新版附录培训课件

国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局公告公告关于发布关于发布药品生产质量管理规范（药品生产质量管理规范（2010年修订）年修订）无菌药品等无菌药品等5个附录的公告有关管理事宜的公告个附录的公告有关管理事宜的公告根据卫生部令第79号药品生产质量管理规范（2010年修订）第三百一十条规定，现发布无菌药品、原料药、生物制品、血液制品及中药制剂等5个附录，作为药品生产质量管理规范（2010年修订）配套文件，自2011年3月1日起施行。特此公告。附件：1无菌药品无菌药品2原料药原料药3生物制品生物制品4血液制品血液制品5中药制剂中药制剂国家食品药品监督管理局二一一年二月二十四日1 1药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范（2010年修订）年修订）附录一附录一无菌药品无菌药品2 2定义（第一条第一条）无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。无菌原料药。3 3适用范围（第二条第二条）适用于适用于无菌制剂生产全过程无菌制剂生产全过程无菌原料药的灭菌无菌原料药的灭菌无菌生产过程。无菌生产过程。4 4生产基本要求（第三条第三条）无菌药品的生产须满足其无菌药品的生产须满足其质量和预定用质量和预定用途途的要求，的要求，(符合预定用途和注册要求符合预定用途和注册要求)应当最大限度降低微生物、各种微粒和热应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经经验证验证的方法及规程进行，产品的无菌或的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。最终处理或成品检验（包括无菌检查）。5 5分类分类无菌药品按生产工艺可分为两类：无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。产品。6 6第五条第五条 无菌药品生产的人员、设备和物料应通过无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间气锁间气锁间气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用应当用正压气流正压气流保护并监测压差。保护并监测压差。第六条第六条 物料准备、产品配制和灌装或分装等操作物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在必须在洁净区内分区域（室）洁净区内分区域（室）进行。进行。第七条第七条 应当根据产品特性、工艺和设备等因素，应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产。每一步生产操作的环境都应当达到操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准适当的动态洁净度标准，尽可能尽可能降低降低产品或所处理的物料被微粒或微生物产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险污染的风险 7 7洁净度级别 包括达到包括达到“静态静态”和和“动态动态”的标准。的标准。A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经应当有数据证明单向流的状态并经过验证。过验证。(烟雾试验烟雾试验)在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。B级：指无菌配制和灌装等高风险操作级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的级洁净区所处的背景区域。背景区域。C级和级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。骤的洁净区。8 8洁净度级洁净度级别别悬浮粒子最大允许数悬浮粒子最大允许数/立方米立方米静态静态动态动态(3)(3)0.5m0.5m5.0m5.0m(2)(2)0.5m0.5m5.0m5.0mA A级级(1)(1)352035202020352035202020 B B级级35203520292935200035200029002900C C级级35200035200029002900352000035200002900029000D D级级352000035200002900029000不作规定不作规定不作规定不作规定各级别空气悬浮粒子的标准规定各级别空气悬浮粒子的标准规定 9 9注：注：（1 1）为确认为确认A A级洁净区的级别，级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得每个采样点的采样量不得少于少于1 1立方米立方米。A A级洁净区空气悬浮粒子的级别为级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8ISO 4.8，以，以5.0m5.0m的悬浮粒子为限度标准。的悬浮粒子为限度标准。B B级洁净区（静态）级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为的空气悬浮粒子的级别为ISO 5ISO 5，同时包括表中两种粒径，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于的悬浮粒子。对于C C级洁净区（静态和动态）而言，空气级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为悬浮粒子的级别分别为ISO 7ISO 7和和ISO 8ISO 8。对于。对于D D级洁净区级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO 8ISO 8。测试方法可参照。测试方法可参照ISO14644-1ISO14644-1。洁净室及相关控制环境国际标准洁净室及相关控制环境国际标准ISO14644-1ISO14644-1（2 2）在确认级别时，应当使用采样管）在确认级别时，应当使用采样管较短较短的便携式尘埃的便携式尘埃粒子计数器，避免粒子计数器，避免5.0m5.0m悬浮粒子在远程采样系统的长悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。样头。（3 3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验培养基模拟灌装试验要求在要求在“最差状况最差状况”下进行动态测试下进行动态测试。最差状况是指在准许范围内的，不以产生不合格品为目标最差状况是指在准许范围内的，不以产生不合格品为目标最差状况是指在准许范围内的，不以产生不合格品为目标最差状况是指在准许范围内的，不以产生不合格品为目标 1010悬浮粒子进行动态监测悬浮粒子进行动态监测 微生物进行动态监测微生物进行动态监测 制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度度和纠偏限度 1111洁净区微生物监测的动态标准洁净区微生物监测的动态标准洁净度洁净度级别级别浮游菌浮游菌cfu/mcfu/m3 3沉降菌沉降菌（90mm90mm）cfucfu/4/4小时小时(2)(2)表面微生物表面微生物接触接触（55mm55mm）cfucfu/碟碟5 5指手套指手套cfucfu/手套手套A A级级 1 1 1 1 1 1 1 1B B级级10105 55 55 5C C级级10010050502525D D级级2002001001005050注：表中各数值均为平均值；单个沉降碟的暴露时间可以少注：表中各数值均为平均值；单个沉降碟的暴露时间可以少于于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。数。1212公司实际情况C C级背景下的局部级背景下的局部A A级高污染风级高污染风险的产品灌装险的产品灌装(灌封灌封-局部局部局部局部)。C(C(称量、配料、过滤称量、配料、过滤)()(预混预混-局部局部局部局部)()(动物房动物房)。D(D(吸附溶出、浓缩吸附溶出、浓缩)()(洗瓶、烘洗瓶、烘干干)。1313隔离操作技术隔离操作技术第十四条第十四条 高污染风险的操作宜在高污染风险的操作宜在隔离操作器隔离操作器中完成。隔中完成。隔离操作器及其所处环境的设计，应当能够保证相应区域空离操作器及其所处环境的设计，应当能够保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门，气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门，也可是同灭菌设备相连的全密封系统。也可是同灭菌设备相连的全密封系统。物品进出隔离操作器应当特别注意防止污染。物品进出隔离操作器应当特别注意防止污染。隔离操作器所处环境取决于其设计及应用，无菌生产的隔隔离操作器所处环境取决于其设计及应用，无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为离操作器所处的环境至少应为D级洁净区。级洁净区。(环境要求环境要求)第十五条第十五条 隔离操作器只有经过适当的确认后方可投入使隔离操作器只有经过适当的确认后方可投入使用。确认时应当考虑隔离技术的所有关键因素，如隔离系用。确认时应当考虑隔离技术的所有关键因素，如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。传递操作以及隔离系统的完整性。第十六条第十六条 隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应当进行隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应当进行常规监测，包括经常进行必要的检漏试验。常规监测，包括经常进行必要的检漏试验。(要求要求)1414人员控制要求人员控制要求第十九条第十九条 洁净区内的人数应当严加控制，检查和监督应洁净区内的人数应当严加控制，检查和监督应当尽可能在无菌生产的洁净区外进行。当尽可能在无菌生产的洁净区外进行。第二十条第二十条 凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）应当定期培训，使无菌药品的操作符合要求。培训修工）应当定期培训，使无菌药品的操作符合要求。培训的内容应当包括卫生和微生物方面的基础知识。未受培训的内容应当包括卫生和微生物方面的基础知识。未受培训的外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间需的外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间需进入洁净区时，应当对他们进行特别详细的指导和监督。进入洁净区时，应当对他们进行特别详细的指导和监督。第二十一条第二十一条 从事动物组织加工处理的人员或者从事与当从事动物组织加工处理的人员或者从事与当前生产无关的微生物培养的工作人员通常不得进入无菌药前生产无关的微生物培养的工作人员通常不得进入无菌药品生产区，不可避免时，应当严格执行相关的人员净化操品生产区，不可避免时，应当严格执行相关的人员净化操作规程。作规程。第二十二条第二十二条 从事无菌药品生产的员工应当随时报告任何从事无菌药品生产的员工应当随时报告任何可能导致污染的异常情况，包括污染的类型和程度。当员可能导致污染的异常情况，包括污染的类型和程度。当员工由于健康状况可能导致微生物污染风险增大时，应当由工由于健康状况可能导致微生物污染风险增大时，应当由指定的人员采取适当的措施。指定的人员采取适当的措施。第二十三条第二十三条 应当按照操作规程更衣和洗手，尽可能减少应当按照操作规程更衣和洗手，尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。1515人员服装第二十四条第二十四条 工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要度级别相适应，其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求。求。各洁净区的着装要求规定如下各洁净区的着装要求规定如下各洁净区的着装要求规定如下各洁净区的着装要求规定如下：D级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖。应当穿合适的工作级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖。应当穿合适的工作服和鞋子或鞋套。应当采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。服和鞋子或鞋套。应当采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。C级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖，应当戴口罩。应当级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖，应当戴口罩。应当穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应当不脱落纤维或微粒。套。工作服应当不脱落纤维或微粒。A/B级洁净区：应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，级洁净区：应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应当塞进衣领内，应当戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。头罩应当塞进衣领内，应当戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。工灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。的微粒。第二十五条第二十五条 个人外衣不得带入通向个人外衣不得带入通向B级或级或C级洁净区的更衣室。每位级洁净区的更衣室。每位员工员工每次每次进入进入A/B级洁净区，应当更换无菌工作服；或每班至少更换级洁净区，应当更换无菌工作服；或每班至少更换一次，一次，但应当用监测结果证明这种方法的可行性但应当用监测结果证明这种方法的可行性。操作期间应当经常。操作期间应当经常消毒手套，并在必要时更换口罩和手套。消毒手套，并在必要时更换口罩和手套。第二十六条第二十六条 洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当能够保证其不洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当能够保证其不携带有污染物，不会污染洁净区。应当按照相关操作规程进行工作服携带有污染物，不会污染洁净区。应当按照相关操作规程进行工作服的清洗、灭菌，洗衣间最好单独设置。的清洗、灭菌，洗衣间最好单独设置。1616厂房 要求第二十七条第二十七条 洁净厂房的设计，应当尽可能避免管理或监洁净厂房的设计，应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。控人员不必要的进入。B级洁净区的设计应当能够使管理级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作。或监控人员从外部观察到内部的操作。第二十八条第二十八条 为减少尘埃积聚并便于清洁，洁净区内货架、为减少尘埃积聚并便于清洁，洁净区内货架、柜子、设备等不得有难清洁的部位。门的设计应当便于清柜子、设备等不得有难清洁的部位。门的设计应当便于清洁。洁。第二十九条第二十九条 无菌生产的无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地级洁净区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，水池或地漏应当有适当的设计、布漏。在其它洁净区内，水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物防倒灌。同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。（的侵入。（液封液封+消毒剂灌入消毒剂灌入）第三十条第三十条 应当按照气锁方式设计更衣室，使更衣的不同应当按照气锁方式设计更衣室，使更衣的不同阶段分开，尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣阶段分开，尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应当有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应当与室应当有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应当与其相应洁净区的级别相同。其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。区的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。更衣的第一阶段。1717厂房 要求第三十一条第三十一条 气锁间两侧的门不得同时打开。可采用连锁系统或光学气锁间两侧的门不得同时打开。可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。第三十二条第三十二条 在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化保对周围低级别区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力。能力。应当特别保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接应当特别保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域。暴露的操作区域。当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性或活病毒、活细菌的物料与当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性或活病毒、活细菌的物料与产品时，空气净化系统的送风和压差应当适当调整，防止有害物质外产品时，空气净化系统的送风和压差应当适当调整，防止有害物质外溢。必要时，生产操作的设备及该区域的排风应当作去污染处理（如溢。必要时，生产操作的设备及该区域的排风应当作去污染处理（如排风口安装过滤器）。排风口安装过滤器）。第三十三条第三十三条 应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）。（如烟雾试验的录像）。第三十四条第三十四条 应设送风机组故障的报警系统。应当在压差十分重要的应设送风机组故障的报警系统。应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应当定期记录或者归入有关文相邻级别区之间安装压差表。压差数据应当定期记录或者归入有关文挡中。挡中。1818设备设备第三十六条第三十六条 除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌设备）外，传除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌设备）外，传送带不得在送带不得在A/B级洁净区与低级别洁净区之间穿越。级洁净区与低级别洁净区之间穿越。第三十七条第三十七条 生产设备及辅助装置的设计和安装，应当尽可能便于在生产设备及辅助装置的设计和安装，应当尽可能便于在洁净区外进行操作、保养和维修。需灭菌的设备应当尽可能在完全装洁净区外进行操作、保养和维修。需灭菌的设备应当尽可能在完全装配后进行灭菌。配后进行灭菌。第三十八条第三十八条 无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。维持相应的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统，应当进行因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。第三十九条第三十九条 在洁净区内进行设备维修时，如洁净度或无菌状态遭到在洁净区内进行设备维修时，如洁净度或无菌状态遭到破坏，应当对该区域进行必要的清洁、消毒或灭菌，待监测合格方可破坏，应当对该区域进行必要的清洁、消毒或灭菌，待监测合格方可重新开始生产操作。重新开始生产操作。第四十条第四十条 关键设备，如灭菌柜、空气净化系统和工艺用水系统等，关键设备，如灭菌柜、空气净化系统和工艺用水系统等，应当经过应当经过确认确认确认确认，并进行计划性维护，经批准方可使用。，并进行计划性维护，经批准方可使用。第四十一条第四十一条 过滤器应当尽可能不脱落纤维。严禁使用含石棉的过滤过滤器应当尽可能不脱落纤维。严禁使用含石棉的过滤器。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质器。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。量造成不利影响。第四十二条第四十二条 进入无菌生产区的生产用气体（如压缩空气、氮气，但进入无菌生产区的生产用气体（如压缩空气、氮气，但不包括可燃性气体）均应经过不包括可燃性气体）均应经过除菌过滤除菌过滤，应当，应当定期检查定期检查除菌过滤器和除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性。呼吸过滤器的完整性。1919 消毒消毒第四十三条第四十三条 应当按照操作规程对洁净区进行清洁和消毒。应当按照操作规程对洁净区进行清洁和消毒。一般情况下，所采用消毒剂的种类应当多于一种。一般情况下，所采用消毒剂的种类应当多于一种。不得用不得用不得用不得用紫外线消毒替代化学消毒。紫外线消毒替代化学消毒。紫外线消毒替代化学消毒。紫外线消毒替代化学消毒。应当定期进行环境监测，及时应当定期进行环境监测，及时发现耐受菌株及污染情况。发现耐受菌株及污染情况。第四十四条第四十四条 应当监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，应当监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，配制后的消毒剂和清洁剂应当存放在清洁容器内，存放期配制后的消毒剂和清洁剂应当存放在清洁容器内，存放期不得超过规定时限。不得超过规定时限。A/B级洁净区应当使用无菌的或经无级洁净区应当使用无菌的或经无菌处理的消毒剂和清洁剂。菌处理的消毒剂和清洁剂。第四十五条第四十五条 必要时，可采用熏蒸的方法降低洁净区内卫必要时，可采用熏蒸的方法降低洁净区内卫生死角的微生物污染，应当生死角的微生物污染，应当验证熏蒸剂的残留水平验证熏蒸剂的残留水平。(建议不要采取熏蒸方式灭菌建议不要采取熏蒸方式灭菌)2020生产管理 第四十六条第四十六条 生产的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）应当采取措施降低污染。生产的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）应当采取措施降低污染。第四十七条第四十七条 无菌生产工艺的验证应当包括无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验培养基模拟灌装试验。应当根据应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择培养选择培养基。应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操基。应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。空气净化系次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。次，每次至少一批。培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是装的数量应当至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染零污染，应，应当遵循以下要求：当遵循以下要求：（一）灌装数量少于（一）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。支时，不得检出污染品。（二）灌装数量在（二）灌装数量在5000至至10000支时：支时：1.有有1支污染，需调查，可考虑重复试验；支污染，需调查，可考虑重复试验；2.有有2支污染，需调查后，进行再验证。支污染，需调查后，进行再验证。（三）灌装数量超过（三）灌装数量超过10000支时：支时：1.有有1支污染，需调查；支污染，需调查；2.有有2支污染，需调查后，进行再验证。支污染，需调查后，进行再验证。（四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。（四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。2121第四十八条第四十八条 应当采取措施保证验证不能对生产造成不良影响。应当采取措施保证验证不能对生产造成不良影响。第四十九条第四十九条 无菌原料药精制、无菌药品配制、直接接触药品的包装无菌原料药精制、无菌药品配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、材料和器具等最终清洗、A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水应当应当符合注射用水的质量标准符合注射用水的质量标准。第五十条第五十条 必要时，应当定期监测制药用水的细菌内毒素，保存监测必要时，应当定期监测制药用水的细菌内毒素，保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。结果及所采取纠偏措施的相关记录。第五十一条第五十一条 当无菌生产正在进行时，应当特别注意减少洁净区内的当无菌生产正在进行时，应当特别注意减少洁净区内的各种活动。应当减少人员走动，避免剧烈活动散发过多的微粒和微生各种活动。应当减少人员走动，避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，环境的温湿度应当保证操作人员的舒适物。由于所穿工作服的特性，环境的温湿度应当保证操作人员的舒适性。性。第五十二条第五十二条 应当尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时，物料应当尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时，物料的质量标准中应当包括的质量标准中应当包括微生物限度、细菌内毒素或热原微生物限度、细菌内毒素或热原检查项目。检查项目。第五十三条第五十三条 洁净区内应当避免使用易脱落纤维的容器和物料；在无洁净区内应当避免使用易脱落纤维的容器和物料；在无菌生产的过程中，不得使用此类容器和物料。菌生产的过程中，不得使用此类容器和物料。第五十四条第五十四条 应当采取各种措施减少最终产品的微粒污染。应当采取各种措施减少最终产品的微粒污染。第五十五条第五十五条 最终清洗后包装材料、容器和设备的处理最终清洗后包装材料、容器和设备的处理应当应当避免被再避免被再次污染。次污染。第五十六条第五十六条 应当尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗、干燥和应当尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。应当灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。应当建立规定贮存条件建立规定贮存条件下的间隔时间控制标准下的间隔时间控制标准。2222第五十七条第五十七条 应当尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或应当尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应当根据产品的特性及贮存条件除菌过滤）的间隔时间。应当根据产品的特性及贮存条件建立相应的间隔时间控制标准。建立相应的间隔时间控制标准。第五十八条第五十八条 应当根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前产应当根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监控标准，并定期监控。必要时，还品微生物污染水平的监控标准，并定期监控。必要时，还应当监控应当监控热原或细菌内毒素热原或细菌内毒素。第五十九条第五十九条 无菌生产所用的包装材料、容器、设备和任无菌生产所用的包装材料、容器、设备和任何其它物品都应当灭菌，并通过双扉灭菌柜进入无菌生产何其它物品都应当灭菌，并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其它方式进入无菌生产区，但应当避免引入污染。区，或以其它方式进入无菌生产区，但应当避免引入污染。第六十条第六十条 除另有规定外，无菌药品批次划分的原则：除另有规定外，无菌药品批次划分的原则：（一）大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的（一）大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批；同一批产品如用不同的灭药液所生产的均质产品为一批；同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应当可以追溯；菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应当可以追溯；2323灭菌工艺灭菌工艺第六十一条第六十一条 无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌，最终无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌，最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SALSAL）不得高于）不得高于10-10-6 6。采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间。采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0F0值应当值应当大于大于8 8分钟分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。(SAL(SAL的定义为产品经灭菌的定义为产品经灭菌/除菌后微生物残存的概率。该值越小，表除菌后微生物残存的概率。该值越小，表明产品中微生物存在的概率越小。为了保证注射剂的无菌安全性，国明产品中微生物存在的概率越小。为了保证注射剂的无菌安全性，国际上一致规定，采用湿热灭菌法的际上一致规定，采用湿热灭菌法的SALSAL不得大于不得大于10-610-6，即灭菌后微生，即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一物存活的概率不得大于百万分之一)对热不稳定的产品，可采用无菌生产操作或过滤除菌的替代方法。对热不稳定的产品，可采用无菌生产操作或过滤除菌的替代方法。第六十二条第六十二条 可采用可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的的方式进行灭菌。每一种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺必方式进行灭菌。每一种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致，且应当经过须与注册批准的要求相一致，且应当经过验证验证。第六十三条第六十三条 任何灭菌工艺在投入使用前，必须采用任何灭菌工艺在投入使用前，必须采用物理检测手段和物理检测手段和生物指示剂生物指示剂，验证其对产品或物品的，验证其对产品或物品的适用性及所有部位适用性及所有部位达到了灭菌效达到了灭菌效果。果。第六十四条第六十四条 应当定期对灭菌工艺的有效性进行再验证（每年至少一应当定期对灭菌工艺的有效性进行再验证（每年至少一次）。设备重大变更后，须进行再验证。应当保存再验证记录。次）。设备重大变更后，须进行再验证。应当保存再验证记录。2424灭菌工艺灭菌工艺第六十五条第六十五条 所有的待灭菌物品均须按规定的要求处理，所有的待灭菌物品均须按规定的要求处理，以获得良好的灭菌效果，灭菌工艺的设计应当保证符合灭以获得良好的灭菌效果，灭菌工艺的设计应当保证符合灭菌要求。菌要求。第六十六条第六十六条 应当通过应当通过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品和物品的品和物品的装载方式装载方式。第六十七条第六十七条 应当按照供应商的要求保存和使用应当按照供应商的要求保存和使用生物指示生物指示剂剂，并通过阳性对照试验确认其质量。，并通过阳性对照试验确认其质量。使用生物指示剂时，应当采取严格管理措施，防止由使用生物指示剂时，应当采取严格管理措施，防止由此所致的微生物污染。此所致的微生物污染。第六十八条第六十八条 应当有明确区分已灭菌产品和待灭菌产品的应当有明确区分已灭菌产品和待灭菌产品的方法。方法。每一车（盘或其它装载设备）产品或物料均应贴签，每一车（盘或其它装载设备）产品或物料均应贴签，清晰地注明品名、批号并标明是否已经灭菌。必要时，可清晰地注明品名、批号并标明是否已经灭菌。必要时，可用湿热灭菌指示带加以区分。用湿热灭菌指示带加以区分。第六十九条第六十九条 每一次灭菌操作应当有灭菌记录，并作为产每一次灭菌操作应当有灭菌记录，并作为产品放行的依据之一。品放行的依据之一。2525灭菌方法灭菌方法第七十条第七十条 热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌，应当符合以下要求：热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌，应当符合以下要求：（一）在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与用于控制（一）在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应当分别设置，设置的位置应当通过验证确定。每次灭菌的温度探头应当分别设置，设置的位置应当通过验证确定。每次灭菌均应记录灭菌过程的时间均应记录灭菌过程的时间-温度曲线。温度曲线。采用自控和监测系统的，应当采用自控和监测系统的，应当经过验证经过验证，保证符合关键工艺的要求。，保证符合关键工艺的要求。自控和监测系统应当能够记录系统以及工艺运行过程中出现的故障，自控和监测系统应当能够记录系统以及工艺运行过程中出现的故障，并有操作人员监控。应当定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程并有操作人员监控。应当定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱进行对照。中记录获得的图谱进行对照。（二）可使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺，但不得替代物理测试。（二）可使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺，但不得替代物理测试。（三）应当（三）应当监测监测每种装载方式所需升温时间每种装载方式所需升温时间，且从所有被灭菌产品或，且从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。（四）应当有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中被污染。除非（四）应当有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中被污染。除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品，任何与产品或物品能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品，任何与产品或物品相接触的冷却用介质（液体或气体）应当经过相接触的冷却用介质（液体或气体）应当经过灭菌或除菌灭菌或除菌处理。处理。2626第七十一条第七十一条 湿热灭菌应当符合以下要求：湿热灭菌应当符合以下要求：（一）湿热灭菌工艺监测的参数应当包括灭菌时（一）湿热灭菌工艺监测的参数应当包括灭菌时间、温度或压力。间、温度或压力。腔室底部装有排水口的灭菌柜，必要时应当测定腔室底部装有排水口的灭菌柜，必要时应当测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。灭菌工并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。灭菌工艺中包括抽真空操作的，应当定期对腔室作检漏艺中包括抽真空操作的，应当定期对腔室作检漏测试。测试。（二）除已密封的产品外，被灭菌物品应当用合（二）除已密封的产品外，被灭菌物品应当用合适的材料适当包扎，所用材料及包扎方式应当有适的材料适当包扎，所用材料及包扎方式应当有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。在规定的温度和时间内，被灭菌物品所有部位均在规定的温度和时间内，被灭菌物品所有部位均应与灭菌介质充分接触。应与灭菌介质充分接触。2727 无菌药品的最终处理无菌药品的最终处理第七十七条第七十七条 无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。避免产品遭受污染。熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作100%的检的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。样检查。第七十八条第七十八条 在抽真空状态下密封的产品包装容器，应当在抽真空状态下密封的产品包装容器，应当在预先确定的适当时间后，检查其真空度。在预先确定的适当时间后，检查其真空度。第七十九条第七十九条 应当逐一对无菌药品的外部污染或其它缺陷应当逐一对无菌药品的外部污染或其它缺陷进行检查。如采用灯检法，应当在符合要求的条件下进行进行检查。如采用灯检法，应当在符合要求的条件下进行检查，灯检人员连续灯检时间不宜过长。应当定期检查灯检查，灯检人员连续灯检时间不宜过长。应当定期检查灯检人员的视力。如果采用其它检查方法，该方法应当经过检人员的视力。如果采用其它检查方法，该方法应当经过验证，定期检查设备的性能并记录。验证，定期检查设备的性能并记录。2828质量控制质量控制第八十条第八十条 无菌检查的取样计划应当根据风险评估无菌检查的取样计划应当根据风险评估结果制定，样品应当包括微生物污染风险最大的结果制定，样品应当包括微生物污染风险最大的产品。无菌检查样品的取样至少应当符合以下要产品。无菌检查样品的取样至少应当符合以下要求：求：（一）无菌灌装产品的样品必须包括最初、最终（一）无菌灌装产品的样品必须包括最初、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品；品；（二）最终灭菌产品应当从可能的灭菌冷点处取（二）最终灭菌产品应当从可能的灭菌冷点处取样；样；（三）同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设（三）同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，样品应当从各个备分次灭菌的，样品应当从各个/次灭菌设备中抽次灭菌设备中抽取。取。2929术语术语 第八十一条第八十一条 下列术语含义是：下列术语含义是：（一）吹灌封设备（一）吹灌封设备（二）动态（二）动态:指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态。数量的操作人员在现场操作的状态。（三）单向流（三）单向流:指空气朝着同一个方向，以稳定均匀的方指空气朝着同一个方向，以稳定均匀的方式和足够的速率流动。单向流能持续清除关键操作区域的式和足够的速率流动。单向流能持续清除关键操作区域的颗粒。颗粒。（四）隔离操作器（四）隔离操作器:指配备指配备B级（级（ISO 5级）或更高洁净度级）或更高洁净度级别的空气净化装置，并能使其内部环境始终与外界环境级别的空气净化装置，并能使其内部环境始终与外界环境（如其所在洁净室和操作人员）完全隔离的装置或系统。（如其所在洁净室和操作人员）完全隔离的装置或系统。（五）静态（五）静态:指所有生产设备均已安装就绪，但没有生产指所有生产设备均已安装就绪，但没有生产活动且无操作人员在场的状态。活动且无操作人员在场的状态。（六）密封（六）密封:指将容器或器具用适宜的方式封闭，以防止指将容器或器具用适宜的方式封闭，以防止外部微生物侵入。外部微生物侵入。3030药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范（2010年修订）年修订）附录三附录三生物制品生物制品3131范围范围：生物制品的制备方法是控制产品质生物制品的制备方法是控制产品质量的关键因素。采用下列制备方法的生物量的关键因素。采用下列制备方法的生物制品属本附录适用的范围：（二）生物组制品属本附录适用的范围：（二）生物组织提取（三）通过织提取（三）通过胚胎或胚胎或动物体内的活生动物体内的活生物体繁殖物体繁殖 生物制品的生产和质量控制应当符合本附生物制品的生产和质量控制应当符合本附录要求和国家相关规定录要求和国家相关规定 3232特殊控制特殊控制（一）生物制品的生产涉及生物过程和生物材料，（一）生物制品的生产涉及生物过程和生物材料，如细胞培养、活生物体材料提取等。这些生产过如细胞培养、活生物体材料提取等。这些生产过程存在固有的可变性，因而其副产物的范围和特程存在固有的可变性，因而其副产物的范围和特性也存在可变性，甚至培养过程中所用的物料也性也存在可变性，甚至培养过程中所用的物料也是污染微生物生长的良好培养基。是污染微生物生长的良好培养基。（二）生物制品质量控制所使用的生物学分析技（二）生物制品质量控制所使用的生物学分析技术通常比理化测定具有更大的可变性。术通常比理化测定具有更大的可变性。（三）为提高产品效价（免疫原性）或维持生物（三）为提高产品效价（免疫原性）或维持生物活性，常需在成品中加入佐剂或保护剂，致使部活性，常需在成品中加入佐剂或保护剂，致使部分检验项目不能在制成成品后进行。分检验项目不能在制成成品后进行。3333人员要求人员要求第五条第五条 从事生物制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员从事生物制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员（包括清洁、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作（包括清洁、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业知识和安全防护要求的培训。进行专业知识和安全防护要求的培训。第六条第六条 生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有相具有相具有相具有相应的专业知识应的专业知识应的专业知识应的专业知识（微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等等等等），并能够在生产、质量管理中履行职责。），并能够在生产、质量管理中履行职责。第七条第七条 应当对所生产品种的生物安全进行评估，根据评估结果，对应当对所生产品种的生物安全进行评估，根据评估结果，对生产、维修、检验、动物饲养的操作人员、管理人员接种相应的疫苗，生产、维修、检验、动物饲养的操作人员、管理人员接种相应的疫苗，并定期体检。并定期体检。第八条第八条 患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者、对产品质量和安全患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者、对产品质量和安全性有潜在不利影响的人员，均不得进入生产区进行操作或质量检验。性有潜在不利影响的人员，均不得进入生产区进行操作或质量检验。未经批准的人员不得进入生产操作区。未经批准的人员不得进入生产操作区。第十条第十条 生产期间，未采用规定的去污染措施，员工不得从接触活有生产期间，未采用规定的去污染措施，员工不得从接触活有机体或动物体的区域穿越到生产其它产品或处理不同有机体的区域中机体或动物体的区域穿越到生产其它产品或处理不同有机体的区域中去。去。第十一条第十一条 从事生产操作的人员应当与动物饲养人员分开，不得兼任。从事生产操作的人员应当与动物饲养人员分开，不得兼任。3434 厂房与设备厂房与设备第十二条第十二条 生物制品生产环境的空气洁净度级别应当与产品和生产操作相生物制品生产环境的空气洁净度级别应当与产品和生产操作相适应，厂房与设施不应对原料、中间体和成品造成污染。适应，厂房与设施不应对原料、中间体和成品造成污染。第十三条第十三条 生产过程中涉及高危因子的操作，其空气净化系统等设施还应生产过程中涉及高危因子的操作，其空气净化系统等设施还应当符合特殊要求。当符合特殊要求。第十四条第十四条 生物制品的生产操作应当在符合下表中规定的相应级别的洁净生物制品的生产操作应当在符合下表中规定的相应级别的洁净区内进行，未列出的操作可参照下表在适当级别的洁净区内进行：区内进行，未列出的操作可参照下表在适当级别的洁净区内进行：第十五条第十五条 在生产过程中使用某些特定活生物体的阶段，应当根据产品特在生产过程中使用某些特定活生物体的阶段，应当根据产品特性和设备情况，采取相应的预防交叉污染措施，如使用专用厂房和设备、性和设备情况，采取相应的预防交叉污染措施，如使用专用厂房和设备、阶段性生产方式、使用密闭系统等。阶段性生产方式、使用密闭系统等。第十六条第十六条 灭活疫苗（包括基因重组疫苗）、类毒素和细菌提取物等产品灭活疫苗（包括基因重组疫苗）、类毒素和细菌提取物等产品灭活后，可交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。每次分装后，应当采灭活后，可交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。每次分装后，应当采取充分的去污染措施，必要时应当进行灭菌和清洗。取充分的去污染措施，必要时应当进行灭菌和清洗。第二十一条第二十一条 无菌制剂生产加工区域应当符合洁净度级别要求，并保持相无菌制剂生产加工区域应当符合洁净度级别要求，并保持相对正压；操作有致病作用的微生物应当在专门的区域内进行，并保持相对对正压；操作有致病作用的微生物应当在专门的区域内进行，并保持相对负压；采用无菌工艺处理病原体的负压区或生物安全柜，其周围环境应当负压；采用无菌工艺处理病原体的负压区或生物安全柜，其周围环境应当是相对正压的洁净区。是相对正压的洁净区。第二十八条第二十八条 在生产过程中，如需要称量某些添加剂或成分（如缓冲液），在生产过程中，如需要称量某些添加剂或成分（如缓冲液），生产区域可存放少量物料。生产区域可存放少量物料。第二十九条第二十九条 洁净区内设置的冷库和恒温室，应当采取有效的隔离和防止洁净区内设置的冷库和恒温室，应当采取有效的隔离和防止污染的措施，避免对生产区造成污染。污染的措施，避免对生产区造成污染。3535动物房及相关事项动物房及相关事项 第三十条第三十条 用于生物制品生产的动物房、质量检定用于生物制品生产的动物房、质量检定动物房、生产区应当各自分开。动物房的设计、动物房、生产区应当各自分开。动物房的设计、建造及动物饲养管理要求等，应当符合实验动物建造及动物饲养管理要求等，应当符合实验动物管理的相关规定。管理的相关规定。第三十一条第三十一条 应当对生产及检验用动物的健康状况应当对生产及检验用动物的健康状况进行进行监控并有相应详细记录监控并有相应详细记录，内容至少包括，内容至少包括动物动物来源、动物繁殖和饲养条件、动物健康情况来源、动物繁殖和饲养条件、动物健康情况等。等。第三十二条第三十二条 生产和检定用动物应当符合生产和检定用动物应当符合中华人中华人民共和国药典民共和国药典的要求。（的要求。（来自清洁级或清洁来自清洁级或清洁级以上动物。所用动物应符合实验动物微级以上动物。所用动物应符合实验动物微生物学和寄生虫学检测要求生物学和寄生虫学检测要求）3636生产管理生产管理 第三十三条第三十三条 当原辅料的检验周期较长时，允许检验完成当原辅料的检验周期较长时，允许检验完成前投入使用，但只有全部检验结果符合标准时，成品才能前投入使用，但只有全部检验结果符合标准时，成品才能放行。放行。第三十四条第三十四条 生产和检定用细胞需建立完善的细胞库系统生产和检定用细胞需建立完善的细胞库系统（原始细胞库、主代细胞库和工作细胞库）。细胞库系统（原始细胞库、主代细胞库和工作细胞库）。细胞库系统的建立、维护和检定应当符合的建立、维护和检定应当符合中华人民共和国药典中华人民共和国药典的的要求。要求。第三十五条第三十五条 生产和检定用菌毒种应当建立完善的种子批生产和检定用菌毒种应当建立完善的种子批系统（原始种子批、主代种子批和工作种子批）。菌毒种系统（原始种子批、主代种子批和工作种子批）。菌毒种种子批系统的建立、维护、保存和检定应当符合种子批系统的建立、维护、保存和检定应当符合中华人中华人民共和国药典民共和国药典的要求。的要求。第三十六条第三十六条 应当通过连续批次产品的一致性确认种子批、应当通过连续批次产品的一致性确认种子批、细胞库的适用性。种子批和细胞库建立、保存和使用的方细胞库的适用性。种子批和细胞库建立、保存和使用的方式，应当能够避免污染或变异的风险。式，应当能够避免污染或变异的风险。第三十七条第三十七条 种子批或细胞库和成品之间的传代数目（倍种子批或细胞库和成品之间的传代数目（倍增次数、传代次数）应当与已批准注册资料中的规定一致，增次数、传代次数）应当与已批准注册资料中的规定一致，不应随生产规模变化而改变。不应随生产规模变化而改变。3737第三十八条第三十八条 应当在适当受控环境下建立种子批和细胞库，应当在适当受控环境下建立种子批和细胞库，以保护种子批、细胞库以及操作人员。在建立种子批和细胞以保护种子批、细胞库以及操作人员。在建立种子批和细胞库的过程中，操作人员不得在同一区域同时处理不同活性或库的过程中，操作人员不得在同一区域同时处理不同活性或具有传染性的物料（如病毒、细胞系或细胞株）。具有传染性的物料（如病毒、细胞系或细胞株）。第三十九条第三十九条 在指定人员的监督下，经批准的人员才能进行在指定人员的监督下，经批准的人员才能进行种子批和细胞库操作。未经批准不得接触种子批和细胞库。种子批和细胞库操作。未经批准不得接触种子批和细胞库。第四十条第四十条 种子批与细胞库的来源、制备、贮存及其稳定性种子批与细胞库的来源、制备、贮存及其稳定性和复苏情况应当有记录。储藏容器应当在适当温度下保存，和复苏情况应当有记录。储藏容器应当在适当温度下保存，并有明确的标签。冷藏库的温度应当有连续记录，液氮贮存并有明确的标签。冷藏库的温度应当有连续记录，液氮贮存条件应当有适当的监测。任何偏离贮存条件的情况及纠正措条件应当有适当的监测。任何偏离贮存条件的情况及纠正措施都应记录。库存台帐应当长期保存。施都应记录。库存台帐应当长期保存。第四十一条第四十一条 不同种子批或细胞库的贮存方式应当能够防止不同种子批或细胞库的贮存方式应当能够防止差错、混淆或交叉污染。生产用种子批、细胞库应当在规定差错、混淆或交叉污染。生产用种子批、细胞库应当在规定的贮存条件下在不同地点分别保存，避免丢失。的贮存条件下在不同地点分别保存，避免丢失。第四十二条第四十二条 在贮存期间，主代种子批和工作种子批储存条在贮存期间，主代种子批和工作种子批储存条件应当