慢性粒细胞性白血病治疗课件

慢性粒细胞性白血病治疗慢性粒细胞性白血病治疗 PPT慢性粒细胞性白血病治疗慢性粒细胞性白血病治疗 PPT1C CM ML L特特点点P Ph h染染色色体体 t t(9 9;2 22 2)(q q3 34 4;q q1 11 1)9 9号号染染色色体体上上A AB BL L原原癌癌基基因因移移位位至至2 22 2号号染染色色体体，与与2 22 2号号染染色色体体断断端端的的断断裂裂点点集集中中区区B BC CR R连连接接，形形成成B BC CR R/A AB BL L融融合合基基因因。其其编编码码的的P P2 21 10 0蛋蛋白白具具有有酪酪氨氨酸酸激激酶酶活活性性，使使一一系系列列信信号号蛋蛋白白发发生生持持续续性性磷磷酸酸化化，影影响响细细胞胞的的增增殖殖分分化化、凋凋亡亡及及粘粘附附，导导致致C CM ML L的的发发生生。P Ph h染染色色体体阴阴性性者者 F FI IS SH H或或R RT T-P PC CR R可可发发现现B BC CR R/A AB BL L融融合合基基因因CML特点特点Ph染色体染色体2分分分分期期期期分期分期3预预预预后后后后评评评评分分分分预后评分预后评分4分分分分期期期期与与与与预预预预后后后后评评评评分分分分n n索索卡卡尔尔评评分分用用于于接接受受白白消消安安治治疗疗的的患患者者，哈哈斯斯福福德德评评分分用用于于接接受受干干扰扰素素治治疗疗的的患患者者，而而且且两两者者在在T TK KI I领领域域持持续续有有效效。最最新新的的E EU UT TO OS S评评分分，来来源源于于接接受受T TK KI Is s的的患患者者，更更加加简简单单。分期与预后评分分期与预后评分5CML诊疗之路在探索中前进经验疗法减瘤治疗靶向治疗1865年，Lissauer使用砷剂治疗白血病1950s白消安可有效控制血细胞数目1982年IFN可诱导获得持续的CCyR并延长生存1976年羟基脲首个证实可延长患者生存的药物1970sSeattleGroup首次发现接受异体移植的患者体内费城染色体消失1920s脾照射缓解症状科学家合成一种强效ABL抑制剂GCP57148B,1994年格列卫治疗CML临床试验结果公布，为CML治疗带来重大变革，长期生存成为可能CML：慢性粒细胞性白血病 IFN：干扰素 CCyR：完全细胞遗传学缓解1.Goldman JM,et al.Myeloproliferative Disorders Hematologic Malignancies 2007,1-13.2.Deininger MW.ASH 50th Anniversary Reviews.P418.3.Deininger MW.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2008:419-26.CML治疗：从治“标”到治“本”移植是根治CML的重要手段TKI的出现，让CML成为可以管理的疾病随着二代TKI的问世，追求更多获益的呼声越来越高1992年Levitzki建议使用ABL抑制剂治疗CMLCML诊疗之路在探索中前进经验疗法减瘤治疗靶向治疗诊疗之路在探索中前进经验疗法减瘤治疗靶向治疗1865年年6大家学习辛苦了，还是要坚持继续保持安静继续保持安静继续保持安静继续保持安静大家学习辛苦了，还是要坚持继续保持安静大家学习辛苦了，还是要坚持继续保持安静7C C C CP P P P治治治治疗疗疗疗CPCP干扰素、羟基脲干扰素、羟基脲干扰素、羟基脲干扰素、羟基脲伊马替尼伊马替尼伊马替尼伊马替尼首选首选首选首选Allo-SCTAllo-SCTCP治疗治疗CP干扰素、羟基脲伊马替尼干扰素、羟基脲伊马替尼Allo-SCT8检测技术的进步检测技术的进步检测技术的进步检测技术的进步n n观察血液学到基因层面治疗反应，各种监测方法指导我观察血液学到基因层面治疗反应，各种监测方法指导我们的临床治疗们的临床治疗中华医学会血液学分会.中华血液学杂志.2013;34(5):464-470.检测技术的进步观察血液学到基因层面治疗反应，各种监测方法指导检测技术的进步观察血液学到基因层面治疗反应，各种监测方法指导9分子学监测可早期预测疾病进展分子学监测可早期预测疾病进展分子学监测可早期预测疾病进展分子学监测可早期预测疾病进展/复发复发复发复发n n分子学监测结果显示，分子学监测结果显示，3 3个月时个月时BCR-BCR-ABL10%ABL10%能有力预测能有力预测TKITKI治疗治疗CML-CPCML-CP患者预患者预后后2 220132013年中国指南指出年中国指南指出1 1,治疗3个月时，BCR-ABLIS10%为获得最佳治疗反应治疗3个月时，BCR-ABLIS10%为获得次佳治疗反应1.中华医学会血液学分会.中华血液学杂志.2013;34(5):464-470.2.Marin D,et al.J Clin Oncol.2012 Jan 20;30(3):232-8.8年预后患者百分比(%)P0.001P0.001伊马替尼 400mg/d 一线治疗患者的回顾性分析 分子学监测可早期预测疾病进展分子学监测可早期预测疾病进展/复发分子学监测结果显示，复发分子学监测结果显示，3个个10治治治治疗疗疗疗反反反反应应应应监监监监测测测测的的的的安安安安排排排排 血血液液学学反反应应细细胞胞遗遗传传学学反反应应 分分子子学学反反应应监监测测 1 1次次/WW，至至C CH HR R 1 1次次/3 3-6 6月月至至C CC Cy yR R持持续续2 2年年 1 1次次/3 3月月，频频率率 后后1 1次次/3 3月月 后后1 1次次/1 12 2月月；B BC CR R/A AB BL L升升高高 1 1次次/1 1-3 3月月 未未获获得得MMMMR R B BC CR R/A AB BL L 疗疗效效欠欠佳佳或或治治疗疗失失败败测测定定 转转录录本本升升高高1 1l lo og g以以上上时时 B BC CR R/A AB BL L激激酶酶区区点点突突变变治疗反应监测的安排治疗反应监测的安排 血液学反应血液学反应 11C CMML L-C CP P治治治治疗疗疗疗疗疗疗疗效效效效判判判判断断断断 血血液液学学缓缓解解 细细胞胞遗遗传传学学缓缓解解 分分子子生生物物学学缓缓解解C CH HR R：WWB BC C1 10 0*1 10 0 9 9/L L；C CC Cy yR R：P Ph h=0 0 C CMMR R：测测不不到到B BC CR R-A AB BL L转转录录子子P PL LT T 4 45 50 0*1 10 0 9 9/L L；P PC Cy yR R：P Ph h=1 1%-3 35 5%外外周周血血无无髓髓性性不不成成熟熟细细胞胞；MMMMR R：较较治治疗疗前前下下降降 3 3l lo og g无无症症状状及及阳阳性性体体征征，脾脾触触不不到到 mmi in no or r C Cy yR R:P Ph h=3 36 6%-6 65 5%P PH HR R:外外周周血血有有 不不成成熟熟细细胞胞；mmi in ni iC Cy yR R:P Ph h=6 66 6%-9 95 5%P PL LT T较较治治疗疗前前下下降降5 50 0%以以上上，无无 P Ph h9 95 5%仍仍4 45 50 0*1 10 0 9 9/L L；脾脾脏脏持持续续肿肿大大，较较治治疗疗前前缩缩小小5 50 0%以以上上；CML-CP治疗疗效判断治疗疗效判断 124 40 00 0mmg g/d d伊伊伊伊马马马马替替替替尼尼尼尼治治治治疗疗疗疗反反反反应应应应评评评评价价价价标标标标准准准准（E EL LN N2 20 01 10 0）时间时间最佳反应最佳反应次佳反应次佳反应失败失败3 3个月个月 CHR CHR，至少次要，至少次要CyR CHR CyR CHR，无，无CyR CyR 未获得未获得CHRCHR6 6个月个月 至少部分至少部分CyR CyR 未获得部分未获得部分CyR CyR 无无CyRCyR 1212个月个月 获得获得CCyR CCyR 获得部分获得部分CyR CyR 未获得部分未获得部分CyR CyR 1818个月个月 获得获得MMR MMR 未获得未获得MMR MMR 未获得未获得CCyRCCyR任何时间任何时间 稳定或达到稳定或达到MMR MMR 丧失丧失MMRMMR，无伊马替尼耐药性，无伊马替尼耐药性 丧失丧失CHRCHR，丧失，丧失CCyRCCyR BCR/ABL BCR/ABL激酶区突变激酶区突变 TKITKI耐药性突变，耐药性突变，PhPh以以 外染色体异常外染色体异常400mg/d伊马替尼治疗反应评价标准（伊马替尼治疗反应评价标准（ELN2010）时间）时间13伊伊伊伊马马马马替替替替尼尼尼尼耐耐耐耐药药药药接接受受伊伊马马替替尼尼标标准准剂剂4 40 00 0m mg g/d d量量治治疗疗后后，出出现现下下列列情情形形之之一一可可视视为为耐耐药药：1 1、用用药药个个月月未未达达血血液液学学完完全全缓缓 解解（C CH HR R）；2 2、用用药药个个月月费费城城染染色色体体阳阳性性细细胞胞仍仍高高于于9 95 5，或或用用药药个个月月仍仍高高于于6 65 5。3 3、用用药药个个月月未未获获得得细细胞胞遗遗传传学学缓缓解解（C Cy yR R）；4 4、用用药药1 12 2个个月月未未获获得得部部分分细细胞胞遗遗传传学学缓缓解解（P PC Cy yR R）；5 5、用用药药1 18 8个个月月未未获获得得完完全全细细胞胞遗遗传传学学缓缓解解（C CC Cy yR R）；6 6、治治疗疗过过程程中中发发生生任任何何以以下下事事件件：血血液液学学复复发发，丧丧失失已已获获得得的的C Cy yR R ，出出现现B BC CR R/A AB BL L激激酶酶突突变变，出出现现P Ph h染染色色体体以以外外的的其其他他染染色色体体异异常常。伊马替尼耐药接受伊马替尼标准剂伊马替尼耐药接受伊马替尼标准剂400mg/d量治疗后，出现下量治疗后，出现下14耐耐耐耐药药药药机机机机制制制制一一、依依赖赖性性基基因因多多态态性性与与伊伊马马替替尼尼耐耐药药1 1、激激酶酶区区发发生生突突变变为为最最先先发发现现的的伊伊马马替替尼尼耐耐药药机机制制。2 2、融融合合基基因因的的过过表表达达及及扩扩增增。3 3、异异常常四四向向费费城城染染色色体体异异位位。二二、非非依依赖赖性性基基因因多多态态性性与与伊伊马马替替尼尼耐耐药药1 1、其其他他蛋蛋白白酪酪氨氨酸酸激激酶酶过过表表达达。2 2、表表观观遗遗传传学学机机制制与与伊伊马马替替尼尼耐耐药药。3 3、药药物物转转运运体体相相关关基基因因多多态态性性。4 4、药药物物代代谢谢酶酶相相关关基基因因多多态态性性。5 5、端端粒粒酶酶逆逆转转录录酶酶。耐药机制一、依赖性基因多态性与伊马替尼耐药耐药机制一、依赖性基因多态性与伊马替尼耐药15伊伊伊伊马马马马替替替替尼尼尼尼4 4 4 40 0 0 00 0 0 0m m m mg g g g/d d d d初初初初始始始始治治治治疗疗疗疗随随随随访访访访监监监监测测测测伊伊马马替替尼尼治治疗疗最佳治疗反应：治疗开始第3、6、12、18评估继续伊马替尼400mg/d治疗治疗反应欠佳：治疗开始第3、6、12、18评估，其它任何时间治疗反应欠佳1、继续伊马替尼400mg/d2、增加至600-800mg/d3、换用二代TKI下一阶段访视或疾病进展治疗失败：治疗开始第3、6、12、18评估，其它任何时间治疗反应欠佳1、评价患者依从性2、评价药物互相作用3、BCR/ABL激酶突变分析1、换用二代TKI2、SCT评估3、临床试验伊马替尼伊马替尼400mg/d初始治疗随访监测最佳治疗反应：继续伊马初始治疗随访监测最佳治疗反应：继续伊马16加加加加速速速速期期期期/急急急急变变变变期期期期治治治治疗疗疗疗骨髓穿刺及活检：骨髓形态、遗传学、免疫学分析、细胞化学分析、BCR/ABL激酶突变检测1、TKI治疗既往未使用IM者：伊马替尼600-800mg或尼洛替尼800mg伊马替尼治疗中进展：尼洛替尼或达沙替尼2、SCT，SCT前应用TKI取得缓解为佳3、临床试验确诊CML急变期骨髓穿刺及活检：骨髓形态、遗传学、免疫学分析、细胞化学分析、BCR/ABL激酶突变检测1、依照急变类型选择联合化疗方案，应当联合TKI如伊马替尼或达沙替尼进行诱导缓解治疗，缓解后尽快进行异基因SCT2、既往未使用TKI者可选择伊马替尼，既往伊马替尼治疗者可更换为达沙替尼，诱导缓解后尽快性SCT3、临床试验加速期加速期加速期/急变期治疗骨髓穿刺及活检：骨髓形态、遗传学、急变期治疗骨髓穿刺及活检：骨髓形态、遗传学、1、TK17C C C CM M M ML L L L患患患患者者者者接接接接受受受受A A A Al l l ll l l lo o o o-S S S SC C C CT T T T的的的的E E E EB B B BM M M MT T T T风风风风险险险险积积积积分分分分CML患者接受患者接受Allo-SCT的的EBMT风险积分风险积分18