慢性肾衰竭CKD中西医结合治疗方案的优化课件

慢性肾衰竭慢性肾衰竭CKDCKD中西医结合治疗方案的优化中西医结合治疗方案的优化慢性肾衰竭CKD中国慢性肾脏病流行病学中国慢性肾脏病流行病学中国慢性肾脏病患病率：10.8%中国慢性肾脏病病人：1.2亿-Lancet 2012;379:815822中国需要透析患者约200万中国透析患者30万-卫生部血液净化指控中心 2013中国慢性肾脏病流行病学中国慢性肾脏病患病率：慢性肾脏病一体化治疗的策略及目标慢性肾脏病一体化治疗的策略及目标CKD早期CKD进展期透析前期透析期治疗原发病（激素、免疫抑制剂的应用）避免加重因素(继发性肾脏病对血糖的控制，狼疮）纠正可逆因素避免肾脏缺血避免药物损伤治疗并发症(贫血，CKD，MBD)透析准备病人教育保护残余肾功能防治并发症提高病人生活质量，提高生存率中医中药治疗慢性肾脏病一体化治疗的策略及目标CKD早期CKD进展期透析前慢性肾炎的中医证候特点文献分析法：慢性肾小球肾炎的症候分布规律主证：脾肾阳虚证为主标证：湿邪阻滞证为主“健脾化湿”在慢性肾炎的治疗过程中至关重要，亦可达到调理肾病之目的，故名曰“健脾”，实可“益肾”。虚、瘀、热毒贯穿于慢性肾炎全过程，治疗原则：健脾补肾、活血化瘀、清热解毒李楠.慢性肾小球肾炎中医证型规律探讨.辽宁中医药大学学报,2011年第13卷第10期:155-156慢性肾炎的中医证候特点文献分析法：慢性肾小球肾炎的症候分布规慢性肾炎的中医分类根据1986年第二届全国中医肾病学术会议讨论修订的辨证分型方案，慢性肾炎分为四个证型，凡具备任何三项者，即可辩证为该型。肺肾气虚脾肾阳虚肝肾阴虚气阴两虚大便不一定干硬，虽有便意而临厕努挣乏力，难于排出，挣则汗出短气，便后疲乏，面白神疲，肢倦懒言，舌淡嫩，苔白。形寒肢冷，面色晄白，腰膝酸软，腹中冷痛;久泻久痢，五更泄泻，下利清谷;小便不利、肢体浮肿，甚则腹胀如鼓；或见小便频数，余沥不尽，或夜尿频多;舌淡胖或边有齿痕。头晕目眩、目干、容易疲劳、肢体麻木、口燥咽干、失眠多梦、胁隐痛，遗精、腰膝酸痛、耳鸣、不孕、舌红、少苔、女子月经量少等。胃脘痞满，食后尤甚，食欲不振，面色苍白，心烦不舒，或有恶心呕吐，口干咽燥，目涩无泪，神疲乏力，头晕肢乏，手足心热，小便淡黄，大便干燥；舌红、苔少，边有齿印。慢性肾炎的中医分类根据1986年第二届全国中医肾病学术会议讨益肾化湿颗粒组方来源 处方来源于金元四大家之一的李杲(东垣)所著脾胃论中的升阳益胃汤。升阳即升清，虽名为益胃，实为健脾。内伤脾胃，百病由生内伤脾胃，百病由生益肾化湿颗粒组方来源 处方来源于金元四大家之一的李杲(补中益气补中益气升阳益胃升阳益胃助升清阳助升清阳调和诸药调和诸药辅助君药补脾辅助君药补脾利水祛湿利水祛湿助君药臣药升阳利湿助君药臣药升阳利湿节制温燥节制温燥臣臣臣臣君君君君佐佐佐佐使使使使人参、黄芪人参、黄芪白术、茯苓、泽泻、清半夏羌活，独活，防风、柴胡、黄连，白芍生姜、大枣甘草、陈皮益肾化湿颗粒处方配伍 补中益气助升清阳辅助君药补脾助君药臣药升阳利湿臣君佐使黄芪的药理作用-现代药理降低血压，减少血栓形成，增加肾血流量；对细菌和病毒具有抑制作用；促进蛋白质合成；对抗氧化作用，拮抗内皮素；减轻糖代谢紊乱，减少糖基化产物的形成；促进小管上皮细胞损伤修复；双向免疫调节作用，能使紊乱的免疫功能趋于正常；对肾脏纤维化有多靶点抑制作用；减少炎症反应和TGF-1的表达，减少细胞外基质。黄芪的药理作用-现代药理降低血压，减少血栓形成，增加肾血流白术的药理作用-现代药理利尿作用：不仅增加水的排泄，亦促进电解质特别是钠的排出，并且钠的排泄胜于水的排泄；抗氧化：能有效抑制脂质过氧化作用，降低组织脂质过氧化物的含量；扩张血管，改善肾脏血流。白术的药理作用-现代药理利尿作用：不仅增加水的排泄，亦促进利尿作用：尿量增多，尿钠、尿钾排除量亦增加，及影响肾小管对钠离子的重吸收有关；降血糖作用；能增强巨噬细胞吞噬功能，使脾脏抗体分泌细胞数明显增多，主要改善细胞免疫功能。茯苓的药理作用-现代药理利尿作用：尿量增多，尿钠、尿钾排除量亦增加，及影响肾小管对益肾化湿颗粒能明显降低24h尿蛋白总量试验结果表明：经益肾化湿给药四周治疗后，24小时尿蛋白定量的作用及模型对照组比较，益肾化湿剂量组均有明显降低24小时尿蛋白总量的作用，并随剂量增加，作用增强。益肾化湿颗粒能明显降低24h尿蛋白总量试验结果表明：经益肾化益肾化湿能增加氯化汞肾功能衰竭大鼠的尿量正常组模型对照益肾2益肾4益肾8氢氯噻嗪试验结果表明：益肾化湿颗粒能增加氯化汞肾功能衰竭大鼠的24小时尿量，并随剂量增加，作用增强。标准差准差)均均值*P0.05(给药组及模型对照组比较)*益肾化湿对氯化汞致肾功能衰竭大鼠尿量的影响益肾化湿对氯化汞致肾功能衰竭大鼠尿量的影响益肾化湿能增加氯化汞肾功能衰竭大鼠的尿量正常组模型对照益肾2【功能主治】升阳补脾，益肾化湿，利水消肿。用于慢性肾小球肾炎（Scr2mg/dl)脾虚湿盛证出现的蛋白尿，兼见水肿，疲倦乏力，畏寒肢冷，纳少等。【用法用量】开水冲服，一天三次，一次一袋，两个月一疗程【注意事项】阴虚火旺者慎用【功能主治】升阳补脾，益肾化湿，利水消肿。用于慢性肾小球肾炎倦怠乏力，肢体困重，头沉重，感大便粘滞，舌苔厚腻脾有运化水湿的功能，若体虚消化不良或暴饮暴食，吃过多油腻、甜食，则脾就不能正常运化而使水湿内停。脾虚湿盛证阴虚火旺怕热，易怒，面颊升火，口干咽痛，大便干燥，小便短赤或黄，舌少津液，五心（两只手心、两只脚心及头顶 心）烦热，盗汗，腰酸背痛，梦遗滑精，舌质红，苔薄或光剥，脉细数等。倦怠乏力，肢体困重，头沉重，感大便粘滞，舌苔厚腻脾虚阴虚怕热用于脾气虚弱体质人群，有效降低尿蛋白的经典药物用于脾气虚弱体质人群，有效降低尿蛋白的经典药物源自经典名方，明确药效学试验结果独特升阳补脾法，针对慢性肾小球肾炎病因病机多中心临床研究，有效降低慢性肾小球肾炎蛋白尿，改善患者体征药品注册新政后，国家SFDA批准上市的第一批中药品种国家专利号zl200610011864.9专利名称：一种治疗慢性肾炎的中药组合物及其制备方法用于脾气虚弱体质人群，有效降低尿蛋白的经典药物慢性肾脏病（慢性肾脏病（CKDCKD）的概念和分期）的概念和分期CKD概念：u肾脏损伤（肾脏结构或功能异常3个月，有或无肾小球滤过率（GFR）下降uGFR60ml/min1.73m23个月，有或无肾损伤的证据分期肾功能GFR1期正常或升高90ml/min1.73m22期轻度下降60-89ml/min1.73m23期3a期轻-中度下降45-59ml/min1.73m23b期中-中度下降30-44ml/min1.73m24期重度下降15-29ml/min1.73m25期肾功能衰竭15ml/min1.73m2（或已经透析者）快速下降KDIGO2012CKD评估及管理临床实践指南慢性肾脏病（CKD）的概念和分期CKD概念：分期肾功能GFR正常人及正常人及CKDCKD患者肾功能下降速度患者肾功能下降速度人群GFR下降速度40普通人群1ml/min/年糖尿病肾病10ml/min/年使用了RAS阻断剂的糖尿病肾病5-6ml/min/年有蛋白尿的非糖尿病肾病6-8ml/min/年多囊肾5-6ml/min/年u理想的CKD治疗药物，应该是能延缓eGFR下降速度及年龄增长相关的GFR下降相近，即1ml/min/年u目前除了RAS阻断剂外，尚未见能够明显延缓肾功能进展的药物AmJMed.2005Dec,118(12).1323-30正常人及CKD患者肾功能下降速度人群GFR下降速度40普通CKDCKD进展的主要危险因素进展的主要危险因素肾源性因素CKD病因eGFR蛋白尿病理损害其他危险因素老年高血压、高血糖生活习惯高盐、高蛋白饮食，吸烟肥胖合并症血脑血管疾病骨矿物质代谢紊乱肾性贫血营养不良-炎症反应综合征肾功能相关并发症CKD1CKD2CKD3CKD4CKD5KDIGO2012CKD评估及管理临床实践指南CKD进展的主要危险因素肾源性因素CKD病因其他危险因素老年MatsushitaK,etal.Lancet.2010Jun12;375(9731):2073-81.eGFR60eGFR60是心血管死亡的独立危险因素是心血管死亡的独立危险因素u一项基于普通人群的荟萃分析的研究，包含105872例受试者。研究旨在分析eGFR对死亡风险的作用 Matsushita K,et al.Lancet.2012年一项大型队列研究TonelliM,etal.Lancet.2012Sep1;380(9844):807-14.一项以人群为基础的队列研究，入组1268029例患者，随访48个月，评估危险因素及发生心肌梗死的相关性既往心肌梗死糖尿病和CKD糖尿病z非糖尿病或CKDRR（95%CI）心肌梗死后的全因死亡的相对风险比CKD（eGFR60mL/minper1.73m2）eGFR60eGFR60是心肌梗死的独立危险因素是心肌梗死的独立危险因素2012年一项大型队列研究Tonelli M,et al.CKDCKD一体化治疗的时机一体化治疗的时机CKD1期诊断和治疗CKD原发病，治疗合并症CKD2期CKD1期治疗+评估进展风险CKD3a期CKD2期治疗+干预危险因素+治疗并发症CKD3b期CKD4期评估进展，治疗并发症，准备肾脏替代治疗CKD5期肾脏替代治疗CKD一体化治疗的时机CKD1期诊断和治疗CKD原发病，治疗中药在临床辨证中的选择中药在临床辨证中的选择u用现代医学技术解析中医理论及中药作用靶点u用中医整体、个体化治疗理念，指导现代医学实践，辨病辨证选药u联合中药、西药，多层次、多靶点阻断疾病的病理生理过程u“非典”治疗方案，中西医结合联合辨证用药治疗，并发症及后遗症少中药在临床辨证中的选择用现代医学技术解析中医理论及中药作用靶中医药走向世界的途径中医药走向世界的途径证明中药的作用机制提出中医药的疗效证据u有效成分的含量u理化特性u生物学活性u作用靶点基础研究走走向向世世界界中医药现代化中医药现代化循证医学的临床试验多中心临床研究中医药走向世界的途径证明中药的提出中医药有效成分的含量基础研评价尿毒清颗粒延缓CKD3-4期进展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验临床研究注册号：ChiCTR-TRC-12002448评价尿毒清颗粒延缓CKD 3-4期进展的多中心、随机、双盲研究单位及主要研究者名单研究单位及主要研究者名单组长研究单位及主要研究者（22家）中国人民解放军总医院陈香美院士中国人民解放军总医院魏日胞山西医科大第二医院王利华吉林大学附属二院苗里宁上海中医药大学附属曙光医院何立群大连医科大学附属第一医院林洪丽上海交大医学院附属仁济医院倪兆慧陕西省中医院程小红上海交通大学附属第六人民医院汪年松中日友好医院李文歌中国中医科学院西苑医院余仁欢北京友谊医院刘文虎第四军医大学西京医院孙世仁北京军区总医院王亚平第三军医大学大坪医院何娅妮北京东直门医院刘玉宁四川省人民医院王莉北京广安门医院占永立广东省人民医院史伟天津中医药大学附一院杨洪涛广东省中医院刘旭生山西医科大第一医院方敬爱江苏省人民医院邢昌赢 合作研究单位及主要研究者合作研究单位及主要研究者研究单位及主要研究者名单 组长研究单位及主要研究者（22家 纳入标准纳入标准年龄18-70岁，性别不限，门诊或住院病人均可；西医诊断为CKD3b-4期，15eGFR45；中医辨证属脾虚湿浊或脾虚血瘀证者；高血压能够有效控制，血压140/90mmHg；自愿签署知情同意书参加试验。纳入标准年龄18-70岁，性别不限，门诊或住院病人均可；研究目的：评价尿毒清颗粒改善肾功能，延缓慢性肾脏病（CKD3-4期）进展的有效性及安全性RCT研究随机双盲试验24周给药方法：温开水冲服，每日4次，间隔4小时服用一袋，最后一次服用2袋。如患者使用后腹泻较重，调整为2-3次/日。试验药及安慰剂服用方法相同。0天3天8周16周24周36周48周访视1（8W3D）筛选期(0W+3D)访视1(36W3D)访视2(48W3D)访视2（16W3D）双盲结束（24W3D）真实世界研究开放试验24周，2组均服用尿毒清颗粒尿毒清颗粒（n=150）安慰剂组（n=150）研究目的：评价尿毒清颗粒改善肾功能，延缓慢性肾脏病RCT研究 排除标准排除标准1.过敏体质或对多种药物过敏者；2.肾病综合征、狼疮性肾炎等免疫性疾病；3.入组前1个月内曾使用尿毒清颗粒；4.入组前1个月内及试验期间使用含大黄的或影响肾功能的中药和中成药、活性碳、吸附剂等；5.入组前3个月内及试验期间使用激素和免疫抑制剂（包括雷公藤多苷片）；6.拟行肾脏替代治疗者；7.合并有感染性疾病包括尿路感染、非感染性炎症疾病或近期有急性感染；8.排除标准过敏体质或对多种药物过敏者；疗效指标疗效指标n血肌酐neGFR（简化MDRD公式计算）样本备份，定期集中送中心实验室24h尿蛋白中医症候评分n尿素氮n总蛋白n血清白蛋白n总胆固醇n甘油三酯n高密度脂蛋白n低密度脂蛋白主要次要 疗效指标血肌酐样本备份，定期集中送中心实验室24h尿蛋白 安全性评价安全性评价血常规、肝功能（AST、ALT）、血清钾离子及血脂及其它 终点事件终点事件进入透析或肌酐翻倍 安全性评价血常规、肝功能（AST、ALT）、血清钾离子及原发病原发病例数例数（n n）百分比百分比（%）原发性肾小球疾病15050.0糖尿病肾病3712.3高血压肾损害3010.0间质性肾炎144.7多囊肾72.3其他6220.7合计300100.0300300例患者原发病统计例患者原发病统计原发病例数（n）百分比（%）原发性肾小球疾病15050.0糖项目例数随机入组例数300纳入PPS集例数248未纳入PPS集例数52不合乎入排1不良事件或严重不良事件7连续漏服依从性不好8其他2失访9受试者死亡2受试者要求18研究者考虑终止1eGFR偏离方案较多4PPSPPS集情况汇总（以双盲期为结束）集情况汇总（以双盲期为结束）项目例数随机入组例数300纳入PPS集例数248未纳入PPS结果结果-1.1 -1.1 主要主要疗效疗效指标指标2424周周血血肌肌酐酐较基线较基线变化值变化值血肌酐较基线变化试验组对照组P值基线196.5342.0196.343.10.93324周217.4100.7223.484.80.157Scr(MeanSD)20.984.3027.667.30.008Scr(Medium)1.0511.70P P 0.0260.001 Scr：基线Scr及24周Scr差值；P：基线Scr及24周Scr比较两组血肌酐较基线变化情况（umol/L）u治疗结束时，试验组较基线肌酐上升1.05umol/L，对照组较基线肌酐上升11.70umol/L，两组间有统计学差异（P=0.008）结果-1.1 主要疗效指标24周血肌酐较基线变化值血肌酐血肌变化率酐试验组对照组MeanSD 9.638.613.732Medium0.516.40P P值值0.010两组血肌酐较基线变化率情况（%）P=0.010P=0.010血肌酐变化率=（24周血肌酐值-基线血肌酐值）/基线血肌酐值100%结果结果-1.2 -1.2 主要主要疗效疗效指标指标2424周周血血肌肌酐酐较基线较基线变化率变化率u治疗结束时，试验组肌酐较基线变化率为0.51%，对照组较基线变化率为6.4%，两组间有统计学差异（P=0.010）血肌变化率酐试验组对照组MeanSD 9.6 38.61两组eGFR较基线变化情况eGFR较基线试验组对照组P值基线30.87.230.87.00.96124周30.712.427.98.70.083eGFR(MeanSD)-0.069.46-2.875.80.016eGFR(Medium)-0.20-2.21P0.1110.05）项目尿毒清颗粒组安慰剂组P值例次人数百分率例次人数百分率不良 讨论讨论u糖尿病肾病肾功能下降速度为10ml/min/年，合并蛋白尿的非糖尿病肾病为6-8ml/min/年。本研究糖尿病肾病占12%，合并显性蛋白尿的原发性肾小球疾病患者占50%，在尿毒清颗粒治疗48周后eGFR仅下降2.3ml/min1.73m2，显著低于文献报道u2012年KDIGOCKD指南指出：CKD进展定义为CKD分期变化且eGFR较基线下降25%。本研究在尿毒清颗粒治疗48周后eGFR较基线下降6.5%，提示尿毒清颗粒可以有效控制CKD进展 结论结论u双盲对照尿毒清颗粒治疗组（24周），可以有效延缓肾功能减退u继续开放治疗48周，尿毒清颗粒有效维持肾功能的作用u早期给予尿毒清颗粒，可以获得更好的肾功能保护效果u不良事件发生率没有显著性差异尿毒清颗粒是延缓尿毒清颗粒是延缓CKDCKD患者肾功能减退患者肾功能减退安全、有效的治疗药物安全、有效的治疗药物结论双盲对照尿毒清颗粒治疗组（24周），可以有效延缓肾功能减大黄黄芪白芍丹参制何首乌车前草桑白皮苦参白术，茯苓，甘草君臣佐使通腑降浊益气利湿泻水湿之毒健脾除湿调和诸药补气利湿活血化瘀其组方合理，配伍精当，切中慢性肾功能不全肾气虚为本，湿浊瘀血壅塞为标的病机，因此临床疗效显著尿毒清颗粒组方尿毒清颗粒组方君大黄黄芪臣桑白皮苦参白术，茯苓，佐白芍丹参制何首乌车前草使大黄大黄黄芪黄芪臣药使药佐药君药桑白皮桑白皮苦参苦参党参党参白术白术茯苓茯苓白芍白芍丹参丹参制何首乌制何首乌车前草车前草柴胡柴胡 保密药材保密药材尿毒清颗粒组方及配伍特点大黄黄芪臣药使药佐药君药桑白皮苦参党参白术茯苓白芍丹参制何首黄芪的药理作用-现代药理降低血压，减少血栓形成，增加肾血流量；对细菌和病毒具有抑制作用；促进蛋白质合成；对抗氧化作用，拮抗内皮素；减轻糖代谢紊乱，减少糖基化产物的形成；促进小管上皮细胞损伤修复；双向免疫调节作用，能使紊乱的免疫功能趋于正常；对肾脏纤维化有多靶点抑制作用；减少炎症反应和TGF-1的表达，减少细胞外基质。黄芪的药理作用-现代药理降低血压，减少血栓形成，增加肾血流党参的药理作用-现代药理提高血红蛋白，改善贫血：能明显增加红细胞数和血红蛋白含量，降低白细胞数；增加机体抗氧化能力；增加巨噬细胞吞噬能力；抗感染，提高SOP活性；清除体内自由基。党参的药理作用-现代药理提高血红蛋白，改善贫血：能明显增加白术的药理作用-现代药理利尿作用：不仅增加水的排泄，亦促进电解质特别是钠的排出，并且钠的排泄胜于水的排泄；抗氧化：能有效抑制脂质过氧化作用，降低组织脂质过氧化物的含量；扩张血管，改善肾脏血流。白术的药理作用-现代药理利尿作用：不仅增加水的排泄，亦促进大黄的药理作用-现代药理促进代谢产物的排泄，改善氮质血症大黄鞣素可促进蛋白质合成，抑制其分解明显抑制肾脏代偿性肥大并降低高代谢状态抑制系膜细胞的增值纠正脂质代谢紊乱抑制氧自由基抑制中分子毒素大黄的药理作用-现代药理 促进代谢产物的排泄，改善氮质血症利尿作用：尿量增多，尿钠、尿钾排除量亦增加，及影响肾小管对钠离子的重吸收有关；降血糖作用；能增强巨噬细胞吞噬功能，使脾脏抗体分泌细胞数明显增多，主要改善细胞免疫功能。茯苓的药理作用-现代药理利尿作用：尿量增多，尿钠、尿钾排除量亦增加，及影响肾小管对丹参的药理作用-现代药理扩张血管，改善组织灌流，提高肾小球滤过率调节免疫，改善高凝状态，减少微血管栓塞促进纤维蛋白降解，降低毛细血管通透性促进组织的恢复和再生降血脂及抗动脉粥样硬化作用减少血管上皮细胞的损伤，有利于线粒体及绒毛超微结构损伤的修复抗血小板聚集，激活纤溶酶系统增强机体免疫力丹参的药理作用-现代药理 扩张血管，改善组织灌流，提高肾小川芎的药理作用-现代药理抑制血小板激活、聚集和释放反应，阻断由此引起的肾损伤；改善微循环，改善肾组织缺血、缺氧，减轻由此而致代谢异常，功能减退和结构变化；抗氧化，减轻肾小球脂质过氧化损伤；抗纤维化，提高肾成纤维细胞分泌的I型胶原酶活性,抑制人成纤维细胞增殖及I型胶原的表达，延缓肾小球硬化进展。川芎的药理作用-现代药理抑制血小板激活、聚集和释放反应，阻中医立法及西医的治疗原则中医立法西医治疗原则通腑降浊排除毒素，降低肌酐、尿素氮健脾利湿稳定肾功能，利尿消肿、纠正钙磷代谢活血化瘀改善肾脏血流量和微循环VSVSVSVSVSVSVSVS中医立法及西医的治疗原则中医立法西医治疗原则VSVSVS尿毒清对慢性肾脏病治疗作用抗肾脏组织纤维化调整免疫状态抗氧化应激调整糖、脂质代谢改善肾脏血流利尿、促排泄 多层次、多靶点治疗慢性肾功能不全多层次、多靶点治疗慢性肾功能不全补充了西药治疗慢性肾功能不全的不足补充了西药治疗慢性肾功能不全的不足尿毒清颗粒组方尿毒清对慢性肾脏病治疗作用抗肾脏组织纤维化多层次、多靶点治u每日基础用量5袋，最佳用量8袋u温开水冲服，2袋/次，每日3-4次u两次服药间隔勿超过8小时u尿毒清药物规格：5g/袋尿毒清尿毒清颗粒用法用量颗粒用法用量每日基础用量5袋，最佳用量8袋尿毒清颗粒用法用量用法用量每日基础用量56袋，最佳用量8袋；温开水冲服，每日34次；两次服药间隔不要超过8小时；尿毒清药物规格：5g/袋；用法用量每日基础用量56袋，最佳用量8袋；谢谢您谢谢您的倾听！的倾听！谢谢您的倾听！