慢性肾脏疾病治疗思考 课件

慢性肾脏疾病慢性肾脏疾病治疗的思考治疗的思考1慢性肾脏疾病治疗的思考1慢性肾脏疾病发病情况2慢性肾脏疾病发病情况2慢性肾脏疾病定义慢性肾脏疾病定义标准标准标准标准1 1、肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）、肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）/=3/=3个月个月,可以有或无可以有或无GFRGFR下降下降,可表现为下面任何一条可表现为下面任何一条:肾脏病理学检查异常肾脏病理学检查异常肾脏病理学检查异常肾脏病理学检查异常 肾脏损伤的指标：包括血、尿成分异常或肾脏损伤的指标：包括血、尿成分异常或肾脏损伤的指标：包括血、尿成分异常或肾脏损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像影像影像影像 学检查异常学检查异常学检查异常学检查异常2 2、GFR60 ml/min/1.73mGFR/=3/=3个月个月,有或无肾有或无肾脏损伤证据脏损伤证据3慢性肾脏疾病定义标准3慢性肾脏疾病分期慢性肾脏疾病分期阶段描述GFRml/min/1.73m2 处理方案CKD危险增加/=/=90，有危险因素筛查，减少危险因素1肾脏损伤GFR正常或增加/=90诊断治疗，减少CVD危险，延缓进展2轻度下降60-89评估进展3中度30-59治疗并发症4重15-29替代治疗准备5肾衰竭15（透析）替代治疗K/DOQI推荐计算GFR公式:Cockcroft-Gault公式:Ccr(ml/min)=(140 年龄)(0.85女性)/(72 Scr)4慢性肾脏疾病分期阶段描述GFRml/min/1.73m2处55CKDESRD1million20million6%oftheUSpopulation1/206CKDESRD1million20million6%o高血压病高血压病糖尿病糖尿病原发性肾小球疾病原发性肾小球疾病慢性肾脏疾病的发病概况慢性肾脏疾病的发病概况肾移植肾移植腹膜透析腹膜透析血液透析血液透析终末期肾病终末期肾病肾小球肾间质纤维化肾小球肾间质纤维化蛋白尿蛋白尿间质性肾炎间质性肾炎心血管疾病心血管疾病高血压高血压7高血压病糖尿病原发性肾小球疾病慢性肾脏疾病的发病概况肾移植腹慢性肾脏疾病的发病概况慢性肾脏疾病的发病概况中华肾脏病杂志中华肾脏病杂志中华肾脏病杂志中华肾脏病杂志,2001,4(17):77-78,2001,4(17):77-78,2001,4(17):77-78,2001,4(17):77-781999199919991999年全国年全国年全国年全国18714187141871418714例慢性肾功能衰竭血透患者病因分布例慢性肾功能衰竭血透患者病因分布例慢性肾功能衰竭血透患者病因分布例慢性肾功能衰竭血透患者病因分布8慢性肾脏疾病的发病概况中华肾脏病杂志,2001,4(17):湖南省1184例ESRD血液透析病人不同年份病因组成9湖南省1184例ESRD血液透析病人不同年份病因组成9慢性肾脏疾病原发病因原发性肾小球疾病糖尿病肾病原发性高血压肾损害梗阻性肾病其他（如染发剂肾病）10慢性肾脏疾病原发病因原发性肾小球疾病10各种病因所占CKD的比重11各种病因所占CKD的比重11病因层面干预12病因层面干预12ESRD缓解痊愈临床表现病理病因微生物肿瘤糖尿病高血压高血脂肾结石轻微病变系膜增生膜性肾病毛内膜增肾炎新月体硬化性肾炎浮肿蛋白尿血尿血压增高生化变化未病之病将病之病已病之病上医中医下医CKD干预思考13ESRD缓解痊愈临床表现病理病因微生物轻微病变浮肿未病之病将遗传因素环境因素遗传性疾病传染性疾病环境因素与遗传因素的关系14遗传因素环境因素遗传性疾病传染性疾病环境因素与遗传因素的关系病因层面干预肥胖糖尿病高血压高血脂15病因层面干预肥胖15慢性肾脏疾病的危险因素糖尿病糖尿病16慢性肾脏疾病的危险因素糖尿病16肾结石多饮水病因层面干预梗阻肾17肾多饮水病因层面干预梗阻肾17病因层面干预染发剂肾病PAP（对氨基苯酚）PPD（对苯二胺）正常人肾小管细胞浅色染发剂黑色染发剂无染发剂18病因层面干预染发剂肾病PAP（对氨基苯酚）PPD（对苯二胺病因层面干预19原发性肾小球疾病病因层面干预19IgA 肾病 占 4050病因层面干预20IgA肾病占4050病因层面干预20病因层面干预IgA 肾病21病因层面干预IgA肾病21病人扁桃体培养的细菌灭活病人扁桃体淋巴细胞培养辅T下降和JAB增高复制出动物模型沉积于肾脏病因层面干预IgA 肾病22病人扁桃体培养的细菌灭活病人扁桃体淋巴细胞培养辅T下降和JAIgA肾病的扁桃体细菌隐藏的场所制造致病IgA的工厂病因层面干预23IgA肾病的扁桃体细菌隐藏的场所制造致病IgA的工厂病因层面病因层面干预IgA肾病 病人扁桃体要不要切？什么时候切？什么样的扁桃体切？24病因层面干预IgA肾病扁桃体要不要切？什么时候切？什么样的扁病理层面干预25病理层面干预25肾脏固有细胞 肾小球系膜细胞，肾小球上皮细胞，肾小球内皮细胞，肾间质成纤维细胞，肾小管上皮细胞肾脏局部侵润细胞 巨噬细胞，血小板，多形核白细胞和淋巴细胞等 在慢性进展中这些细胞不仅可以直接合成细胞外基质，而且可以产生蛋白酶调节细胞外基质的代谢肾脏固有细胞及肾脏局部侵润细胞的生物学行为变化肾脏固有细胞及肾脏局部侵润细胞的生物学行为变化病理层面干预26肾脏固有细胞肾小球系膜细胞，肾小球上皮细胞，肾小球内2727病理层面干预免疫损伤局部血流动力学损伤网络信息处理中心肾脏结构重朔RASMMP/TIMPPA/PAI28病理层面干预免疫损伤局部血流动力学损伤网络信息处理中心肾脏免疫因素和非免疫因素对肾小球的影响免疫因素非免疫因素非免疫因素非免疫因素非免疫因素时间推移时间推移时间推移时间推移病理层面干预29免疫因素和非免疫因素对肾小球的影响免疫因素非免疫因素时间推移糖皮质激素免疫抑制剂ACEI&ARB肾炎治疗史上三个里程碑病理层面干预30糖皮质激素免疫抑制剂ACEI&ARB肾炎治疗史上三个里程碑病History of Immunosuppressant Development1910sCTX(nitrogenmustards)1949Hench-Corticosteroids(NobelPrize)1952Elion6-MP(NobelPrize),AZA1972Hoffmeister-MTX1983Calne-CSA1993Starzl-FK5061995Solinger-Mycophenolate mofetil 1998BartlettLeflunomide1998Biological Agents1999Morris-Rapamycin31HistoryofImmunosuppressantD The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1950for their discoveries relating to the hormones of the adrenal cortex,their structure and biological effectsPhilip Showalter Hench Mayo Clinic Rochester,MN,USA 32The purine path to chemotherapyNobel Lecture December 8,1988Gertrude B.Elion33ThepurinepathtochemotherapCSA是一个划时代的免疫抑制剂，1983年上市，与其后的FK506 作用机制相似。FK506，1984年诞生在日本Fujisawa公司，是一种真菌的代谢物,属大环内酯类，与Rapamycin结构相似，分子量比较大，为804道尔顿（dalton）。1993年被批准在日本上市，1994年被批准在美国上市，2个月后在欧洲上市。CSA和FK506通过抑制钙调磷酸酶的活性发挥作用。免疫抑制剂免疫抑制剂34CSA是一个划时代的免疫抑制剂，1983年上市，与其后的FK 骁悉（Mycophenolate mofetil）是一种合成的霉酚酸类似物，霉酚酸是几种青霉属真菌的代谢物，霉酚酸的免疫抑制特性早在一个世纪之前就已经为人所知，但是，Mitsui 及 Suzuki于1969年对此作了进一步研究。霉酚酸的生物利用度很低，因此在这个化合物基础上增加了一个mofetil基团。1995年被批准在美国上市。免疫抑制剂免疫抑制剂35骁悉（Mycophenolatemofetil）是Rapamycin是1970s中期由Ayerst Pharmaceuticals公司 发现的，它是由Easter Island的一种细菌的代谢物，这个岛的土著人被称为Rapa Nui，所以这种药物被称为rapamycin。由于FK506和rapamycin结构相似，所以在美国Stanford大学和英国的剑桥大学分别对这两种药物进行研究，研究结果也几乎同时发表。Rapamycin 是一种细胞活化晚期阶段的抑制剂。免疫抑制剂免疫抑制剂36Rapamycin是1970s中期由AyerstPharm37373838免疫抑制剂免疫抑制剂第一代第一代第一代第一代GCGC，CTXCTX，AZAAZA第二代第二代第二代第二代CsACsA第三代第三代第三代第三代MMFMMF，FK506 FK506，Sirolimus Sirolimus第四代第四代第四代第四代OKT3OKT3，Anti-IL2-RAnti-IL2-R，FTY720 FTY720，Anti-CD40Anti-CD40，Anti-CD40LAnti-CD40L，LeflunomideLeflunomide，Anti-CD80/CD86Anti-CD80/CD86，39免疫抑制剂第一代GC，CTX，AZA第二代CsA第三代MMFCD4B7CD28CD40CD40LMHC IITCRCalcineurinMAP kinasesIL-2IL-2 RIL-2 ROtherOtherT cellT cellB cellB cellTarget of rapmycin (TOR)IL-15,IL-7,IL-9 et al.IL-15,IL-7,IL-9 et al.Cyclin/CDKCyclin/CDKMG2G1Sde novo nucleotide synthesisGCanti-CD40LFK506,CsAGCI I B BSirolimusT cellGC-RGC-RNF-NF-B BMMFanti-IL-2R舒莱、赛尼哌舒莱、赛尼哌AzaCTXanti-CD40LEFOKT3免疫免疫细胞活化过程细胞活化过程FTY720诱导归巢诱导归巢诱导归巢诱导归巢40CD4B7CD28CD40CD40LMHCIITCRCal治疗困惑大剂量、长疗程糖皮质激素的副作用激素依赖、激素抵抗、频繁复发细胞毒类的副作用及疗效不佳嘌呤抑制剂起效的相对缓慢41治疗困惑大剂量、长疗程糖皮质激素的副作用41钙调免疫抑制剂-可能成为难治性肾病综合征的理想药物他克莫司：仅有小样本及该例报道环孢霉素A：已有大量循证医学证据42钙调免疫抑制剂-可能成为难治性肾病综合征的理想药物42对T淋巴细胞亚群有特异性抑制作用 辅助性T细胞（Th）和细胞毒性T细胞（Tc）为其主要靶细胞，作用于淋巴细胞激活的早期阶段 抑制T淋巴细胞合成和释放白介素-2（IL-2）抑制IL-2受体（IL-2R）的合成 非免疫抑制作用 恢复基底膜的电荷屏障 恢复基底膜的机械屏障新山地明 治疗肾病综合征的最新作用机制43对T淋巴细胞亚群有特异性抑制作用新山地明治疗肾病综合征的 CsA应用于难治性肾病综合征国内专家共识包括：MCD FSGS MN MsPGN(IgAN)激素依赖：大部分可取得完全或部分缓解激素抵抗：部分可取得完全或部分缓解可在其他药物治疗无效时使用与泼泥松0.5mg/kg/d合用可显著提高缓解率44CsA应用于难治性肾病综合征国内专家共识包括：激素依赖：大新山地明 使用指导原则起始剂量起始剂量成人起始剂量为5mg/kg/d，儿童起始剂量为6mg/kg/d 激素抵抗型患者建议使用新山地明和低剂量口服皮质激素MGN患者至少需要3个月以上的疗程对于肾功能异常的患者，起始治疗剂量为2.5mg/kg/d 维持持出现缓解，可以缓慢地降低剂量（每月0.5mg/kg/d），达到2.53.0mg/kg/d的维持剂量。如果蛋白尿再次出现，恢复原有剂量停止治停止治疗在使用12年后，可以逐渐降低剂量至停药，（每月0.5mg/kg/d）45新山地明使用指导原则成人起始剂量为5mg/kg/d，儿新山地明 使用指导原则监测监测 如果使用正确的新山地明剂量，并且在治疗期间对肾功能进行监测，可保护肾功能 如果在至少两次监测中，血肌酐超过30%基线，可以将剂量降低2550%肾活活检对于激素依赖型对于激素依赖型MCDMCD患者且患者且新山地明新山地明 使用超使用超过过1 1年考虑做活检年考虑做活检46新山地明使用指导原则46局部RASPA/PAIMMPs/TIMPs肾小球血流动力学紊乱病理层面干预信号通路，细胞因子网络47局部RASPA/PAIMMPs/TIMPs肾小球血流动力学紊RAS系统与KKS的联系激肽原血管紧张素原（112）Ang I（110）Ang II（18）Ang 17激肽释放酶肾素ACEACE缓激肽（BK）肽链内切酶无活性肽BKB2受体血管舒张一氧化氮前列腺素AT1受体AT2受体AT3受体AT4受体AT17受体无活性肽血管收缩基质增生醛固酮分泌血管舒张抗增殖淍亡？血管完整性 PAI-1血管舒张抗增殖48RAS系统与KKS的联系激肽原血管紧张素原（112）AngACEI和ARB在RAS系统与KKS的地位激肽原血管紧张素原（112）Ang I（110）Ang II（18）Ang 17激肽释放酶肾素ACEACE缓激肽（BK）肽链内切酶无活性肽BKB2受体血管舒张一氧化氮前列腺素AT1受体AT2受体AT3受体AT4受体AT17受体无活性肽血管收缩基质增生醛固酮分泌血管舒张抗增殖淍亡？血管完整性 PAI-1血管舒张抗增殖ACEIARB49ACEI和ARB在RAS系统与KKS的地位激肽原血管紧张素原糖尿病糖代谢异常糖尿病糖代谢异常糖基化终末产物（糖基化终末产物（AGE）数天数天 葡萄糖葡萄糖 +氨基酸氨基酸R Schiff 缄缄 数周、数月数周、数月 Schiff 缄缄 amadri 产物产物 AGE （糖（糖-蛋白复合物）蛋白复合物）影响影响AGE生成的因素：高糖、时间、蛋白半衰期（胶原）生成的因素：高糖、时间、蛋白半衰期（胶原）病理层面干预50糖尿病糖代谢异常糖基化终末产物（AGE）病理层面ATII 对肾小球硬化的作用对肾小球硬化的作用生长因子生长因子(TGF-beta)Ang II 直接作用直接作用 基质基质 PAI-1 t-PA 纤维蛋白溶解纤维蛋白溶解 u-PA Fogo,et al.AJKD 2001Fogo,et al.AJKD 2001病理层面干预51ATII对肾小球硬化的作用Fogo,etal.AJKDPAI-1的作用的作用tPA uPA 纤溶酶原纤溶酶原 纤溶酶纤溶酶 PAI-1 PAI-2 纤维蛋白纤维蛋白 纤维蛋白纤维蛋白 降解产物降解产物 Alpha2-AP病理层面干预52PAI-1的作用 肾脏初始损伤肾脏初始损伤 （炎症免疫、高血压、高糖，等）（炎症免疫、高血压、高糖，等）炎症细胞炎症细胞 肾脏固有细胞肾脏固有细胞 血液动力学改变血液动力学改变 炎症介质炎症介质 细胞因子生长因子细胞因子生长因子 RAS 纤溶系统，纤溶系统，AGEs 补体补体，MIF IL-1,IL-6,TGF-beta Ang II PAI-1 细胞张力改变细胞张力改变 ECM 合成合成 降解降解 肾脏结构重塑肾脏结构重塑 肾小球血液动力学改变（三高）肾小球血液动力学改变（三高）肾脏硬化肾脏硬化慢性肾脏疾病的病理机制慢性肾脏疾病的病理机制慢性肾脏疾病的病理机制慢性肾脏疾病的病理机制病理层面干预53肾脏初始损伤（炎症免疫54545555565657575858临床层面干预59临床层面干预59临床层面干预控制蛋白尿控制血压 130/80mmHg 300mg/24hr60临床层面干预控制蛋白尿控制血压130/80mmHg3 高血压的定义是年轻和老年成人中，连续测量血压值140/90 18岁及以上成人的血压分类分类收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)理想血压理想血压120和和80正常血压正常血压130和和85正常高值正常高值130-139或或85-89高血压高血压*1期期140-159或或90-992期期160-179或或100-1093期期180或或110*在初次筛选后两次或两次以上随访时测量的两次或两次以上血压值的均数。在初次筛选后两次或两次以上随访时测量的两次或两次以上血压值的均数。高血压高血压慢性肾脏疾病的危险因素慢性肾脏疾病的危险因素慢性肾脏疾病的危险因素慢性肾脏疾病的危险因素临床层面干预61高血压的定义是年轻和老年成人中，连续测量血压值14血压、蛋白尿与血压、蛋白尿与血压、蛋白尿与血压、蛋白尿与GFRGFRGFRGFR下降速率的关系（下降速率的关系（下降速率的关系（下降速率的关系（MDRDMDRDMDRDMDRD研究）研究）研究）研究）蛋白尿蛋白尿蛋白尿蛋白尿1 1 1 13g/d MAP 983g/d MAP 983g/d MAP 983g/d MAP 98（135/80135/80135/80135/80）mmHgmmHgmmHgmmHg有协同肾保护作用有协同肾保护作用有协同肾保护作用有协同肾保护作用蛋白尿蛋白尿蛋白尿蛋白尿 3g/d MAP 923g/d MAP 923g/d MAP 923g/d MAP 92（125/75125/75125/75125/75）mmHgmmHgmmHgmmHg有协同肾保护作用有协同肾保护作用有协同肾保护作用有协同肾保护作用高血压高血压慢性肾脏疾病的危险因素慢性肾脏疾病的危险因素慢性肾脏疾病的危险因素慢性肾脏疾病的危险因素临床层面干预62血压、蛋白尿与GFR下降速率的关系（MDRD研究）高血压慢性Effect of Proteinuria on Loss of GFR24-H Proteinuria（g）GFR Decline（mL/min/y）131-363-710717As the magnitude of proteinuria increases,GFR declines at a faster rate.慢性肾脏疾病的危险因素慢性肾脏疾病的危险因素慢性肾脏疾病的危险因素慢性肾脏疾病的危险因素蛋白尿蛋白尿临床层面干预63EffectofProteinuriaonLoss蛋白尿蛋白尿慢性肾脏疾病的危险因素慢性肾脏疾病的危险因素慢性肾脏疾病的危险因素慢性肾脏疾病的危险因素临床层面干预64蛋白尿慢性肾脏疾病的危险因素临床层面干预64慢性肾脏疾病的病理机制慢性肾脏疾病的病理机制临床层面干预65慢性肾脏疾病的病理机制临床层面干预656666蛋白质分解代谢的产物蛋白质分解代谢的产物A.A.含氮含氮 尿素尿素/氨氨 尿酸尿酸 胍胍 芳香芳香&脂肪族的胺脂肪族的胺 多肽多肽 中分子中分子B.B.有机酸有机酸 草酸盐草酸盐 其他其他C.C.无机离子无机离子 磷酸盐磷酸盐 硫酸盐硫酸盐 氢离子氢离子67蛋白质分解代谢的产物A.含氮B.有机酸67饮食蛋白质人体蛋白储存必需和非必需氨基酸尿素尿废弃产物和离子Dictary protein usage.ppt蛋白质饮食代谢示意图68饮食蛋白质人体必需和尿素尿废弃产物Dictaryprote高蛋白饮食对肾脏的损害高蛋白饮食对肾脏的损害高蛋白饮食高蛋白饮食尿排泄经肾小球虑过经肾小球虑过小管重吸收分泌小管重吸收分泌 肽类肽类 氨基酸氨基酸氨基酸池氨基酸池氨基酸池氨基酸池代谢产物代谢产物门静脉入肝门静脉入肝 血循环血循环肠道排泄机体利用代谢废物临床层面干预69高蛋白饮食对肾脏的损害高蛋白饮食尿排泄经肾小球虑过肽类氨慢性肾脏疾病患者特别的饮食需要慢性肾脏疾病患者特别的饮食需要患者患者蛋白需要蛋白需要注释注释正常成人或那些没有正常成人或那些没有并发症的并发症的CKDCKD有症状的有症状的CKDCKD患者，患者，那些有并发症的那些有并发症的建议每天膳食许可量：建议每天膳食许可量：0.8g0.8g蛋白质蛋白质/kg/kg/天天最少：最少：0.6g0.6g蛋白质蛋白质/kg/kg/天或天或0.3g/kg/0.3g/kg/天酮酸天酮酸需需要要30-35Kcal/kg/30-35Kcal/kg/天天确确保保有有效利用饮食中的蛋白质效利用饮食中的蛋白质存存在在特特殊殊问问题题需需调调整整（糖糖尿尿病病，高磷血症）高磷血症）肌肌肉肉组组织织减减少少的的CKDCKD患者患者 0.8g0.8g蛋白质蛋白质/kg/kg/天天有蛋白尿的有蛋白尿的CKDCKD患者患者0.8 g 0.8 g 蛋白质蛋白质/kg/kg/天加上天加上1g1g蛋白质每克蛋白尿（可能蛋白质每克蛋白尿（可能需要更少的蛋白质）需要更少的蛋白质）这是最大需要量这是最大需要量即即使使更更少少的的饮饮食食蛋蛋白白质质也也可可能能足够了足够了 可给予开酮可给予开酮70慢性肾脏疾病患者特别的饮食需要患者蛋白需要注释正常成人或那些 OCH3CHCCOOH CHa-酮异戊酸“酮-氨酸”OCH3CHCH2CCOOH CH3a-酮异己酸“酮亮氨酸”OCH3CH2CHCCOOH CH3酮-B-甲基异戊酸“酮-异亮氨酸”OC6H5CH2CCOOH苯丙酮酸 OCH3SCH2CH2CCOOHa-酮-甲硫丁酸“酮-甲硫氨酸”吲跺丙酮酸“酮-色氨酸”咪唑丙酮酸“酮-组氨酸”OCH2CCOOHNHOCH2CCOOHNHN开酮71Oa-酮异戊酸对酮酸制剂的临床反应对酮酸制剂的临床反应在尿毒症患者，低蛋白酮酸饮食可以：在尿毒症患者，低蛋白酮酸饮食可以：1)1)中性的蛋白平衡中性的蛋白平衡 (Mitch,KI,1989)2)2)改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗(Aparicio,KI,1989)以及甲状旁腺状态以及甲状旁腺状态(Schaefer,Clin.Nephrol.1988)3)3)改善促红素的反应改善促红素的反应(Walser,KI,1999)4)降低蛋白尿降低蛋白尿72对酮酸制剂的临床反应在尿毒症患者，低蛋白酮酸饮食可以：72蛋白尿达标的定义肾功能肾功能 进展进展 缓解缓解 逆转逆转蛋白尿蛋白尿 1g/24h 1g/24h 0.3g/24h GFR 下降下降 稳定稳定 上升上升肾组织改变肾组织改变 恶化恶化 稳定稳定 改善改善Ruggenenti,et al.Lamcet,2002;347:1601-1608临床层面干预73蛋白尿达标的定义肾功能进展病因干预临床干预病理干预74病因干预临床干预病理干预74It is not impossible,if we work togetherThen,I can reach it.需要团队精神75Itisnotimpossible,ifwew前途是光明的 道路是曲折的 革命尚未成功 同志仍需努力76前途是光明的道路是曲折的76谢谢77谢谢77