恶性肿瘤分子靶向治疗讲解培训ppt课件

恶性肿瘤分子靶向治疗恶性肿瘤分子靶向治疗讲解讲解恶性肿瘤分子靶向治疗讲解1教学目的与要求教学目的与要求熟悉恶性肿瘤分子靶向治疗的概念以及分子靶向药物的分类；掌握常见恶性肿瘤分子靶向治疗的基本原则、适应症和禁忌症以及副反应；了解肿瘤的分子分型的发展方向。2恶性肿瘤分子靶向治疗讲解教学目的与要求熟悉恶性肿瘤分子靶向治疗的概念以及分子靶向药物2 依据已知肿瘤发生中涉及的异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（Molecular targeted therapy）。药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。肿瘤靶向治疗的基本概念3恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 依据已知肿瘤发生中涉及的异常分子和基因，3理想的肿瘤靶点具有以下特理想的肿瘤靶点具有以下特点点 是一种对恶性表型非常重要的大分子在重要的器官和组织中无明显表达具有生物相关性能在临床标本中重复检测与临床结果具有明显相关性 4恶性肿瘤分子靶向治疗讲解理想的肿瘤靶点具有以下特点 是一种对恶性表型非常重要的大分4分子靶向药物的共同特点分子靶向药物的共同特点 具有调节作用和细胞稳定作用临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD）毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和有效性与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效5恶性肿瘤分子靶向治疗讲解分子靶向药物的共同特点 具有调节作用和细胞稳定作用5恶性肿5分子靶向药物的范畴分子靶向药物的范畴 信号转导抑制剂肿瘤血管生成抑制剂单克隆抗体基因治疗抗肿瘤疫苗6恶性肿瘤分子靶向治疗讲解分子靶向药物的范畴 信号转导抑制剂6恶性肿瘤分子靶向治疗讲6 靶向药物作用机制靶向药物作用机制7恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 靶向药物作用机制7恶性肿瘤分子靶向治疗讲解78恶性肿瘤分子靶向治疗讲解8恶性肿瘤分子靶向治疗讲解8主要分子靶向药物的分类主要分子靶向药物的分类 小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂：1.吉非替尼（Gefitinib）、厄罗替尼（Erlotinib）等。抗EGFR的单抗：西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab。抗Her-2的单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab）。Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）、达沙替尼（Dasatinib）。抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单抗：贝伐单抗（Bevacizumab）抗CD20的单抗：利妥昔单抗(Rituximab)。IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541。mTOR激酶抑制剂：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。泛素-蛋白酶体抑制剂：硼替佐米（Bortezomib）。其他：Aurora激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。多靶点抑制剂：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。9恶性肿瘤分子靶向治疗讲解主要分子靶向药物的分类 小分子表皮生长因子受体（EGFR9表皮生长因子受体表皮生长因子受体（Hunman Epidermal Growth Factor Receptor,EGFREGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂小分子酪氨酸激酶抑制剂 10恶性肿瘤分子靶向治疗讲解表皮生长因子受体（Hunman Epidermal Gro10 EGFR基因突变 苯胺喹唑啉化合物，是一种表皮生长因子受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs）。与EGFR的ATP激酶结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR的信号传导通路。11恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 EGFR基因突变11恶性肿瘤11埃罗替尼（Erlotinib,OSI-774)商品名：特洛凯（Tarceva）生产商：瑞士豪夫迈罗氏 F.Hoffmann-La Roche吉非替尼（Gefitinib，ZD 1839）商品名：易瑞沙（Irressa）生产商：英国阿斯利康（AstraZeneca）12恶性肿瘤分子靶向治疗讲解埃罗替尼（Erlotinib,OSI-774)商品名：12Bcr-AblBcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 13恶性肿瘤分子靶向治疗讲解Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂 13恶性肿瘤分子靶向治疗讲解13 是一种2-苯胺嘧啶的衍生物，是与ATP相关的选择性Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂，能够与Abl激酶上的ATP结合位点相互作用，从而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），单药有效率98%。甲磺酸伊马替尼（甲磺酸伊马替尼（Imatinib,mesylateImatinib,mesylate，STI571)STI571)：商品名：格列卫（美国称Gleevec，欧洲称Glivec）生产商：瑞士诺华（Novartis）14恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 是一种2-苯胺嘧啶的衍生物，是与ATP相关的选择14 2001年5月10日，美国FDA批准伊马替尼治疗Bcr-Abl基因错位的慢性粒细胞白血病（CML）。2002年2月，美国FDA批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GIST）。该药是靶向治疗最早也是最成功的范例。15恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 2001年5月10日，美国FDA批准伊马替尼治疗B15GIST的组织病理学的组织病理学:诊断应用的生物学诊断应用的生物学标记标记nGIST 表达CD117(c-Kit 酪氨酸激酶受体)阳性率 95%CD34(间质/造血前体细胞标记物)阳性率 60%70%波形蛋白及平滑肌肌动蛋白阳性率 15%60%nGIST 不表达结蛋白S-100 CD117(c-Kit)阳性GIST组织染色16恶性肿瘤分子靶向治疗讲解GIST的组织病理学:诊断应用的生物学标记GIST 表达C16CT 扫描结果：肿瘤体积缩小2000年年6月月27日日2000年年10月月4日日伊马替尼治疗前伊马替尼治疗前伊马替尼治疗后伊马替尼治疗后17恶性肿瘤分子靶向治疗讲解CT 扫描结果：肿瘤体积缩小2000年6月27日2000年117CT 与 PET 扫描比较2000年年7月月3日日2000年年10月月5日日伊马替尼治疗前伊马替尼治疗前伊马替尼治疗后伊马替尼治疗后18恶性肿瘤分子靶向治疗讲解CT 与 PET 扫描比较2000年7月3日2000年10月18抗抗EGFREGFR的单克隆抗体的单克隆抗体19恶性肿瘤分子靶向治疗讲解抗EGFR的单克隆抗体19恶性肿瘤分子靶向治疗讲解19 2004年2月26日，美国FDA批准C225与CPT-11联合应用于EGFR阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性CRC，或单药用于不能耐受化疗的CRC 美国FDA也批准将西妥昔单抗联合放疗作为局部晚期头颈部鳞癌的一线治疗方案 2007年C225在中国成功上市，用于治疗上述两种疾病。C225的临床适应症20恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 2004年2月26日，美国FDA批准C225与C20 抗抗Her-2Her-2的单克隆抗体的单克隆抗体 21恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 抗Her-2的单克隆抗体 21恶性肿21 Her-2/Neu是一种癌基因，编码酪氨酸蛋白激酶c-erbB-2，能使乳腺癌细胞生长的酪氨酸激酶通路活化。作用机制是干扰 Her-2的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活，抑制肿瘤细胞的增殖。曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（TrastuzumabTrastuzumab）商品名：赫赛汀（Herceptin）生产商：瑞士豪夫迈罗氏（F.Hoffmann-La Roche）22恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 Her-2/Neu是一种癌基因，编码酪氨酸蛋白激22 Trastuzumab用于治疗Her-2阳性的晚期乳腺癌和乳腺癌的辅助和新辅助治疗。单药对乳腺癌的有效率15%24%，与化疗合用有效率41%56%，与化疗无论同时抑或序贯使用均能显著提高患者的PFS和OS。与AC方案合用时，心脏不良反应发生率高达27%，而单用AC方案化疗，发生率仅8%。Trastuzumab术后应用可提高Her-2阳性乳腺癌患者DFS和OS。临床疗效23恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 Trastuzumab用于治疗Her-2阳性的晚23抗血管内皮生长因子受体（抗血管内皮生长因子受体（VEGFRVEGFR）的单克隆抗）的单克隆抗体体24恶性肿瘤分子靶向治疗讲解抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单克隆抗体24恶性肿瘤24 是一种针对血管内皮生长因子A（Vascular Endothelial Growth Factor,VEGFR-A）亚型的重组人源化单克隆抗体（93%人，7%鼠），能结合并中和VEGF的活性，阻断其活化而产生抗肿瘤作用。贝伐单抗（贝伐单抗（BevacizumabBevacizumab）商品名：阿瓦斯汀（Avastin）生产商：瑞士豪夫迈罗氏（F.Hoffmann-La Roche）25恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 是一种针对血管内皮生长因子A（Vascular 25 Avastin单药治疗晚期大肠癌，有效率仅12%，联合IFL方案45%，比IFL方案提高中位生存期4.7月（20.3月 vs 15.6月，P=0.00004）。Avastin联合DDP、CPT-11治疗晚期胃癌和胃-食管交接癌的II期临床研究中，16例可评价病例中12例PR（75%）；联合PTX，PFS 10.9个月，而单用PTX，PFS 6.1个月。Avastin联合PTX比单用PTX治疗晚期乳腺癌可以将PFS由6.11月提高到10.9月。Avastin的临床疗效26恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 Avastin单药治疗晚期大肠癌，有效率仅12%，26 2005年ASCO会议，E4599（ECOG）试验显示 Avastin加PTX+CBP方案可提高b和期非鳞型的NSCLC患者的中位生存期2.3月（12.5月 vs 10.2月）(P=0.0075)；临床缓解率提高17%（27%vs 10%）(P0.0001)；PFS提高近2月（6.4月 vs 4.5月）(P0.0001)。证实靶向药物显著提高非鳞癌、无脑转移、无出血的NSCLC患者生存期的研究，是10年来唯一能提高晚期NSCLC生存率的阳性研究。Avastin的临床疗效27恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 2005年ASCO会议，E4599（ECOG）试27 抗抗CD20CD20的单克隆抗体的单克隆抗体 28恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 抗CD20的单克隆抗体 28恶性肿28利妥昔单抗利妥昔单抗Rituximab)商品名：美罗华商品名：美罗华（Mabthera）生产商：瑞士豪夫迈生产商：瑞士豪夫迈罗氏（罗氏（F.Hoffmann-La Roche）1997年11月26日上市，是第1个应用于临床肿瘤的靶向治疗药物。由小鼠可变区和人恒定区结合的单抗。与CD20抗原特异性结合，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体介导的溶细胞作用杀伤靶细胞，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。29恶性肿瘤分子靶向治疗讲解利妥昔单抗Rituximab)商品名：美罗华（Mabther29 初治的侵袭性恶性淋巴瘤CHOP方案化疗总有效率是69%，其中CR 63%；R-CHOP方案总有效率是82%，其中CR 75%。R-CHOP方案和单用CHOP方案相比，能够提高老年弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的DFS和OS；对年轻的DLBCL患者中，R-CHOP的RR优于CHOP方案。在滤泡性淋巴瘤患者中，CHOP、CVP方案合用R后，能够显著提高缓解率，延长DFS。美罗华的临床疗效30恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 初治的侵袭性恶性淋巴瘤CHOP方案化疗总有效率是630 利妥昔单抗已批准用于治疗复发或难治性低度恶性或滤泡性CD20阳性的B细胞淋巴瘤；与CHOP方案或其他以蒽环类药物为基础方案联合用于一线治疗弥漫性大B细胞CD20阳性的淋巴瘤患者。与CVP方案合用滤泡性淋巴瘤的一线治疗，也可以用于CVP方案治疗后部分或完全缓解且病情稳定的低度恶性淋巴瘤患者。美罗华的临床适应症31恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 利妥昔单抗已批准用于治疗复发或难治性低度恶性或滤31 泛素泛素-蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂 32恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 泛素-蛋白酶体抑制剂 32恶性肿瘤分32 泛素-蛋白酶体途径在维持细胞内特殊蛋白的适当浓度、抗原提呈、调控细胞凋亡中有重要作用。26S蛋白酶体是分子量较大的蛋白复合体，具有糜蛋白酶样活性，作用是降解泛素蛋白。PS341是第一个应用于临床的26S蛋白酶体可逆性抑制剂，通过抑制26S蛋白酶体的一系列蛋白如：p53蛋白、NF-B（细胞转录因子蛋白）、CDK抑制蛋白等，发挥抑制血管生成、诱导细胞凋亡，从而抑制肿瘤生长。硼替佐米（硼替佐米（BortezomibBortezomib，PS 341PS 341）商品名：万珂（Velcade）生产商：美国千年制药和比利时杨森（Janssen）联合研制33恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 泛素-蛋白酶体途径在维持细胞内特殊蛋白的适当浓度、33 治疗复发性多发性骨髓瘤患者的有效率38%，1年生存率80%，优于大剂量地塞米松18%的有效率（P0.001）和66%的1年生存率（P=0.003）。既往的治疗类型不会影响Bortezomib的疗效优势，对自体移植后复发的多发性骨髓瘤也同样有效。美国FDA于2003年5月批准该药作为新型靶向药物，用于治疗复发、难治性多发性骨髓瘤。美国NCCN治疗指南推荐Bortezomib作为套细胞淋巴瘤的二线用药。34恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 治疗复发性多发性骨髓瘤患者的有效率38%，1年生存34 多靶点抑制剂多靶点抑制剂 35恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 多靶点35 是一种针对VEGFR-R2、R3和R1以及PDGFR-、KIT、Flt-3(Fms样酪氨酸激酶-3)、CSF-1R（集落刺激因子-1受体）、RET（神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体）等多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。舒尼替尼（Sunitini，SU11248)商品名：舒坦（Sutent）生产商：美国辉瑞（Pfizer）36恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 是一种针对VEGFR-R2、R3和R1以及PDGF36 2006年1月，美国FDA批准舒尼替尼上市，用于伊马替尼治疗失败的胃肠道间质瘤（GIST）和转移性肾透明细胞癌的治疗。在Imatinib治疗失败的胃肠道间质瘤患者中，Sunitini组无疾病进展时间27个月，而未治疗组仅为6个月。KIT基因外显子9突变的患者对Imatinib治疗不理想，但对Sunitini疗效较佳。2006年ASCO大会上，一项期临床试验报道一线治疗转移性肾癌，Sunitini组治疗有效率24.8%,而干扰素组仅4.9%,中位PFS前者47.3周，后者仅24.9周。37恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 2006年1月，美国FDA批准舒尼替尼上市，用37 索拉非尼（索拉非尼（SorafinibSorafinib，Bay 43-9006Bay 43-9006）商品名：多吉美（Nexevar）生产商：德国拜耳（Bayer）2005年12月20日，美国FDA快速批准索拉非尼作为晚期肾癌的治疗药物，成为13年来美国FDA批准的第一个治疗肾癌的药物。38恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 索拉非尼（Sorafinib，Bay 43-90038 是一种多重激酶抑制剂，能抑制丝氨酸/苏氨酸激酶 Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多种受体的酪氨酸激酶。1.抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长;2.通过抑制VEGFR、PDGFR阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。Sorafinib的作用机制39恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 是一种多重激酶抑制剂，能抑制丝氨酸/苏氨酸激酶39 2005年前，IL-2一线治疗转移性肾癌是唯一获美国FDA批准的治疗方法，但有效率仅15%，中位生存期16.3月。对化疗失败的复发转移性肾癌患者，Sorafinib较安慰剂明显延长PFS（167天 vs 84天，P0.000001），总有效率达39%。2007年ASCO报告对肝功能较好的肝细胞肝癌患者单药有效率达到40%以上。Sorafinib的临床疗效及适应症40恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 2005年前，IL-2一线治疗转移性肾癌是唯一获美40 酪氨酸激酶抑制剂，能同时阻断Her-2和Her-1（EGFR）的同源二聚体或异二聚体。拉帕替尼（Lapatinib，GW572016)生产商：英国葛兰素史克（GlaxoSmithKline,GSK）41恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 酪氨酸激酶抑制剂，能同时阻断Her-2和拉帕替尼41LapatinibLapatinib治疗乳癌的临床疗效治疗乳癌的临床疗效 在EGF100151试验中，对蒽环类、紫杉类或Trastuzumab治疗失败的转移性乳腺癌中，Lapatinib联合Capecitabine比单用后者能明显延长至疾病进展时间（TTP）和无疾病进展生存时间（PFS）。Lapatinib对Her-2阳性的炎性乳癌的疗效突出，与Trastuzumab不同，能够透过血脑屏障，对Her-2阳性乳腺癌脑转移疗效肯定。Lapatinib与Trastuzumab无交叉耐药。42恶性肿瘤分子靶向治疗讲解Lapatinib治疗乳癌的临床疗效 在EGF1042LapatinibLapatinib治疗肾癌治疗肾癌的临床疗效的临床疗效 在EGF20001试验中，对一线治疗失败的EGFR过度表达的肾癌患者，其比激素治疗能明显延长中位TTP（15.1周 Vs 10.9周，P=0.06）及生存期（46.0周 Vs 37.9周，P=0.02）。43恶性肿瘤分子靶向治疗讲解Lapatinib治疗肾癌的临床疗效 在EGF2043 是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能阻断EGFR、VEGFR和RET多个靶点，还可选择性地抑制其他酪氨酸激酶，以及丝氨酸/苏氨酸激酶。2005年10月，FDA批准的适应症是滤泡型、髓质型、未分化型以及局部复发或远处转移的乳头型甲状腺癌。2006年2月2日，FDA批准范德他尼为治疗甲状腺癌的快速通道药物。范德他尼范德他尼(Vandetanib(Vandetanib，ZD 6474)ZD 6474)商品名：Zactima生产商：英国阿斯利康（AstraZeneca）44恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子多靶点44 与TXT合用二线治疗b和期的NSCLC有协同作用，较Gefitinib增加了有效率（8%vs 1%）,延长了TTP（11.9周 vs 8.1 周）(P=0.011)。40%的散发性和100%遗传性甲状腺髓样癌有RET基因的过度表达，故Vandetanib治疗甲状腺髓样癌的主要靶点是RET酪氨酸激酶。Vandetanib的临床适应症45恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 与TXT合用二线治疗b和期的NSCLC有协同作45常见分子靶向药物的副反应及处理常见分子靶向药物的副反应及处理 46恶性肿瘤分子靶向治疗讲解46恶性肿瘤分子靶向治疗讲解46 Anti-EGFR药物最常见的副反应药物最常见的副反应 毛囊角化细胞增殖区域中存在毛囊角化细胞增殖区域中存在EGFREGFR的表达的表达 并并不不表表现现为为免免疫疫系系统统的的变变态态反反应应损损害害，而而仅仅仅仅为为EGFR抑抑制制的的直直接接反应反应皮疹的发生率与药物剂量依赖性有关，但严重程度与药物剂量无关皮疹的发生率与药物剂量依赖性有关，但严重程度与药物剂量无关 Cetuximab皮皮疹疹的的发发展展与与治治疗疗效效果果有有潜潜在在的的联联系系，EGFR-TKI未未到到达共识达共识 常见分子靶向药物的副反应（皮肤毒性）常见分子靶向药物的副反应（皮肤毒性）47恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 常见分子靶向药物的副反应（皮肤毒性）47恶性肿瘤分子靶向47 皮皮疹疹一一种种为为浅浅真真皮皮层层炎炎性性细细胞胞渗渗出出而而导导致致过过度度角化，另一种为化脓性的角化，另一种为化脓性的 浅表皮囊炎浅表皮囊炎 皮肤活检可见明显变薄的角质层皮肤活检可见明显变薄的角质层 常见分子靶向药物的副反应（皮肤毒性续）常见分子靶向药物的副反应（皮肤毒性续）A PretreatmentB PosttreatmentRoy S.et al.Dermatologic side effects associated with Gefitinib therapy:clinical experience and management.48恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 常见分子靶向药物的副反应（皮肤毒性续）A Pretreat48 绝大多数皮疹是可耐受的，不需要特殊的治疗绝大多数皮疹是可耐受的，不需要特殊的治疗 林可霉素软膏对许多病例有效，推荐治疗后皮疹一出现即使用林可霉素软膏对许多病例有效，推荐治疗后皮疹一出现即使用开开始始时时局局部部使使用用抗抗生生素素，当当出出现现大大面面积积化化脓脓性性皮皮疹疹时时可可全全身身使使用用四环素类抗生素四环素类抗生素 爆发性皮疹也有患者使用维甲酸或是皮质类固醇有效爆发性皮疹也有患者使用维甲酸或是皮质类固醇有效 组组胺胺拮拮抗抗剂剂可可缓缓解解皮皮肤肤瘙瘙痒痒，无无香香味味添添加加剂剂的的护护肤肤液液对对皮皮肤肤干干燥燥症有效症有效 皮皮肤肤毒毒性性在在暴暴露露于于阳阳光光，高高温温及及高高湿湿度度的的环环境境下下容容易易加加重重。因因此此患者外出时建议佩戴帽子及长衣保护皮肤，避免长时间暴露于阳光患者外出时建议佩戴帽子及长衣保护皮肤，避免长时间暴露于阳光 分子靶向药物副反应的处理（皮肤毒性）分子靶向药物副反应的处理（皮肤毒性）49恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 分子靶向药物副反应的处理（皮肤毒性）4949 腹腹泻泻是是靶靶向向治治疗疗药药物物常常见见的的剂剂量量限限制制性性毒毒性性反反应应，常常导导致治疗中断致治疗中断EGFR在在正正常常胃胃肠肠道道黏黏膜膜过过度度表表达达，可可抑抑制制氯氯分分泌泌，而而EGFR抑制剂可通过增加氯分泌引起分泌性腹泻抑制剂可通过增加氯分泌引起分泌性腹泻 药药物物直直接接损损伤伤正正常常肠肠黏黏膜膜，从从而而减减少少了了水水分分、电电解解质质和和其他物质包括脂肪的吸收而引起腹泻其他物质包括脂肪的吸收而引起腹泻 正常肠道菌群的改变导致腹泻正常肠道菌群的改变导致腹泻 EGFR突突变变状状态态与与腹腹泻泻无无明明确确相相关关性性 ，但但腹腹泻泻可可作作为为EGFR抑制剂疗效的独立预测因素抑制剂疗效的独立预测因素 常见分子靶向药物的副反应常见分子靶向药物的副反应(消化道毒性）消化道毒性）50恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 常见分子靶向药物的副反应(消化道毒性）50恶性肿瘤分子50 接接受受常常规规剂剂量量治治疗疗的的患患者者中中约约有有50%以以上上的的患患者者会会出出现现腹泻腹泻 多为多为I-II度，一般不需预先给予抗腹泻药物度，一般不需预先给予抗腹泻药物 75%左左右右的的患患者者在在第第一一周周期期的的治治疗疗就就出出现现腹腹泻泻，给给予予抗抗肠蠕动药物可以缓解症状肠蠕动药物可以缓解症状 三分之一的患者需要抗腹泻药物治疗三分之一的患者需要抗腹泻药物治疗极少数患者需要停药及抗腹泻药物治疗极少数患者需要停药及抗腹泻药物治疗 分子靶向药物副反应的处理（消化道毒性）分子靶向药物副反应的处理（消化道毒性）51恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 分子靶向药物副反应的处理（消化道毒性）551 舒舒尼尼替替尼尼的的血血液液学学毒毒性性较较常常见见，需需行行对对症症治治疗疗，粒粒细细胞及血小板减少（粒缺性发热胞及血小板减少（粒缺性发热1%1%）贫血的报道多见于长期用药的患者贫血的报道多见于长期用药的患者 ，具有剂量依赖性，具有剂量依赖性 曲曲妥妥珠珠单单抗抗的的血血液液系系统统毒毒性性较较少少见见（IIIIV发发生生率率2g2g需需暂暂停停治治疗疗；尿尿蛋蛋白白2g2g超超过过3 3月月及及出出现现CTC4CTC4级（肾病综合症）需永久停药级（肾病综合症）需永久停药 分子靶向药物副反应的处理（肾脏毒性及高血压）分子靶向药物副反应的处理（肾脏毒性及高血压）57恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 分子靶向药物副反应的处理（肾脏毒性及高血57 EGFR-TKI少见但极为严重的并发症少见但极为严重的并发症 发生率发生率1%，而致死率接近，而致死率接近0.3%表表现现为为新新发发作作的的或或加加重重的的呼呼吸吸困困难难、无无明明显显诱诱因因下下出出现现胸片新发渗出影胸片新发渗出影一旦肺纤维化形成，将出现不可逆性的肺功能减退一旦肺纤维化形成，将出现不可逆性的肺功能减退 有肺部合并症的患者更容易出现有肺部合并症的患者更容易出现 常见分子靶向药物的副反应常见分子靶向药物的副反应(间质性肺炎）间质性肺炎）58恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 常见分子靶向药物的副反应(间质性肺炎）58恶性肿瘤分子靶向58 临临床床迹迹象象表表明明间间质质性性肺肺炎炎发发生生时时应应停停止止EGFR-TKIs的使用的使用 急急性性期期间间质质性性肺肺炎炎时时可可通通过过停停止止药药物物服服用和（或）短期使用类固醇激素来处理用和（或）短期使用类固醇激素来处理 分子靶向药物副反应的处理（间质性肺炎）分子靶向药物副反应的处理（间质性肺炎）59恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 分子靶向药物副反应的处理（间质性肺炎）559 贝贝伐伐单单抗抗可可抑抑制制内内皮皮细细胞胞再再生生，使使血血管管内内皮皮下下的的促促凝凝血磷脂暴露而导致血栓形成血磷脂暴露而导致血栓形成 减减少少了了氧氧化化亚亚氮氮和和前前列列环环素素的的产产生生，也也可可促促进进血血栓栓形形成成过过度度产产生生促促红红细细胞胞生生成成素素，增增加加红红细细胞胞压压积积和和血血液液黏黏稠度稠度 促促进进肿肿瘤瘤组组织织释释放放促促凝凝血血物物质质来来提提高高其其细细胞胞毒毒效效应应，增加致炎细胞因子的释放导致损伤和原位血栓形成增加致炎细胞因子的释放导致损伤和原位血栓形成贝贝伐伐单单抗抗出出血血风风险险，与与鳞鳞癌癌、空空洞洞形形成成或或抗抗凝凝治治疗疗相相关关 舒尼替尼有自限性的鼻衄舒尼替尼有自限性的鼻衄以及伤口愈合部位和肿瘤以及伤口愈合部位和肿瘤内部出血事件内部出血事件常见分子靶向药物的副反应常见分子靶向药物的副反应(栓塞及出血）栓塞及出血）60恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 常见分子靶向药物的副反应(栓塞及出血）60恶性肿瘤分子靶向60 任何级别的动脉栓塞需永久停药任何级别的动脉栓塞需永久停药静静脉脉栓栓塞塞予予低低分分子子肝肝素素抗抗凝凝5 10天天，监监测测患患者者的的出出、凝凝血血功功能能，并并依依据据INR调调整整抗抗凝凝药药物物得得使使用用剂剂量量，以以避免出血避免出血CTC1级级的的出出血血大大多多无无需需处处理理，出出血血倾倾向向的的患患者者慎慎用用或避免使用或避免使用 分子靶向药物副反应的处理（栓塞及出血）分子靶向药物副反应的处理（栓塞及出血）61恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 分子靶向药物副反应的处理（栓塞及出血）661 利利妥妥昔昔单单抗抗，可可导导致致免免疫疫抑抑制制及及免免疫疫抑抑制制后后的的病病毒毒感感染染，杀杀伤伤CD20阳阳性性的的肿肿瘤瘤细细胞胞和和非非肿瘤细胞肿瘤细胞 舒尼替尼可导致甲状腺功能减退舒尼替尼可导致甲状腺功能减退 常见分子靶向药物的副反应常见分子靶向药物的副反应(其他：免疫抑制、甲状其他：免疫抑制、甲状 腺功能异常）腺功能异常）62恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 常见分子靶向药物的副反应(其他：免疫抑制62 EGFR-TKI全全身身症症状状如如乏乏力力、疼疼痛痛，消消化化道道症症状状如如恶恶心心、呕呕吐吐，眼眼毒毒性性如如红红眼眼、干干眼眼、角角膜膜炎炎，毛毛发发指指甲甲改变如甲沟炎、瘙痒症、干皮症、多毛症等改变如甲沟炎、瘙痒症、干皮症、多毛症等 索索拉拉非非尼尼的的面面部部红红斑斑、脂脂溢溢性性皮皮炎炎，毛毛发发指指甲甲改改变变如如秃头、点状甲下出血，手足皮肤反应性剥脱等秃头、点状甲下出血，手足皮肤反应性剥脱等舒尼替尼出现眼眶周边水肿、头发色素缺失舒尼替尼出现眼眶周边水肿、头发色素缺失等等依马替尼头发色素沉着、皮疹以及水泡等依马替尼头发色素沉着、皮疹以及水泡等 拉帕替尼面部色素沉着拉帕替尼面部色素沉着等等 常见分子靶向药物的副反应常见分子靶向药物的副反应(其他）其他）63恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 常见分子靶向药物的副反应(63 靶向药物的副反应绝大多数为靶向药物的副反应绝大多数为12度，可以耐受度，可以耐受 为可逆性，停药或药物减量后自行缓解为可逆性，停药或药物减量后自行缓解 多多出出现现在在治治疗疗的的前前几几周周，在在后后续续的的治治疗疗中中由由于于耐耐受受反反应逐渐减轻甚至消失而无需特殊处理应逐渐减轻甚至消失而无需特殊处理仅少许患者出现重度副反应时需要停药或者对症处理仅少许患者出现重度副反应时需要停药或者对症处理 间间质质性性肺肺炎炎、血血栓栓栓栓塞塞、大大出出血血以以及及继继发发性性感感染染等等致致命命性性副副反反应应较较少少出出现现，但但是是一一旦旦出出现现造造成成的的损损伤伤难难以以恢复，治疗棘手恢复，治疗棘手 分子靶向药物副反应的处理（小结）分子靶向药物副反应的处理（小结）64恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 分子靶向药物副反应的处理（小结64未来发展未来发展65恶性肿瘤分子靶向治疗讲解未来发展65恶性肿瘤分子靶向治疗讲解65NSCLC相关生物标志物的人种差别Massachusetts General Hospitals,data on fileMitsudomi et al.目前证据最充足、目前证据最充足、了解最透彻的生了解最透彻的生物标志物物标志物66恶性肿瘤分子靶向治疗讲解NSCLC相关生物标志物的人种差别Massachusetts66肺鳞癌可能的治疗靶点肺鳞癌可能的治疗靶点Clin Cancer Res 2012;18:2443-245167恶性肿瘤分子靶向治疗讲解肺鳞癌可能的治疗靶点Clin Cancer Res 201267 近近十十年年来来，建建立立在在深深入入了了解解肿肿瘤瘤发发生生发发展展分分子子机机制制基基础础上上的的靶靶向向治治疗疗成成为为肿瘤治疗的重要手段，使得肿瘤治疗疗效取得显著进展肿瘤治疗的重要手段，使得肿瘤治疗疗效取得显著进展 靶靶向向药药物物副副反反应应少少不不代代表表没没有有副副反反应应，随随着着使使用用靶靶向向药药物物的的患患者者越越来来越越多多，各种副反应也逐渐被人们所认识各种副反应也逐渐被人们所认识 出现重度特殊不良反应时，应立即停药并给予对症治疗出现重度特殊不良反应时，应立即停药并给予对症治疗 特殊不良反应的病理生理机制还需进一步研究和探讨特殊不良反应的病理生理机制还需进一步研究和探讨.肿瘤分子学诊断和耐药基因的研究是今后方向肿瘤分子学诊断和耐药基因的研究是今后方向总结总结68恶性肿瘤分子靶向治疗讲解 总结68恶性肿瘤分子靶向治疗讲解68思考题思考题什么叫肿瘤分子靶向治疗,理想的肿瘤靶点具有什么特点.简述肿瘤分子靶向药物的分类常见分子靶向药物的副反应有哪些？69恶性肿瘤分子靶向治疗讲解思考题什么叫肿瘤分子靶向治疗,理想的肿瘤靶点具有什么特点.669