托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展培训ppt课件

托伐普坦托伐普坦TolvaptanTolvaptan药药物治疗进展物治疗进展托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展1目录AVP在心衰中的病理生理 托伐普坦作用机制010203 心衰领域中的临床研究结语 042托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展目录AVP在心衰中的病理生理 托伐普坦作用机制010203心2心力衰竭时，心排血量减低、相对有效循环血容量不足不但激活了交感神经激素系统、RAAS系统，也导致AVP释放明显增加，引起了反复的容量负荷过重，因此，去除体液潴留是心衰治疗策略中十分重要的一个组成部分。体液潴留导致心衰患者反复住院3托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展心力衰竭时，心排血量减低、相对有效循环血容量不足不但激活了交3血管加压素(Arginine vasopression，AVP）/抗利尿激素（antidiuretic vasopressin，ADH）AVP个氨基酸的肽类激素在下丘脑合成从垂体后叶被分泌到血液中有文献报道外周组织如心脏也可分泌AVP垂体前叶4托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展血管加压素(Arginine vasopression，AV4 渗透压渗透压(+1%)(+1%)血浆中血浆中Na+Na+离子浓度离子浓度渗透压渗透压-感受器感受器下丘脑下丘脑垂体后叶垂体后叶血容量血容量 (-810%)(-810%)血压血压 （-1015%-1015%）压力压力-感受器感受器 心房和大血管心房和大血管AVP AVP 释放释放口渴口渴水摄入水摄入 自由水增加自由水增加肾脏集合管肾脏集合管自由水重吸收自由水重吸收 AVP分泌调节SIADHSIADH心衰心衰5托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展 渗透压(+1%)渗透压-感受器垂体后叶血容量(-56托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展6托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展6Data from 72 subjects with CHF admitted to Omiya Medical Center in Japan.Nakamura T et al.Int J Card.2006;106(2):191-195.(n=10)(n=10)(n=19)(n=23)(n=20)血管加压素血管加压素水平(pmol/L)(pmol/L)1.74.95.5*13.4*26.9年龄匹配年龄匹配对照组对照组NYHA Class INYHA Class IINYHA Class IIINYHA Class IVAVP升高幅度与心衰严重程度相关P0.05 P0.0014030201007托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展Data from 72 subjects with CHF7AVP受体分型和分布受体受体类型型位置位置作用作用拮抗拮抗剂作用作用V1a血管平滑肌细胞血小板肝细胞子宫肌层血管收缩心肌肥大血小板聚集肝糖分解子宫收缩血管放松血糖增高行为控制V1b(V3)垂体前叶ACTH（促肾上腺皮质激素）焦虑Cushing 病V2肾脏集合管的基底细胞膜上血管内皮细胞血管平滑肌细胞将水通道蛋白(APQ2)插入在顶端膜上启动水通道蛋白（APQ2）合成VWF 和第8 因子释放血管放松阻止水的重吸收（排水）血管收缩8托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展AVP 受体分型和分布受体位置作用拮抗剂V1a血管平滑肌细胞8左心室重构AVPV1aV1aV2血管收血管收缩 后负荷后负荷 前负荷前负荷H2O 潴留潴留低钠血症低钠血症疾病疾病进展展AVP和心衰的病理生理9托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展左心室重构AVPV1aV1aV2血管收缩 后负荷 前负9托伐普坦（Tolvaptan）是一种口服的选择性V2受体抑制剂，利水不利钠。托伐普坦已被许多研究证实可减少容量负荷、稳定血流动力学、改善低钠血症，且不影响肾功能。其应用已获国内外心衰指南的推荐。10托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展托伐普坦（Tolvaptan）是一种口服的选择性V2受体抑制10托伐普坦和呋塞咪的作用部位不同呋塞米呋塞米 髓袢升枝粗段髓袢升枝粗段管腔面管腔面托伐普坦托伐普坦集合管集合管血管面血管面11托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展托伐普坦和呋塞咪的作用部位不同呋塞米 托伐普坦11托伐普坦T11托伐普坦提高血管渗透压改善水肿12托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展托伐普坦提高血管渗透压改善水肿12托伐普坦Tolvaptan12 袢利尿剂产生不良结果的机理激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活交感神经系统肾血流和肾小球滤过率下降电解质紊乱13托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展 袢利尿剂产生不良结果的机理激活肾素-血管紧张13托伐普坦心衰领域主要临床试验ECLIPSE-单剂量血流动力学ACTIVE急性心衰,60天EVEREST急性心衰,2+年对神经激素和肾功能的影响一些试验METEOR慢性心衰,52周14托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展托伐普坦心衰领域主要临床试验ECLIPSE-单剂量血流动力14单次服用托伐普坦后尿量增加和尿渗透压降低单次口服托伐普坦后可导致尿量增加和尿渗透压降低尿量增加呈剂量相关性ECLIPSE尿量尿量尿渗透压尿渗透压15托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展单次服用托伐普坦后尿量增加和尿渗透压降低单次口服托伐普坦后15单次服用托伐普坦后显著升高血浆渗透压ECLIPSE16托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展单次服用托伐普坦后显著升高血浆渗透压ECLIPSE16托伐16单次服用托伐普坦后显著降低肺毛细血管楔压和右心房压ECLIPSE托伐普坦显著降低PCWP和RAP,但无量效关系降低幅度较血管扩张剂温和，所以没有低血压的副反应17托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展单次服用托伐普坦后显著降低肺毛细血管楔压和右心房压ECLI178.718.72017.85.413.29.15.501020%N=80 239 16 53 30 110 41 163 (20%)(22%)(37%)(46%)(51%)(68%)低钠血症、充血症状和尿素氮升高患者60天死亡率有改善*基线时有水肿、呼吸困难和颈静脉怒张基线时有水肿、呼吸困难和颈静脉怒张总体死亡率总体死亡率 低钠血症低钠血症 (Na+29 mg/dL)充血充血*安慰剂安慰剂托伐普坦托伐普坦Adapted from Gheorghiade M et al.JAMA.2004;291:1963 and data on file.p=0.18P.05P.05ACTIVE IN CHFP.0518托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展8.718.72017.85.413.29.15.5010218迄今入组人数最多的临床试验19托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展迄今入组人数最多的临床试验19托伐普坦Tolvaptan药物19主要终点：入院第主要终点：入院第7 7日或出院日基于目测所得日或出院日基于目测所得总体临床状况总体临床状况和和体重体重综合评分综合评分口服托伐普坦口服托伐普坦 30 mg QD 30 mg QD安慰剂安慰剂QDQD口服托伐普坦口服托伐普坦 30 mg QD30 mg QD安慰剂安慰剂 QD QD随机化随机化试验试验 B B试验试验 A A中心被分配入试验中心被分配入试验A A 或或 B B7 7 日或日或 出院日出院日住院期间每日访视直至住院期间每日访视直至第第7 7日或出院日日或出院日从从20032003年年1010月月7 7日到日到20062006年年 2 2月月3 3日期间日期间4133 pts4133 pts 入组入组n=2048n=2085短期临床状态试验设计长期结局试验长期结局试验 Gheorghiade,et al.J Card Fail.2005;11:260-269.20托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展主要终点：入院第7日或出院日基于目测所得总体临床状况和体重综2048 48 小时小时（2 2年或直至临床终点事件）年或直至临床终点事件）长期长期随访评估随访评估口服托伐普坦口服托伐普坦 30 mg QD(n=2072)30 mg QD(n=2072)安慰剂安慰剂 QD(n=2061)QD(n=2061)随机化随机化 双重主要终点双重主要终点:所有原因死亡率改善所有原因死亡率改善/非劣效性非劣效性心血管死亡或心衰住院改善心血管死亡或心衰住院改善 Gheorghiade,et al.J Card Fail.2005;11:260-269.因心衰因心衰恶化住院恶化住院联合结局试验设计21托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展48 小时口服托伐普坦 30 mg QD(n=2072)21主要入选标准入选标准心衰住院 1+)呼吸困难剔除标准近期或计划进行血管重建或器械植入住院期间ST段抬高心肌梗死卧位收缩压3.5 mg/dLK+5.5 mEq/L血红蛋白 9 g/dLGheorghiade M,et al.JAMA.2007;297(12):1332-1343;Konstam MA,et al.JAMA.2007;297(12):1319-1331.22托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展主要入选标准入选标准剔除标准Gheorghiade M,e22短期：托伐普坦明显改善心衰症状n=1835n=1600n=1595P0.001P=0.02Gheorghiade M,Short-term Clinical Effects of Tolvaptan,an Oral Vasopressin Antagonist,in Patients Hospitalized for Heart Failure.JAMA.2007 Mar 2823托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展短期：托伐普坦明显改善心衰症状n=1835n=1600n=123托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展培训ppt课件24长期低钠亚组：可改善预后Subjects with Baseline Sodium 130 mmo/L(ITT Population)Overall CV Mortality/Morbidity(ITT)HR 1.04;95%CI(.95-1.14)TLVPLCp0.05Hazard Ratio:0.60395%CI Limits:0.372,0.979Months in Study03691215182124 38 23 14 12 10 7 5 3 1 54 19 13 9 8 4 2 2 2PlaceboTolvaptanSubjects with Baseline Sodium 130 mmo/L(ITT Population)Hazard Ratio:1.065 95%CI Limits:0.973,1.165)TLVPLC03691215182124 2034 1784 1424 1095 844 580 398 235 95 2007 1748 1415 1090 824 569 394 228 921.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Months in StudyProportion Remaining in Study25托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展长期低钠亚组：可改善预后Subjects with Base25门诊随随访住院住院时对肾功能没有影响尿素氮尿素氮 BUN(mg/dL)血清肌血清肌酐(mg/dL)-0.4-0.20.00.20.40.6Day1Day 7 orDischarge1 48162432404856191219251864188617551761162016141381138211681203955978813821675677525537TLVPLC -4-202468Day1Day 7 orDischarge1 48162432404856TLVPLC19801987182818201687167414331434122012471001101485185371370655855919401951托伐普坦安慰剂After Discharge(wk)Inpatient26托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展门诊随访住院时对肾功能没有影响尿素氮 BUN 血清肌酐(m26利尿剂治疗利尿剂治疗肾脏灌注降低肾脏灌注降低血流减少血流减少神经激素激活神经激素激活神经激素激活神经激素激活27心衰中心衰中“医源性医源性”心肾综合症心肾综合症患病率和死亡率增加患病率和死亡率增加肾功能受损肾功能受损利尿剂抵抗利尿剂抵抗27托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展利尿剂治疗肾脏灌注降低血流减少神经激素激活27心衰中“医源性27(pg/ml)(ng/ml/hr)服用前和服用后小时差别n=6,Mean+SEM,*p0.05,*p0.01 vs.control,#p0.01 vs.Furosemide 1 mg/kg05101505101505101505101505010015020025005010015020025000.10.20.300.10.20.3托伐普坦托伐普坦(mg/kg)(mg/kg)呋塞米(mg/kg)0.3 13 100.3 1300.3 13 100.3 130AVPAVP血浆肾素活性肾上腺素 醛固酮(pg/ml)(ng/ml)*不激活神经激素(托伐普坦与呋塞米托伐普坦与呋塞米)托伐普坦托伐普坦(mg/kg)(mg/kg)呋塞米(mg/kg)28托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展(pg/ml)(ng/ml/hr)服用前和服用后小时差别n28%与安慰剂相比变化与安慰剂相比变化%*p0.05与安慰与安慰剂比比;*p0.001 与安慰与安慰剂比比Costello-Boerrigter et al,AJP 2005托伐普坦较呋塞米对肾脏血流动力学影响29托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展%与安慰剂相比变化%*p0.05与安慰剂比;29托伐普坦降低急性失代偿性心衰危险人群肾损伤的风险Yuya Matsue Journal of Cardiology 61(2013)16917430托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展托伐普坦降低急性失代偿性心衰危险人群肾损伤的风险Yuya 30失代偿心衰即刻短期使用托伐普坦防止急性肾损伤改善中期预后31托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展失代偿心衰即刻短期使用托伐普坦防止急性肾损伤改善中期预后331实验设计32托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展实验设计32托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展3233托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展33托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展33实验结果34托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展实验结果34托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展3435安全性：耐受性良好,最常见的不良反应与其作用机理相关(口渴,口干,尿多)Konstam MA.JAMA.2007 297(12):1319-3135托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展35Konstam MA.JAMA.2007 297(12)35结论 血管加压素在心衰症状中起了重要病理生理学作用血管加压素受体拮抗剂托伐普坦能在短期显著改善心衰患者容量超负荷且不影响电解质平衡并有保护肾功能的作用托伐普坦长期使用对生存率没有不良影响,对某些患者如低钠血症、肾功能不全和充血症状患者有长期的益处掌握应用时间-失代偿时即刻使用，可改善中期预后36托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展结论 血管加压素在心衰症状中起了重要病理生理学作用36托伐普362013年美国ACC/AHA心力衰竭管理指南建议，经指南导向的药物治疗后仍存在高血容量低血钠者，可使用血管加压素拮抗剂托伐普坦。2014中国心衰指南推荐托伐普坦用于充血性心衰常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或肾功能损害倾向患者，可显著改善充血相关症状且无明显短期和长期不良反应。2016欧洲ESC心衰指南推荐托伐普坦可用于治疗容量负荷过重伴难治性低钠血症的患者（口渴和脱水为不良反应）指南推荐37托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展2013年美国ACC/AHA心力衰竭管理指南建议，经指南导向37感谢聆听38托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展感谢聆听38托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展38