恶性肿瘤靶向治疗新进展课件

恶性肿瘤靶向治疗新进展山西省肿瘤医院刘清俊 王学英 张丽娇恶性肿瘤靶向治疗新进展山西省肿瘤医院1 1恶性肿瘤靶向治疗的概念 由于肿瘤免疫学和分子生物学的发展，人们对肿瘤形成过程的基因、受体、传导信号、新生血管等一系列细胞生物特性有了进一步的认识，临床上设计以特征改变为靶点，直指肿瘤细胞的治疗方法，称之谓靶向治疗。恶性肿瘤靶向治疗的概念 由于肿瘤免疫学和分子生2 2靶向治疗的特点n n具有非细胞毒性和靶向性对正常细胞无攻击性。n n对肿瘤细胞具有生理调节和稳定作用.n n针对靶点的用药是个体化治疗的基础。n n其毒副反应机制与化疗药物不同。n n一般单抗类和抗肿瘤新生血管药物与常规化疗联合应用有显著的增效作用。靶向治疗的特点具有非细胞毒性和靶向性对正常细胞无攻击性。3 3目前主要靶向治疗药物的分类n n小分子表皮生长因子受体（）酪氨酸激酶抑制剂，如小分子表皮生长因子受体（）酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼、埃罗替尼。吉非替尼、埃罗替尼。n n抗的单抗，如西妥昔单抗（）。抗的单抗，如西妥昔单抗（）。n n抗的抗体，如赫赛汀。抗的抗体，如赫赛汀。n n和酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼。和酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼。n n抗的单抗，如利妥昔单抗（美罗华）。抗的单抗，如利妥昔单抗（美罗华）。n n抗的单抗抗的单抗()()目前主要靶向治疗药物的分类4 4n n抗肿瘤新生血管内皮生长因子（）抑制剂，如贝伐单抗（）、血管内皮抑制素恩度、参一胶囊等.n n具有多靶点的靶向药物，如:索拉非尼、范德他尼等n n 据报道用于临床的靶向药物已接近多种,但属于和两类药物占以上,而且均取得一定疗效.抗肿瘤新生血管内皮生长因子（）抑制剂，如贝伐单抗（）、血管内5 5常用的靶向治疗药物及临床研究结果常用的靶向治疗药物及临床研究结果6 6伊马替尼（格列卫、）n n年上市，首先用于肿瘤临床的靶向药物，它是一个具有选择性的酪氨酸激酶抑制剂，其作用靶点包括：异常融合蛋白基因和基因等。临床研究表明，它对慢性粒细胞白血病（）和胃肠道间质瘤（）有突出疗效。n n用药方法：口服，最大剂量n n毒副反应：恶心，腹泻，皮疹，肌痉挛和骨痛等。伊马替尼（格列卫、）年上市，首先用于肿瘤临床的靶向药物，它是7 7治疗的临床研究n n的遗传学特征为的遗传学特征为 （：）染色体易位，从而产生异（：）染色体易位，从而产生异常融合基因，该基因成为治疗慢粒的最理想靶点，常融合基因，该基因成为治疗慢粒的最理想靶点，作为酪氨酸激酶抑制剂成为该靶点的攻击目标，作为酪氨酸激酶抑制剂成为该靶点的攻击目标，起到良好的治疗效果。起到良好的治疗效果。n n 综合文件报告：综合文件报告：，并可达到细胞遗传学转阴，并可达到细胞遗传学转阴，急变期亦可有的疗效。急变期亦可有的疗效。n n近年来国内外学术界已公认格列卫可以作为治疗近年来国内外学术界已公认格列卫可以作为治疗的早期一线治疗药物。的早期一线治疗药物。治疗的临床研究的遗传学特征为（：）染色体易位，从而产生异常8 8多国家、多中心随机研究表明（期临床例）多国家、多中心随机研究表明（期临床例）9 9格列卫治疗胃肠道间质瘤（）的临床研究n n分子生物学研究发现，的发生是基因突变的结果，是基因编码的蛋白产物，通过免疫组化检测和阳性结果是的诊断依据，是格列卫治疗的又一临床适应症。n n的治疗以手术为主，但对复发、转移的晚期病人放、化疗无效。n n近年来，格列卫的靶向治疗成为治疗的成功范例。格列卫治疗胃肠道间质瘤（）的临床研究分子生物学研究发现，的1010临床研究结果n n例晚期患者入组。n n和疗效无显著差异。n n客观有效率 n n 受益率临床研究结果例晚期患者入组。1111北京肿瘤医院沈琳等报告（年 会议）北京肿瘤医院沈琳等报告（年 会议）1212吉非替尼（易瑞沙、）吉非替尼是强有力的表皮生长因子受体（）酪氨酸激酶抑制剂，是一种吉非替尼是强有力的表皮生长因子受体（）酪氨酸激酶抑制剂，是一种糖蛋白跨膜受体，属于家族中的一员。糖蛋白跨膜受体，属于家族中的一员。表皮生长因子（）在肿瘤增殖、细胞分化、细胞生存和新生血管生成过表皮生长因子（）在肿瘤增殖、细胞分化、细胞生存和新生血管生成过程起着很重要的作用。程起着很重要的作用。是激活受体。已知大部分表达率增加，小细胞癌表达率很低。是激活受体。已知大部分表达率增加，小细胞癌表达率很低。以为靶点阻断信号的传导成为近年来治疗非小细胞肺癌新方法。以为靶点阻断信号的传导成为近年来治疗非小细胞肺癌新方法。吉非替尼（易瑞沙、）1313吉非替尼适应症用法n n年日本批准上市，年美国批准上市，年月在中国上市.n n主要适应症：非小细胞肺癌n n用法：n n副作用：以皮疹和腹泻为主，部分病人有间质性肺炎（）。吉非替尼适应症用法年日本批准上市，年美国批准上市，年月在中国1414吉非替尼治疗治疗疗效n n最早一项研究报告n n ，受益率n n日本一项大样本研究结果n n ，疾病控制率n n来自中国的二期临床报告n n 例，例，例，客观有效率，疾病控制率年生存率。吉非替尼治疗治疗疗效最早一项研究报告1515研究 n n第个直接对照标准二线化疗第个直接对照标准二线化疗(多西他赛多西他赛)的的随机、开放、平行组、国际多中心的期临随机、开放、平行组、国际多中心的期临床研究床研究n n比较易瑞沙与多西他赛治疗既往接受过含比较易瑞沙与多西他赛治疗既往接受过含铂化疗的局部晚期或复发或转移的疗效铂化疗的局部晚期或复发或转移的疗效n n研究主要终点为总生存期，并采用非劣效研究主要终点为总生存期，并采用非劣效性设计性设计n n总共入组例，亚裔例，中国家研究中心总共入组例，亚裔例，中国家研究中心n n中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院 北京协和北京协和医院医院n n复旦大学附属肿瘤医院复旦大学附属肿瘤医院 交通大学附交通大学附属上海胸科医院属上海胸科医院n n广东省人民医院广东省人民医院研究 第个直接对照标准二线化疗(多西他赛)的随机、开放、平行1616研究设计*modified Hochberg procedure applied to control for multiple testing;CT,chemotherapy;PS,performance status吉非替尼250 mg/day多西他赛75 mg/m2 每三周方案1:1 1:1 随机分组随机分组入组病例年龄 18 岁生存预期8周既往化疗进展或复发可继续接受多西他赛治疗既往1或2次化疗(至少1次含铂方案)体力评分PS 0-2主要终点总生存期协同分析(1)所有人群非劣效(2)EGFR 基因复制高表达(FISH阳性)人群优效性次要终点无疾病进展生存期客观有效率生活质量改善率(1)疾病相关症状(2)安全性和耐受性(3)探索性终点(4)生物标记物研究终点 ;,研究设计*modified Hochberg procedu1717结论n n总生存期易瑞沙与多西他赛相似n n基因复制数高表达的患者中总生存期并未支持易瑞沙显著优于多西他赛的假设n n药物安全性资料易瑞沙优于多西他赛n n生活质量改善率易瑞沙显著优于多西他赛 ;,结论总生存期易瑞沙与多西他赛相似 ;,1818的研究意义的研究意义n第个在二线治疗中开展的与标准化疗头对第个在二线治疗中开展的与标准化疗头对头的全球期临床研究头的全球期临床研究n第次证明二线治疗在未经选择的患者中的第次证明二线治疗在未经选择的患者中的总生存期与标准化疗相当，但更加安全、总生存期与标准化疗相当，但更加安全、生活质量更高生活质量更高n易瑞沙是晚期二线的标准治疗方案易瑞沙是晚期二线的标准治疗方案的研究意义第个在二线治疗中开展的与标准化疗头对头的全球期临床1919现在一般认为对下列人群相对有效n n女性患者n n不吸烟患者n n东方人，特别是亚洲人n n肺腺癌，特别是肺泡癌n n n n 关于亚裔患者接受吉非替尼治疗的疗效优于非亚裔患者与种族基因有关。现在一般认为对下列人群相对有效女性患者2020埃罗替尼（）n n 埃罗替尼是又一种表皮生长因子受体（）酪氨酸激酶抑制剂,作用机制与大致相同，并有更高的血浓度和较强抑制磷酸活性，抑制肿瘤细胞增埴、侵袭和转移.n n在年会议报告确认，可以延长生存期，并使生存质量明显提高。埃罗替尼（）埃罗替尼是又一种表皮生长因子受体（）酪氨酸激酶2121n n主要适应症:非小细胞肺癌.近年来文献报道该药对胰腺癌有一定疗效.联合治疗肾癌有效.n n用法 口服n n主要副作用:皮疹和腹泻主要适应症:非小细胞肺癌.近年来文献报道该药对胰腺癌有一定2222西妥昔单抗（，）是一种的，人鼠嵌合的单克隆抗体。它可与多种肿瘤细胞的特异性结合，竞争阻断与其他配体的结合，起到酪氨酸激酶抑制剂作用，阻断细胞内信号传导途径，从而干扰肿瘤细胞的生长、侵袭和转移，抑制细胞修复和血管发生，诱导癌细胞凋亡。西妥昔单抗（，）是一种的，人鼠嵌合的单克隆抗体。它可与2323n n临床研究表明，单药对直结肠癌，头颈部鳞癌等肿瘤治疗有效联合化疗可增效。n n年会议一项期临床研究结果认为：作为一线方案治疗表达阳性的直结肠癌，中位 个月。临床研究表明，单药对直结肠癌，头颈部鳞癌等肿瘤治疗有效联2424n n年会议报告联合铂方案与其他含铂方案相比，中位生存时间()是月，延长了个月，使年来晚期转移头颈部鳞癌全身治疗首次得到延长.年会议报告联合铂方案与其他含铂方案相比，中位生存时间()是月2525利妥昔单抗（美罗华，）利妥昔单抗是一组具有鼠抗变异区域的人类单抗。美罗华进入人体特异性结合的非霍奇金淋巴瘤（）细胞，导致细胞溶解，抑制增殖，诱导凋亡。利妥昔单抗（美罗华，）利妥昔单抗是一组具有鼠抗变异2626美罗华的治疗适应症n n惰性淋巴瘤：包括小细胞淋巴瘤、淋巴浆细淋巴胞瘤、滤泡型淋巴瘤等和其他阳性的。n n单用有效，联合方案可以明显增效。n n值得提出的是，近年来在治疗弥漫性大细胞性淋巴瘤取得明显疗效。美罗华()方案治疗阳性的弥漫性大细胞淋巴瘤已成为标准一线方案。美罗华的治疗适应症惰性淋巴瘤：包括小细胞淋巴瘤、淋巴浆细淋巴2727美罗华的用法及疗效用法：加入浓度的缓慢滴注，每周一次，周为一疗程如联合方案，可在美罗华用药后第二天化疗。主要毒副作用是预防过敏，可有皮痒和周身疼痛的症状。美罗华的用法及疗效用法：2828方案在成人和老年随机对照结果方案在成人和老年随机对照结果2929曲妥珠单抗（赫赛汀）n n赫赛汀是一种人源化的受阻 单抗，乳腺癌患者呈现表皮生长因子受体高表达，检测阳性，基因高表达的提示：肿瘤细胞恶性程度高、易转移、复发，对化疗药物抗拒，预后差。曲妥珠单抗（赫赛汀）赫赛汀是一种人源化的受阻 单抗，乳腺癌3030n n赫赛汀用药后，与调控的表面蛋白结合进入人体乳腺癌细胞表面蛋白受体的靶点，使肿瘤细胞受到抑制，干扰癌细胞生长的进程，达到治疗目的。n n年赫赛汀被美国 批准上市，主要治疗阳性的乳腺癌。n n用法：，每周一次，以后每周维持。n n主要毒副作用是心肌损害。赫赛汀用药后，与调控的表面蛋白结合进入人体乳腺癌细胞表面蛋白3131赫赛汀治疗()乳腺癌的疗效n n赫赛汀的单药有效率。n n年会议报告中显示，赫赛汀联合化疗组与单用化疗组比较，乳腺癌的复发风险减低，死亡风险降低。n n美国曾观察例，()的转移性乳腺癌患者赫赛汀联合化疗有效率可达到。赫赛汀治疗()乳腺癌的疗效赫赛汀的单药3232 实验结果认为，在方案后，使用赫赛汀给实验结果认为，在方案后，使用赫赛汀给()乳癌患者可以显著降低复发风险和死亡风险。乳癌患者可以显著降低复发风险和死亡风险。实验结果认为，在方案后，使用赫赛汀给(3333抗单抗()n n是髓系造血细胞特异性膜抗元，以上的患者表达，美国批准应用首次复发的老年.单药的有效率、随机用化疗方案治疗初诊青年、可达.n n 抗单抗()是髓系造血细胞特异性膜抗元，以上的患者表达，美国批3434抗肿瘤新生血管生成的靶向治疗年美国 教授提出的肿瘤始终依赖新生血管生成的观点。肿瘤细胞的生物特性是不受抑制的疯狂生长。肿瘤细胞的增殖是由供应其营养和氧气的新生血管决定的。阻断新生血管生成，就能控制肿瘤的生长，遏制肿瘤的侵袭、复发和转移。抗肿瘤新生血管生成的靶向治疗年美国 教授提出的肿瘤始3535n n实验证实，肿瘤在以下无需新生血管，但 后没有新生血管生成，就不能供给营养和氧气，肿瘤细胞凋亡。n n血管内皮生成因子（）是新生血管生成的重要因素。实验证实，肿瘤在以下无需新生血管，但 后没有新生血管3636贝伐单抗（，）是一个具有生存优势的抗新生血管生成靶向抗体。用药后竞争性结合受体，使活性失效抑制内皮细胞的有丝分裂 减少和阻断新生血管生成 切断肿瘤生长必要的营养不能形成以上的瘤灶，最终达到抗靶向治疗的目的。贝伐单抗（，）是一个具有生存优势的抗新生血管生成靶向抗3737n n 年月美国批准用于转移性的结肠癌治疗，联合化疗为主的治疗方案成为一线治疗方案。n n适应症主要有直结肠癌、非小细胞肺癌和乳腺癌等。n n用药方法：静注，每两周一次。年月美国批准用于转移性的结肠癌治疗，联合化疗为主的治疗方3838疗效研究（年，）n n研究证实，联合治疗转移性直肠癌，较单用化疗总生存率提高。疗效研究（年，）研究证实，联合治疗转移性直肠癌，较单用化疗3939 年会议显示晚期乳腺癌 治疗疗效以上研究表明，每周一次，联合紫杉醇治疗乳腺癌与单用紫杉醇化疗无病进展生存期提高近倍。年会议显示晚期乳腺癌 以上研究表明，每周一4040研究治疗结果 期随机对照，紫杉醇卡铂与单用紫期随机对照，紫杉醇卡铂与单用紫杉醇卡铂疗效结果。杉醇卡铂疗效结果。研究治疗结果 期随机对照，紫杉醇卡4141 由于这种抑制血管生长的抗肿瘤机制可能涉及多种恶性肿瘤，除非小细胞肺癌、乳腺癌、直肠癌外，现在已有胰腺癌、肾癌、胃癌等多种肿瘤的临床报告。由于这种抑制血管生长的抗肿瘤机制可能涉及多种4242血管内皮抑制素恩度（）在年会议上，另一个抗肿瘤生成靶向药物血管内皮抑制素恩度倍受大家关注。国内家医院进行了恩度联合方案治疗晚期随机双盲结果。用法用量：加入生理盐水静脉点滴，连续给药天。血管内皮抑制素恩度（）4343恩度联合化疗对晚期的疗效对照 初治疗效对照 复治疗效对照恩度联合化疗对晚期的疗效对照 初治疗效对照 4444参一胶囊n n该药是我国中药人参提取物，实验研究具有抗肿该药是我国中药人参提取物，实验研究具有抗肿瘤新生血管的作用，我国多中心双盲瘤新生血管的作用，我国多中心双盲期临床研期临床研究结果表明参一胶囊联合方案治疗非小细胞肺癌究结果表明参一胶囊联合方案治疗非小细胞肺癌有明显增效作用有明显增效作用n n 参一胶囊方案病例数有效率平均生存期中位生存期月月月月参一胶囊该药是我国中药人参提取物，实验研究具有抗肿瘤新生血管4545多靶点靶向药物n n索拉菲尼n n 年美国批准上市，主要适应症是肾癌和肝癌年美国会议报告，索拉菲尼对肝癌治疗多中心研究结果表明，索拉菲尼与安慰剂对照，(疾病进展时间)由周延长到周，总生存期()由周延长到周，被认为是第一个延长肝癌生存期的治疗药物.n n 范德他尼 年在美国上市，对晚期甲n n 状腺癌治疗有效.多靶点靶向药物索拉菲尼4646小结n n恶性肿瘤的靶向治疗开始于世纪末，世纪初逐渐恶性肿瘤的靶向治疗开始于世纪末，世纪初逐渐成熟。成熟。n n肿瘤内科治疗从经验治疗肿瘤内科治疗从经验治疗规范治疗规范治疗 个体化靶个体化靶向治疗。发达国家个体化靶向治疗已成为一线治向治疗。发达国家个体化靶向治疗已成为一线治疗方案。疗方案。n n靶向治疗已在头颈部肿瘤、肺癌、消化道肿瘤、靶向治疗已在头颈部肿瘤、肺癌、消化道肿瘤、乳腺癌、泌尿系肿瘤、妇科肿瘤等各个领域全面乳腺癌、泌尿系肿瘤、妇科肿瘤等各个领域全面启动，并取得了一定疗效。启动，并取得了一定疗效。n n年会议认为靶向治疗使一些相对难治性肿瘤，年会议认为靶向治疗使一些相对难治性肿瘤，如如肾癌、肝癌、胃肠间质瘤等取得了突破性的疗效肾癌、肝癌、胃肠间质瘤等取得了突破性的疗效和获益和获益.多靶点治疗已成为今后研究的热点多靶点治疗已成为今后研究的热点.n n联合化疗加靶向治疗是我国今后肿瘤内科治疗的联合化疗加靶向治疗是我国今后肿瘤内科治疗的必然趋势。必然趋势。小结恶性肿瘤的靶向治疗开始于世纪末，世纪初逐渐成熟。4747 谢 谢！恶性肿瘤靶向治疗新进展课件4848