恶性肿瘤的分子生物学课件

恶性肿瘤的分子生物学恶性肿瘤的分子生物学1恶性肿瘤的分子生物学恶性肿瘤的分子生物学恶性肿瘤的分子生物学图1 卵巢肿瘤A：GAe组雏鸡接种MDV GA株后40天，卵巢形成明显肿瘤（如箭头所示）；B：GA0组卵巢正常（如箭头所示）；C：异常卵巢和正常卵巢的直观比较）图2 睾丸肿瘤A：GA0组睾丸正常（如箭头所示）；B：GAe组雏鸡接种MDV GA株后40天，睾丸形成明显肿瘤（如箭头所示）；C：异常睾丸和正常睾丸的直观比较）图1 卵巢肿瘤图2 睾丸肿瘤恶性肿瘤的分子生物学课件肿瘤肿瘤(tumor)是机体在各种致瘤因素作用下，局部是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物成的新生物9.1 概述概述肿瘤(tumor)9.1 概述l肿瘤有良性、恶性之分。仅快速增殖而不扩散肿瘤有良性、恶性之分。仅快速增殖而不扩散肿瘤有良性、恶性之分。仅快速增殖而不扩散肿瘤有良性、恶性之分。仅快速增殖而不扩散的称为良性肿瘤；而不仅异常快速增殖，而且的称为良性肿瘤；而不仅异常快速增殖，而且的称为良性肿瘤；而不仅异常快速增殖，而且的称为良性肿瘤；而不仅异常快速增殖，而且细胞可发生扩散转移的称为恶性肿瘤，特称为细胞可发生扩散转移的称为恶性肿瘤，特称为细胞可发生扩散转移的称为恶性肿瘤，特称为细胞可发生扩散转移的称为恶性肿瘤，特称为癌（癌（癌（癌（cancercancercancercancer）或新生物（）或新生物（）或新生物（）或新生物（neoplasmneoplasmneoplasmneoplasm）。）。）。）。l癌的主要特征：癌的主要特征：癌的主要特征：癌的主要特征：不受机体整体的制约，不受机体整体的制约，不受机体整体的制约，不受机体整体的制约，“为所欲为为所欲为为所欲为为所欲为”地快速增殖。地快速增殖。地快速增殖。地快速增殖。除了侵占正常细胞所占的空间外，还发生扩散和转除了侵占正常细胞所占的空间外，还发生扩散和转除了侵占正常细胞所占的空间外，还发生扩散和转除了侵占正常细胞所占的空间外，还发生扩散和转移，形成新的病灶。移，形成新的病灶。移，形成新的病灶。移，形成新的病灶。肿瘤有良性、恶性之分。仅快速增殖而不扩散的称为良性肿瘤；而不Benign tumors arise with great frequency but Benign tumors arise with great frequency but pose little risk because they are localized and pose little risk because they are localized and smallsmallBenign tumors arise with greatMalignant tumors generally invade surrounding Malignant tumors generally invade surrounding tissue and spread throughout the bodytissue and spread throughout the bodyAlterations in cell-cell interactions and the formation of new Alterations in cell-cell interactions and the formation of new blood vessels are associated with malignancyblood vessels are associated with malignancyMalignant tumors generally inv恶性肿瘤的转移恶性肿瘤的转移恶性肿瘤的转移l对肿瘤发生的分子机制，最初人们认为是病对肿瘤发生的分子机制，最初人们认为是病毒瘤基因所致；毒瘤基因所致；l7070年代中期，毕晓普和瓦慕斯发现动物正常年代中期，毕晓普和瓦慕斯发现动物正常细胞中本来存在癌基因（原癌基因）；细胞中本来存在癌基因（原癌基因）；l正常情况下，瘤基因对细胞的生长、分化、正常情况下，瘤基因对细胞的生长、分化、调节和维护正常功能起重要作用；调节和维护正常功能起重要作用；l近来发现细胞中有抑制肿瘤发生的抑瘤基因。近来发现细胞中有抑制肿瘤发生的抑瘤基因。19891989年诺贝尔生理年诺贝尔生理年诺贝尔生理年诺贝尔生理学或医学奖学或医学奖学或医学奖学或医学奖 分子肿瘤学认为恶性肿分子肿瘤学认为恶性肿分子肿瘤学认为恶性肿分子肿瘤学认为恶性肿瘤是一种涉及基因改变瘤是一种涉及基因改变瘤是一种涉及基因改变瘤是一种涉及基因改变的疾病的疾病的疾病的疾病对肿瘤发生的分子机制，最初人们认为是病毒瘤基因所致；1989For cancer:two classes of cellular genes are targets for For cancer:two classes of cellular genes are targets for mutationsmutations PROTO-ONCOGENESPROTO-ONCOGENES TUMOUR SUPRESSOR GENESTUMOUR SUPRESSOR GENESThe vast majority of these mutations are somaticFor cancer:two classes of celBalance of Tissue Cell NumberBalance of Tissue Cell Number恶性肿瘤的分子生物学课件 Oncogenes(癌基因癌基因)Normal genes(regulate Normal genes(regulate cell growth)cell growth)1st mutation1st mutation(leads to accelerated cell(leads to accelerated cell division)division)1 mutation sufficient for role in cancer development1 mutation sufficient for role in cancer development ExampleOncogenes derived from growth factor receptors confer the ability to bypass the growth factor requirementleading to independent growth.Oncogenes(癌基因)Normal genes(rTumour suppressor genesTumour suppressor genes（肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因）Act as a brake for cell division“GUARDIAN OF THE GENOME”PROBLEM:Mutation in tumour suppressor genes=brakes dont work,or there is an accumulations of mutations(DNA repair enzymes)The mutated gene product is not functional=NULL ALLELETumour suppressor genes（肿瘤抑制基因Inactivated tumour suppressor gene肿瘤发生肿瘤发生Activated proto-oncogeneInactivated tumour suppressor Effector cytotoxic T lymphocytes(CTLs)attach to these molecules and are nonspecifically recruited from the bloodstream into non-lymphoid tissues.例如：膀胱癌EJ株C-Ha-ras基因外显子12密码子的突变4 抑癌基因的作用及其致癌机制外源性抗原经APC摄取后，在溶酶体中降解为短肽，由MHC类分子提呈给CD4+T细胞；Dendritic cells(DCs)take up antigen by distinct endocytosis mechanisms and present it to CD4+T helper(TH)cells through MHC class II molecules and cross-present it to CD8+cytotoxic T lymphocytes(CTLs)through MHC class I molecules.近来发现细胞中有抑制肿瘤发生的抑瘤基因。DC需要经历由不成熟向成熟阶段的转变才能有效刺激T细胞活化。例如：膀胱癌EJ株C-Ha-ras基因外显子12密码子的突变Chemokine-mediated regulation of cross-priming is illustrated.c-MYC over-expressed in colon cancer此外，DC还通过延伸其树突状突起，增加与T细胞相互作用的机会。the t(9;22)(q34;q11)reciprocal translocationHelpless CTLs activated by unlicensed DCs die following secondary encounter with antigen in their effector phaseAPC(腺瘤样结肠息肉)RET-MEN 2a对肿瘤发生的分子机制，最初人们认为是病毒瘤基因所致；A：GA0组睾丸正常（如箭头所示）；是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物分子肿瘤学认为恶性肿瘤是一种涉及基因改变的疾病3 癌基因致癌的分子机制癌基因癌基因(oncogeny(oncogeny，onc)onc)是是指指能能导导致致细细胞胞恶恶性性转转化化的的核核酸酸片片段段。主主要要包包括括病病毒毒癌癌基基因因、细细胞胞癌癌基基因因 以以及及与与细细胞胞生生长长因因子子及及其其受受体体、蛋蛋白白激激酶酶、转转录录因因子子及及其其信信息息加加工工、传传递递等等有有关的基因。关的基因。9.2 几个基本概念几个基本概念Effector cytotoxic T lymphocytl l病毒癌基因（病毒癌基因（病毒癌基因（病毒癌基因（virus oncogenes,V-oncvirus oncogenes,V-onc）：存在于病毒基）：存在于病毒基）：存在于病毒基）：存在于病毒基因组内的癌基因，病毒感染动物时，可诱导动物体内肿因组内的癌基因，病毒感染动物时，可诱导动物体内肿因组内的癌基因，病毒感染动物时，可诱导动物体内肿因组内的癌基因，病毒感染动物时，可诱导动物体内肿瘤形成。瘤形成。瘤形成。瘤形成。l lDNADNA病毒病毒病毒病毒l lRNARNA病毒（反转录病毒病毒（反转录病毒病毒（反转录病毒病毒（反转录病毒）l l细胞癌基因（细胞癌基因（细胞癌基因（细胞癌基因（cellular oncogenes,C-onccellular oncogenes,C-onc）：存在于动物）：存在于动物）：存在于动物）：存在于动物细胞中的癌基因。正常情况下主要在胚胎期表达，在出细胞中的癌基因。正常情况下主要在胚胎期表达，在出细胞中的癌基因。正常情况下主要在胚胎期表达，在出细胞中的癌基因。正常情况下主要在胚胎期表达，在出生后的个体内不表达或限量表达，主要功能是促进细胞生后的个体内不表达或限量表达，主要功能是促进细胞生后的个体内不表达或限量表达，主要功能是促进细胞生后的个体内不表达或限量表达，主要功能是促进细胞的正常增殖和分化，又称原癌基因，被致癌因素激活时，的正常增殖和分化，又称原癌基因，被致癌因素激活时，的正常增殖和分化，又称原癌基因，被致癌因素激活时，的正常增殖和分化，又称原癌基因，被致癌因素激活时，可诱导细胞癌变可诱导细胞癌变可诱导细胞癌变可诱导细胞癌变。病毒癌基因（virus oncogenes,V-onc）：抑抑 癌癌 基基 因因（tumorsuppressor gene，TSG）又称抗癌基因（又称抗癌基因（又称抗癌基因（又称抗癌基因（anti-oncogeneanti-oncogene）、隐性癌基）、隐性癌基）、隐性癌基）、隐性癌基因（因（因（因（recessive oncogenerecessive oncogene），是正常细胞中存在，是正常细胞中存在，是正常细胞中存在，是正常细胞中存在的对原癌基因表达功能进行调节的基因，可抑制的对原癌基因表达功能进行调节的基因，可抑制的对原癌基因表达功能进行调节的基因，可抑制的对原癌基因表达功能进行调节的基因，可抑制细胞生长并能潜在抑制癌变。它的失活或突变具细胞生长并能潜在抑制癌变。它的失活或突变具细胞生长并能潜在抑制癌变。它的失活或突变具细胞生长并能潜在抑制癌变。它的失活或突变具有促进肿瘤生长的潜势。有促进肿瘤生长的潜势。有促进肿瘤生长的潜势。有促进肿瘤生长的潜势。抑癌基因活性的下降抑癌基因活性的下降抑癌基因活性的下降抑癌基因活性的下降(功功功功能缺失突变能缺失突变能缺失突变能缺失突变)也可引起癌症的发生也可引起癌症的发生也可引起癌症的发生也可引起癌症的发生。抑癌基因（tumorsuppressor gene，TSG）含转录含转录启动子启动子 LTR gag pol env src LTR 长末端长末端重复序列重复序列癌基因癌基因正常的病毒基因正常的病毒基因 产生病毒产生病毒表面糖蛋白表面糖蛋白产生逆转录产生逆转录酶和整合酶酶和整合酶 产生病毒产生病毒 垮膜蛋白垮膜蛋白产生产生p60p60srcsrc蛋白质，蛋白质，磷酸化蛋白。靶蛋磷酸化蛋白。靶蛋白磷酸化白磷酸化Rous于于1910年首先发现鸡肉瘤病毒（后称劳年首先发现鸡肉瘤病毒（后称劳斯肉瘤病毒斯肉瘤病毒RSV）1966 1966 1966 1966 诺贝尔奖诺贝尔奖诺贝尔奖诺贝尔奖9.3 癌基因致癌的分子机制癌基因致癌的分子机制病毒癌基因病毒癌基因含转录启动子 LTR gag pol env 纵向传播：原病毒随细胞分裂传递纵向传播：原病毒随细胞分裂传递纵向传播：原病毒随细胞分裂传递纵向传播：原病毒随细胞分裂传递横向传播：原病毒转录表达（参与癌症的发生）横向传播：原病毒转录表达（参与癌症的发生）横向传播：原病毒转录表达（参与癌症的发生）横向传播：原病毒转录表达（参与癌症的发生）纵向传播：原病毒随细胞分裂传递原癌基因致癌的分子机制原癌基因致癌的分子机制 有时原癌基因中一有时原癌基因中一有时原癌基因中一有时原癌基因中一个核苷酸的突变会个核苷酸的突变会个核苷酸的突变会个核苷酸的突变会使基因表达异常的使基因表达异常的使基因表达异常的使基因表达异常的蛋白产物，从而使蛋白产物，从而使蛋白产物，从而使蛋白产物，从而使细胞向恶性转化。细胞向恶性转化。细胞向恶性转化。细胞向恶性转化。例如：膀胱癌例如：膀胱癌例如：膀胱癌例如：膀胱癌EJEJEJEJ株株株株C-Ha-rasC-Ha-rasC-Ha-rasC-Ha-ras基因外显基因外显基因外显基因外显子子子子12121212密码子的突变密码子的突变密码子的突变密码子的突变基因点突变基因点突变原癌基因致癌的分子机制有时原癌基因中一个核苷酸的突变会使基因基因扩增基因扩增蛋白质结构未变化，但总量大大提高蛋白质结构未变化，但总量大大提高基因扩增基因扩增 原癌基因原癌基因基因在细胞中拷贝数增加，从而使可用的转基因在细胞中拷贝数增加，从而使可用的转录模板数大大增加。录模板数大大增加。基因扩增蛋白质结构未变化，但总量大大提高基因扩增 原癌基因基染色体易位或重排染色体易位或重排慢性粒细胞白血症慢性粒细胞白血症(Chronic myeloid leukaemia，CML)is characterised bythe t(9;22)(q34;q11)reciprocal translocation染色体易位或重排慢性粒细胞白血症(Chronic myelo病毒启动子插入病毒启动子插入病毒启动子插入基因间相互作用基因间相互作用 肿瘤细胞中常常不是由一种肿瘤细胞中常常不是由一种C-onc表达异常，表达异常，有时需几种有时需几种C-onc发生改变，产生协同作用方发生改变，产生协同作用方可奏效可奏效 基因间相互作用 肿瘤细胞中常常不是由一种C-onc表达异正常情况下这两类信号保持着动态平衡，十分精确地调控细胞增殖和成熟。70年代中期，毕晓普和瓦慕斯发现动物正常细胞中本来存在癌基因（原癌基因）；它的失活或突变具有促进肿瘤生长的潜势。Oncogenes(癌基因)基因在细胞中拷贝数增加，从而使可用的转录模板数大大增加。C：异常睾丸和正常睾丸的直观比较）Rous于1910年首先发现鸡肉瘤病毒（后称劳斯肉瘤病毒RSV）Loss of both copiesBenign tumors arise with great frequency but pose little risk because they are localized and small正向调控信号：主要是起促进细胞生长和增殖，并且阻止其发生终末化倾向，癌基因起着这方面的作用。守门基因（gatekeeper gene）是指在细胞恶性转化过程中与癌基因启动相关的基因。Tumour suppressor genes（肿瘤抑制基因）Recruitment of cross-primed effector cytotoxic T lymphocytes into non-lymphoid tissues.恶性肿瘤细胞在生物学研究中的应用正常情况下这两类信号保持着动态平衡，十分精确地调控细胞增殖和成熟。RB1-retinoblastoma susceptibility gene守门基因（gatekeeper gene）是指在细胞恶性转化过程中与癌基因启动相关的基因。Chemokine-mediated regulation of cross-priming is illustrated.肿瘤有良性、恶性之分。借助交叉递呈机制，APC可以主动摄取病毒蛋白或肿瘤抗原，并通过MHC类分子将抗原呈递给CD8+T细胞，从而产生有效的CTL应答，达到清除靶细胞的目的。正常细胞的基因，具有相对稳定的甲基正常细胞的基因，具有相对稳定的甲基化类型，特别是原癌基因的甲基化可使其难化类型，特别是原癌基因的甲基化可使其难以表达。以表达。原癌基因甲基化水平降低原癌基因甲基化水平降低正常情况下这两类信号保持着动态平衡，十分精确地调控细胞增殖和Examples of Oncogenes RAS-activated in many cancers(colon)RAS-activated in many cancers(colon)c-MYC over-expressed in colon cancerc-MYC over-expressed in colon cancer(amplified in lung,rearranged in lymphoma)(amplified in lung,rearranged in lymphoma)RET-MEN 2aRET-MEN 2a MET-hereditary papillary renal cancerMET-hereditary papillary renal cancer CDK4-familial melanomaCDK4-familial melanoma BCR/ABL-chronic myelogenic leukaemiaBCR/ABL-chronic myelogenic leukaemia BCL2 BCL2-follicular lymphoma-follicular lymphomaExamples of OncogenesRAS-act9.4 抑癌基因的作用及其致癌机制抑癌基因的作用及其致癌机制抑癌基因在染色体中起稳定性作用；抑癌基因在染色体中起稳定性作用；抑癌基因在染色体中起稳定性作用；抑癌基因在染色体中起稳定性作用；参与细胞分化以控制肿瘤形成，细胞的终末参与细胞分化以控制肿瘤形成，细胞的终末参与细胞分化以控制肿瘤形成，细胞的终末参与细胞分化以控制肿瘤形成，细胞的终末 分化可抑制细胞分裂；分化可抑制细胞分裂；分化可抑制细胞分裂；分化可抑制细胞分裂；参与衰老过程，诱导细胞程序性死亡；参与衰老过程，诱导细胞程序性死亡；参与衰老过程，诱导细胞程序性死亡；参与衰老过程，诱导细胞程序性死亡；通过调控细胞周期，调节细胞增殖。通过调控细胞周期，调节细胞增殖。通过调控细胞周期，调节细胞增殖。通过调控细胞周期，调节细胞增殖。正常情况下抑癌基因的作用：正常情况下抑癌基因的作用：抑癌作用通过抑瘤基因表达抑癌作用通过抑瘤基因表达抑癌作用通过抑瘤基因表达抑癌作用通过抑瘤基因表达“抑癌蛋白抑癌蛋白抑癌蛋白抑癌蛋白”实现实现实现实现9.4 抑癌基因的作用及其致癌机制正常情况下抑癌基因的作用：抑癌基因改变的分子基础抑癌基因改变的分子基础错配修复基因缺陷错配修复基因缺陷 抑癌基因改变的分子基础错配修复基因缺陷 守门基因和看护基因的突变失活守门基因和看护基因的突变失活 守门基因守门基因（gatekeeper gene）是指在细胞是指在细胞恶性转化过程中与癌基因启动相关的基因。恶性转化过程中与癌基因启动相关的基因。看护基因看护基因（caretaker，gene）是指保持细是指保持细胞基因组稳定性，而与细胞恶性转化过程中癌胞基因组稳定性，而与细胞恶性转化过程中癌基因的启动不直接相关的基因。基因的启动不直接相关的基因。守门基因和看护基因的突变失活 守门基因（gatekeeGenetic Control of Neoplastic Initiation and PromotionGatekeeper genesCaretaker genesGenetic Control of Neoplastic Examples of tumour suppressor genes includeRB1-retinoblastoma susceptibility gene WT1-Wilms tumour gene NF1-neurofibromatosis type 1 gene NF2-neurofibromatosis type 2 gene DCC-involved in colorectal cancer BRCA1,BRCA2-involved in breast cancerExamples of tumour suppressor Today we will look at these tumour suppressor genes:Rb(视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤)p53APC(腺瘤样结肠息肉腺瘤样结肠息肉)Today we will look at these tu恶性肿瘤的分子生物学课件Knudsons“Two-Hit”Model Knudsons“Two-Hit”Model for Retinoblastomafor RetinoblastomaNormal Normal 2 intact copies2 intact copiesPredisposed Predisposed 1 intact copy1 intact copy1 mutation1 mutationAffected Affected Loss of both Loss of both copiescopiesKnudsons“Two-Hit”Model forA：GA0组睾丸正常（如箭头所示）；70年代中期，毕晓普和瓦慕斯发现动物正常细胞中本来存在癌基因（原癌基因）；Gatekeeper genes抑癌基因（tumorsuppressor gene，TSG）它的失活或突变具有促进肿瘤生长的潜势。是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物Mutation in tumour suppressor genes=brakes dont work,or there is an accumulations of mutations(DNA repair enzymes)是指能导致细胞恶性转化的核酸片段。Second,when specific CD4+T helper(TH)cells detect microbial(or self)antigen on non-cross-presenting tissue DCs,ligands for CC-chemokine receptor 5(CCR5)or CXC-chemokine receptor 3(CXCR3)are produced that recruit CTLs into the infected tissue.抑癌基因在染色体中起稳定性作用；正向调控信号：主要是起促进细胞生长和增殖，并且阻止其发生终末化倾向，癌基因起着这方面的作用。它的失活或突变具有促进肿瘤生长的潜势。B：GAe组雏鸡接种MDV GA株后40天，睾丸形成明显肿瘤（如箭头所示）；PROTO-ONCOGENES近来发现细胞中有抑制肿瘤发生的抑瘤基因。基因在细胞中拷贝数增加，从而使可用的转录模板数大大增加。恶性肿瘤细胞在生物学研究中的应用Benign tumors arise with great frequency but pose little risk because they are localized and small除了侵占正常细胞所占的空间外，还发生扩散和转移，形成新的病灶。In this figure,dashed arrows indicate antigen routing for crosspresentation.p53 functions as a molecular node in the DNA-damage responseA：GA0组睾丸正常（如箭头所示）；p53 function恶性肿瘤的分子生物学课件恶性肿瘤的分子生物学课件小小 结结l正常细胞的生长与增殖是由两大类基因调控的正常细胞的生长与增殖是由两大类基因调控的正常细胞的生长与增殖是由两大类基因调控的正常细胞的生长与增殖是由两大类基因调控的正向调控信号：主要是起促进细胞生长和增殖，并且阻止其正向调控信号：主要是起促进细胞生长和增殖，并且阻止其正向调控信号：主要是起促进细胞生长和增殖，并且阻止其正向调控信号：主要是起促进细胞生长和增殖，并且阻止其发生终末化倾向，癌基因起着这方面的作用。发生终末化倾向，癌基因起着这方面的作用。发生终末化倾向，癌基因起着这方面的作用。发生终末化倾向，癌基因起着这方面的作用。负向调控信号：主要使细胞成熟，促进终末分化，最后是细负向调控信号：主要使细胞成熟，促进终末分化，最后是细负向调控信号：主要使细胞成熟，促进终末分化，最后是细负向调控信号：主要使细胞成熟，促进终末分化，最后是细胞调亡，抑癌基因则在这方面起作用。胞调亡，抑癌基因则在这方面起作用。胞调亡，抑癌基因则在这方面起作用。胞调亡，抑癌基因则在这方面起作用。u正常情况下这两类信号保持着动态平衡，十分精确正常情况下这两类信号保持着动态平衡，十分精确正常情况下这两类信号保持着动态平衡，十分精确正常情况下这两类信号保持着动态平衡，十分精确地调控细胞增殖和成熟。一旦这两类信号中有一类地调控细胞增殖和成熟。一旦这两类信号中有一类地调控细胞增殖和成熟。一旦这两类信号中有一类地调控细胞增殖和成熟。一旦这两类信号中有一类信号过强或过弱均会使细胞生长失控而恶变。信号过强或过弱均会使细胞生长失控而恶变。信号过强或过弱均会使细胞生长失控而恶变。信号过强或过弱均会使细胞生长失控而恶变。小 结正常细胞的生长与增殖是由两大类基因调控的恶性肿瘤细胞在生物学研究中的应用恶性肿瘤细胞在生物学研究中的应用 无限制增长特性无限制增长特性 细胞分化幼稚细胞分化幼稚 细胞寿命长细胞寿命长 细胞的侵润性细胞的侵润性 致瘤性致瘤性 细胞的遗传性细胞的遗传性恶性肿瘤细胞在生物学研究中的应用 无限制增长特性蛋白质结构未变化，但总量大大提高TUMOUR SUPRESSOR GENES负向调控信号：主要使细胞成熟，促进终末分化，最后是细胞调亡，抑癌基因则在这方面起作用。c-MYC over-expressed in colon cancerRET-MEN 2aDCC-involved in colorectal cancerThe CCR4-and CCR5-mediated recruitment pathways are synergistic.借助交叉递呈机制，APC可以主动摄取病毒蛋白或肿瘤抗原，并通过MHC类分子将抗原呈递给CD8+T细胞，从而产生有效的CTL应答，达到清除靶细胞的目的。The CCR4-and CCR5-mediated recruitment pathways are synergistic.Mutation in tumour suppressor genes=brakes dont work,or there is an accumulations of mutations(DNA repair enzymes)Helpless CTLs activated by unlicensed DCs die following secondary encounter with antigen in their effector phase近来发现细胞中有抑制肿瘤发生的抑瘤基因。抑癌基因（tumorsuppressor gene，TSG）恶性肿瘤细胞在生物学研究中的应用有时原癌基因中一个核苷酸的突变会使基因表达异常的蛋白产物，从而使细胞向恶性转化。参与衰老过程，诱导细胞程序性死亡；蛋白质结构未变化，但总量大大提高它的失活或突变具有促进肿瘤生长的潜势。1989年诺贝尔生理学或医学奖NormalNormalTumourTumourClonal selection of cancer cellsVariants over time蛋白质结构未变化，但总量大大提高NormalTumourCl经典的抗原递呈理论认为：外源性抗原经外源性抗原经APCAPC摄取后，在溶酶体中降解为短摄取后，在溶酶体中降解为短肽，由肽，由MHCMHC类分子提呈给类分子提呈给CD4+TCD4+T细胞；细胞；内源性抗原在胞质溶胶中降解后，与内源性抗原在胞质溶胶中降解后，与MHCMHC类分类分子结合，提呈给子结合，提呈给CD8+TCD8+T细胞，激活细胞毒性细胞，激活细胞毒性T T淋淋巴细胞巴细胞(CTL)(CTL)杀伤病毒感染细胞或肿瘤细胞。杀伤病毒感染细胞或肿瘤细胞。然而，通常情况下病毒感染或发生异常突变的细胞主要为实质细胞，它们大多不能迁移到淋巴器官与T细胞相互接触，同时也缺乏T细胞活化所必须的共刺激信号，故不能活化初始型CD8+T细胞。经典的抗原递呈理论认为：外外/内源性抗原示意图内源性抗原示意图外/内源性抗原示意图 19761976年，年，BevanBevan首先发现交叉递呈首先发现交叉递呈(cross-(cross-presentation)presentation)的现象，随后，的现象，随后，SigalSigal等也揭示外源性等也揭示外源性抗原能有效被抗原能有效被APCAPC的的MHCMHC类分子递呈。借助交叉类分子递呈。借助交叉递呈机制，递呈机制，APCAPC可以主动摄取病毒蛋白或肿瘤抗原可以主动摄取病毒蛋白或肿瘤抗原，并通过，并通过MHCMHC类分子将抗原呈递给类分子将抗原呈递给CD8+TCD8+T细胞，细胞，从而产生有效的从而产生有效的CTLCTL应答，达到清除靶细胞的目的。应答，达到清除靶细胞的目的。近年来更多研究表明，凋亡或坏死的细胞、热休近年来更多研究表明，凋亡或坏死的细胞、热休克蛋白、病毒蛋白、颗粒性抗原，甚至可溶性抗克蛋白、病毒蛋白、颗粒性抗原，甚至可溶性抗原等都可以通过交叉递呈途径活化原等都可以通过交叉递呈途径活化CTLCTL应答。应答。交叉递呈在机体抗病毒及其它病原体感染和肿瘤交叉递呈在机体抗病毒及其它病原体感染和肿瘤免疫等方面起着非常重要的作用。免疫等方面起着非常重要的作用。1976年，Bevan首先发现交叉递呈(cross-pres恶性肿瘤的分子生物学课件Activated proto-oncogene肿瘤细胞中常常不是由一种C-onc表达异常，有时需几种C-onc发生改变，产生协同作用方可奏效借助交叉递呈机制，APC可以主动摄取病毒蛋白或肿瘤抗原，并通过MHC类分子将抗原呈递给CD8+T细胞，从而产生有效的CTL应答，达到清除靶细胞的目的。B：GAe组雏鸡接种MDV GA株后40天，睾丸形成明显肿瘤（如箭头所示）；1989年诺贝尔生理学或医学奖借助交叉递呈机制，APC可以主动摄取病毒蛋白或肿瘤抗原，并通过MHC类分子将抗原呈递给CD8+T细胞，从而产生有效的CTL应答，达到清除靶细胞的目的。RB1-retinoblastoma susceptibility geneAct as a brake for cell divisionA：GA0组睾丸正常（如箭头所示）；抑癌基因在染色体中起稳定性作用；Licensed DCs upregulate expression of co-stimulatory molecules,such as CD70,CD80 and CD86,and downregulate inhibitory molecules,such as programmed cell death ligand(PDL1).TLR具有激活DCs，增强其抗原交叉递呈的能力。一旦这两类信号中有一类信号过强或过弱均会使细胞生长失控而恶变。正常情况下主要在胚胎期表达，在出生后的个体内不表达或限量表达，主要功能是促进细胞的正常增殖和分化，又称原癌基因，被致癌因素激活时，可诱导细胞癌变。而不仅异常快速增殖，而且细胞可发生扩散转移的称为恶性肿瘤，特称为癌（cancer）或新生物（neoplasm）。外源性抗原经APC摄取后，在溶酶体中降解为短肽，由MHC类分子提呈给CD4+T细胞；交叉递呈在机体抗病毒及其它病原体感染和肿瘤免疫等方面起着非常重要的作用。是指能导致细胞恶性转化的核酸片段。Rous于1910年首先发现鸡肉瘤病毒（后称劳斯肉瘤病毒RSV）树突状细胞树突状细胞(DC)(DC)、巨噬细胞等专职、巨噬细胞等专职APCAPC都具有交叉都具有交叉活化活化CD8+TCD8+T细胞的能力，而细胞的能力，而DCDC是体内最有效的专职是体内最有效的专职APCAPC，抗原摄取能力强且能活化初始型，抗原摄取能力强且能活化初始型T T细胞，是执细胞，是执行交叉递呈功能的主要细胞。行交叉递呈功能的主要细胞。DCDC需要经历由不成熟向成熟阶段的转变才能有效刺需要经历由不成熟向成熟阶段的转变才能有效刺激激T T细胞活化。不成熟细胞活化。不成熟DCDC捕获抗原后，在炎性因子捕获抗原后，在炎性因子的刺激下分化为成熟的刺激下分化为成熟DCDC，细胞的抗原摄取能力下降，细胞的抗原摄取能力下降，而抗原递呈及刺激而抗原递呈及刺激T T细胞活化的能力增强。细胞活化的能力增强。此过程同时伴随细胞表面此过程同时伴随细胞表面MHCMHC类分子、类分子、类分子、类分子、共刺激分子共刺激分子CD80CD80、CD86CD86以及以及T T细胞黏附分子细胞黏附分子CD48CD48、CD58CD58等的上调表达。等的上调表达。此外，此外，DCDC还通过延伸其树突状突起，增加与还通过延伸其树突状突起，增加与T T细胞细胞相互作用的机会。相互作用的机会。Activated proto-oncogene树突状细胞(流式细胞术、激光共聚焦等新技术的应用为研究抗原交叉递呈的分子机制提供了保障；近年研究发现并非所有的DC亚型都能参与交叉递呈，只有表达CD24,CD8和CD103 分子的DC才参与细胞交叉递呈；TLR具有激活DCs，增强其抗原交叉递呈的能力。流式细胞术、激光共聚焦等新技术的应用为研究抗原交叉递呈的分子The molecular mechanisms involved in classical cross-priming are illustrated.Dendritic cells(DCs)take up antigen by distinct endocytosis mechanisms and present it to CD4+T helper(TH)cells through MHC class II molecules and cross-present it to CD8+cytotoxic T lymphocytes(CTLs)through MHC class I molecules.Activated CD4+TH cells can stimulate CTLs through the production of interleukin-2(IL-2)and license DCs for cross-priming through CD40 ligand(CD40L)CD40 interactions.Licensed DCs upregulate expression of co-stimulatory molecules,such as CD70,CD80 and CD86,and downregulate inhibitory molecules,such as programmed cell death ligand(PDL1).Toll-like receptor(TLR)ligands further activate DCs and increase their cross-presentation activity.Cross-primed CTLs are programmed for survival and cease TNF-related apoptosis-inducing ligand(TRAIL)production.Helpless CTLs activated by unlicensed DCs die following secondary encounter with antigen in their effector phaseThe molecular mechanisms involChemokine-mediated regulation of cross-priming is illustrated.CD4+TH cells,and the DCs they license,produce CC-chemokine ligand 3(CCL3),CCL4 and CCL5 in the presence of TLR ligands,which recruit naive CTLs for classical cross-priming.Alternatively,DCs licensed by natural killer T(NKT)cells produce the CC-chemokine receptor(CCR4)ligand CCL17,and NKT cells themselves produce the CCR4 ligand CCL22,which recruit naive CCR4+CTLs for cross-priming.The CCR4-and CCR5-mediated recruitment pathways are synergistic.In this figure,dashed arrows indicate antigen routing for crosspresentation.-GalCer,-galactosylceramide;TCR,T cell receptor.Chemokine-mediated regulation 借助交叉递呈机制，APC可以主动摄取病毒蛋白或肿瘤抗原，并通过MHC类分子将抗原呈递给CD8+T细胞，从而产生有效的CTL应答，达到清除靶细胞的目的。Loss of both copiesAct as a brake for cell division抑癌基因（tumorsuppressor gene，TSG）恶性肿瘤细胞在生物学研究中的应用Caretaker genesAlternatively,DCs licensed by natural killer T(NKT)cells produce the CC-chemokine receptor(CCR4)ligand CCL17,and NKT cells themselves produce the CCR4 ligand CCL22,which recruit naive CCR4+CTLs for cross-priming.纵向传播：原病毒随细胞分裂传递外源性抗原经APC摄取后，在溶酶体中降解为短肽，由MHC类分子提呈给CD4+T细胞；1976年，Bevan首先发现交叉递呈(cross-presentation)的现象，随后，Sigal等也揭示外源性抗原能有效被APC的MHC类分子递呈。细胞癌基因（cellular oncogenes,C-onc）：存在于动物细胞中的癌基因。The CCR4-and CCR5-mediated recruitment pathways are synergistic.恶性肿瘤细胞在生物学研究中的应用In addition,recent studies have revealed two antigen-specific recruitment mechanisms:first,endothelial cells in certain tissues,such as the liver,pancreatic islets or the brain,can cross-present microbial antigen,which allows them to selectively recruit antigen-specific CTLs.DCC-involved in colorectal cancer是指能导致细胞恶性转化的核酸片段。Genetic Control of Neoplastic Initiation and PromotionTUMOUR SUPRESSOR GENESA：GA0组睾丸正常（如箭头所示）；它的失活或突变具有促进肿瘤生长的潜势。不成熟DC捕获抗原后，在炎性因子的刺激下分化为成熟DC，细胞的抗原摄取能力下降，而抗原递呈及刺激T细胞活化的能力增强。Tumour suppressor genes（肿瘤抑制基因）Loss of both copiesB：GA0组卵巢正常（如箭头所示）；4 抑癌基因的作用及其致癌机制守门基因（gatekeeper gene）是指在细胞恶性转化过程中与癌基因启动相关的基因。此外，DC还通过延伸其树突状突起，增加与T细胞相互作用的机会。Mutation in tumour suppressor genes=brakes dont work,or there is an accumulations of mutations(DNA repair enzymes)Act as a brake for cell division交叉递呈在机体抗病毒及其它病原体感染和肿瘤免疫等方面起着非常重要的作用。Rb(视网膜母细胞瘤)CDK4-familial melanomaDendritic cells(DCs)take up antigen by distinct endocytosis mechanisms and present it to CD4+T helper(TH)cells through MHC class II molecules and cross-present it to CD8+cytotoxic T lymphocytes(CTLs)through MHC class I molecules.B：GAe组雏鸡接种MDV GA株后40天，睾丸形成明显肿瘤（如箭头所示）；它的失活或突变具有促进肿瘤生长的潜势。Act as a brake for cell divisionPROTO-ONCOGENES它的失活或突变具有促进肿瘤生长的潜势。70年代中期，毕晓普和瓦慕斯发现动物正常细胞中本来存在癌基因（原癌基因）；Loss of both copiesRAS-activated in many cancers(colon)A：GA0组睾丸正常（如箭头所示）；Dendritic cells(DCs)take up antigen by distinct endocytosis mechanisms and present it to CD4+T helper(TH)cells through MHC class II molecules and cross-present it to CD8+cytotoxic T lymphocytes(CTLs)through MHC class I molecules.70年代中期，毕晓普和瓦慕斯发现动物正常细胞中本来存在癌基因（原癌基因）；有时原癌基因中一个核苷酸的突变会使基因表达异常的蛋白产物，从而使细胞向恶性转化。它的失活或突变具有促进肿瘤生长的潜势。Activated proto-oncogeneMET-hereditary papillary renal cancer4 抑癌基因的作用及其致癌机制Mutation in tumour suppressor genes=brakes dont work,or there is an accumulations of mutations(DNA repair enzymes)借助交叉递呈机制，APC可以主动摄取病毒蛋白或肿瘤抗原，并通过MHC类分子将抗原呈递给CD8+T细胞，从而产生有效的CTL应答，达到清除靶细胞的目的。A：GA0组睾丸正常（如箭头所示）；Dendritic cells(DCs)take up antigen by distinct endocytosis mechanisms and present it to CD4+T helper(TH)cells through MHC class II molecules and cross-present it to CD8+cytotoxic T lymphocytes(CTLs)through MHC class I molecules.B：GAe组雏鸡接种MDV GA株后40天，睾丸形成明显肿瘤（如箭头所示）；Normal genes(regulate cell growth)交叉递呈在机体抗病毒及其它病原体感染和肿瘤免疫等方面起着非常重要的作用。正常情况下主要在胚胎期表达，在出生后的个体内不表达或限量表达，主要功能是促进细胞的正常增殖和分化，又称原癌基因，被致癌因素激活时，可诱导细胞癌变。守门基因（gat