小时开始服用利伐沙班静脉普通肝素利伐沙班停普通肝素后即刻给予利伐沙班利伐沙班LMWH/UFH于下次利伐沙班给药时开始.利伐沙班与非口服抗凝剂的转换LMWH/磺达肝癸钠利伐沙班下68利伐沙班与维生素K拮抗剂(VKA)的转换VKA转换为利伐沙班利伐沙班1.利伐沙班说明书2.利伐沙班临床应用中国专家建议-非瓣膜病心房颤动卒中预防分册VKA监测INR停用VKA立即开始利伐沙班治立即开始利伐沙班治疗利伐沙班利伐沙班转换为VKAVKA与利伐沙班联用监测INR*停用利伐沙班停用利伐沙班#*患者患者联用利伐沙班与用利伐沙班与 VKA 时，检测 INR应在利伐沙班在利伐沙班给药24 小小时后，即下一次利伐沙班后，即下一次利伐沙班给药之前之前进行行#停用利伐沙班后，至少在末次停用利伐沙班后，至少在末次给药 24 小小时后，可后，可检测到可靠的到可靠的 INR值可以开始利伐沙班治可以开始利伐沙班治疗，最好次日，最好次日给药连续监测INR至上述范至上述范围再开始再开始给药当当INR3.0，可以直接开始使用，可以直接开始使用（降低卒中和（降低卒中和全身性栓塞全身性栓塞风险）.利伐沙班与维生素K拮抗剂(VKA)的转换VKA转换为利伐沙班69围术期应用（1）术前低出血风险手术无需停药但尽量避免在利伐沙班给药后2-4hr进行有创操作急诊手术择期手术建议停用利伐沙班24hr后手术应停利伐沙班至少12hr(最好24hr)如不能等待停药12hr后进行，需权衡出血风险和急诊手术必要性.围术期应用（1）术前低出血风无需停药急诊手术择期手术建议停70围术期应用（2）术后一般手术如果临床情况稳定，且止血充分，可于术后8-12hr恢复利伐沙班给药，无需使用其他抗凝药物进行桥接硬膜外留置导管不建议应用利伐沙班利伐沙班末次给药18hr后才能取出硬膜外导管；取出导管6hr小时后才能服用利伐沙班.围术期应用（2）术后一般手术如果临床情况稳定，且止血充分，71肾功能不全患者剂量推荐.肾功能不全患者剂量推荐.72还有哪些情况应用利伐沙班需要减量Child-PughB/C:不建议应用利伐沙班：延长凝血酶原时间降低利伐沙班清除率增加利伐沙班达峰时间.还有哪些情况应用利伐沙班需要减量Child-Pugh B/C73常用药物与利伐沙班的相互作用Heidbuchel H et al.Eur Heart J 2013;34:20942106;Europace 2013;15:625651.酯红色-禁用；桔色-减少剂量；黄色-如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；灰色灰色-无相关数据；从药物代谢动力学方面提出的建议.常用药物与利伐沙班的相互作用Heidbuchel H et 74常用药物与利伐沙班的相互作用Heidbuchel H et al.Eur Heart J 2013;34:20942106;Europace 2013;15:625651.酯红色-禁用；桔色-减少剂量；黄色-如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；灰色灰色-无相关数据；从药物代谢动力学方面提出的建议.常用药物与利伐沙班的相互作用Heidbuchel H et 75剂量错误时的处理剂剂量量错误错误在日常在日常实实践中很常践中很常见见，一旦出，一旦出现剂现剂量量错误应错误应按按照如下建照如下建议处议处理理1.利伐沙班说明书；2.Europace(2013)15,625651.剂量错误时的处理剂量错误在日常实践中很常见，一旦出现剂量错误76小结：NOACs在急性肺栓塞的应用 2014版ESC指南推荐所有4种NOACs(达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)均可替代华法林用于初始抗凝治疗(证据级别：B)；其中利伐沙班和阿哌沙班可以作为单药治疗(利伐沙班：15 mg，2次/d；3周后改为20 mg，1次/d；阿哌沙班：10 mg，2次/d；7 d后改为5 mg，2次/d)；达比加群和依度沙班必须在急性期胃肠外抗凝至少5天后才能应用(达比加群：150 mg，2次/d；80岁患者：110 mg，2次/d)；.小结：NOACs在急性肺栓塞的应用2014版ESC指南推荐所77小结：NOACs在急性肺栓塞的应用NOACs只适用于中低危APE患者的抗凝治疗，高危患者使用静脉注射普通肝素作为起始抗凝。NOACs起效快，半衰期短，与胃肠外抗凝联合应用时，并不需要像华法林那样有一段重叠使用期。4种NOACs均不能用于严重肾功能损害的患者(证据级别：A)存在药物过敏史、严重肾功能异常或肝功能异常、合用具有明显相互作用的药物、活动性出血的患者均为NOACs的禁忌证。.小结：NOACs在急性肺栓塞的应用NOACs只适用于中低78小结：NOACs在急性肺栓塞的应用2014版ESC指南同时推荐了3种NOACs(利伐沙班20 mg，1次/d；阿哌沙班：2.5 mg，2次/d；达比加群酯：150 mg，2次/d；80岁患者：110 mg，2次/d)，可替代华法林用于长期抗凝治疗(证据级别：a B)。依度沙班由于在长程抗凝方面尚未进行临床试验，因此目前尚不推荐用于长程抗凝治疗。多个研究表明NOACs可以替代华法林用于肺栓塞患者的长程抗凝治疗，在预防VTE复发及死亡方面并不劣于华法林，并且可以降低总体出血风险 达比加群酯 REMEDY和RESONATE研究 利伐沙班 EINSTEINExtension研究 阿哌沙班 AMPLIFYEXT研究.小结：NOACs在急性肺栓塞的应用.79特殊人群的抗凝药物选择.特殊人群的抗凝药物选择.80NOACs出血并发症的处理5 5.NOACs出血并发症的处理 5.81 出血出血严严重程度的重程度的评评估，以及估，以及严严重和非重和非严严重出血的管理重出血的管理2017美国心脏病学会（ACC）口服抗凝药患者出血管理的决策路径专家共识.出血严重程度的评估，以及严重和非严重出血的管理2017美国心82 逆转剂给药指导2017美国心脏病学会（ACC）口服抗凝药患者出血管理的决策路径专家共识由于国内尚缺乏DOACs特异性拮抗剂，因此患者一旦发生出血事件，应立即停药，可考虑给予凝血酶原复合物、新鲜冰冻血浆等.逆转剂给药指导2017美国心脏病学会（ACC）由于国内尚缺83逆转剂种类及使用建议2017 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Management of Bleeding in Patients on Oral Anticoagulants:A Report of the American College of Cardiology Task Force on Expert Consensus Decision Pathways.J Am Coll Cardiol 2017;Dec 1.逆转剂种类及使用建议2017 ACC Expert Cons84NOACsNOACs出血并出血并发发症决策症决策总图总图.NOACs出血并发症决策总图.85谢谢！.谢 谢！.86