性激素类药及计划生育药课件

性性激激素素主主要要由由性性腺腺分分泌泌，属属甾甾体体化化合合物物，临临床床用人工合成品和其衍生物用人工合成品和其衍生物雌激素（雌激素（estrogen）：）：卵巢卵泡膜细胞分泌卵巢卵泡膜细胞分泌 雌 二 醇（estradiol，E2）孕孕激激素素（progestogen）：黄黄体体、妊妊娠娠后后胎胎盘盘分分泌泌雄激素（雄激素（androgen）：主要由睾丸间质细胞分主要由睾丸间质细胞分泌泌性激素主要由性腺分泌，属甾体化合物，临床用人工合成品和其衍生2下丘脑GnRH垂体前叶FSH LH刺激卵泡发育;分泌雌激素刺激精子形成黄体生成，分泌孕激素；促进睾丸间质细胞分泌雄激素FSH:FSH:卵泡刺激素卵泡刺激素 LH LH：黄体生成：黄体生成素素下丘脑GnRH垂体前叶FSHLH刺激卵泡发育;刺激精子形成黄3图图34-134-1女性激素的分泌与调节女性激素的分泌与调节Gonadotropin releasing hormone(GnRH）follicle stimulating hormone(FSH)luteinizing hormone(LH)图34-1女性激素的分泌与调节Gonadotropin re4Sex Hormones and ContraceptivesSex Hormones and Contraceptive5激素的分泌调节激素的分泌调节下丘脑下丘脑垂体垂体性腺性腺正反馈调节：正反馈调节：排卵前雌激素排卵前雌激素，促垂体前叶分泌，促垂体前叶分泌LHLH促排卵。促排卵。负反馈调节：负反馈调节：黄体期黄体期 雌激素较高雌激素较高抑制下丘脑分泌抑制下丘脑分泌 GnRH GnRH FSH FSH，抑制卵泡发育。，抑制卵泡发育。孕激素较高孕激素较高 抑制垂体前叶抑制垂体前叶LHLH分泌分泌 抑制排卵抑制排卵抗排卵避孕药：抗排卵避孕药：雌激素雌激素+孕激素，抑制排卵。孕激素，抑制排卵。激素的分泌调节6性激素的作用机制性激素与其相应受体结合而发挥作用性激素与其相应受体结合而发挥作用 性激素受体存在于核内性激素受体存在于核内 与皮质激素受体相似，性激素与其受体结合后，与皮质激素受体相似，性激素与其受体结合后，作用于作用于DNADNA，影响转录和蛋白质合成，影响转录和蛋白质合成性激素的作用机制性激素与其相应受体结合而发挥作用 7 作用机制作用机制 雌激素雌激素+细胞核受体细胞核受体作用作用DNA DNA 诱导合成特异诱导合成特异蛋白质蛋白质效应（子宫肥大，代谢效应（子宫肥大，代谢）。）。estrogen receptors：ER and ER ER：highest abundance in the female reproductive tract uterus,vagina,ovary,mammary gland,hypothalamus,endothelial cells,and vascular smooth muscle.ER ：highest expression in the prostate and ovaries less expression in lung,brain,and vasculature.The two human ERs are 44%identical in overall amino-acid sequence作用机制8C1 C1 雌激素类药及拮抗药雌激素类药及拮抗药C1 雌激素类药及拮抗药9【化学化学】性激素属甾体（性激素属甾体（steroidssteroids）激素，其基）激素，其基本结构是甾体核本结构是甾体核【化学】性激素属甾体（steroids）激素，其基本结构是甾10雌激素类药【来源来源】天然激素作用弱，常用衍生物；油剂吸收缓慢，天然激素作用弱，常用衍生物；油剂吸收缓慢，作用作用持续时间长。持续时间长。天然雌激素：雌二醇（estradiol,E2）代谢产物：雌酮（estrone,E1）和雌三醇（estriol,E3）等 雌激素类药物：炔雌醇（ethinylestradiol）、炔雌醚（quinestrol）及戊酸雌二醇（estradiolvalerate）等 非甾体类药物：已烯雌酚（diaethylstilbestrol；乙菧酚，stilbestrol）和己烷雌酚雌激素类药【来源】11雌激素类药体内过程【体内过程】天然雌激素可经消化道吸收，但易在肝破坏，需注射 给药。血液中大部分与性激素结合球蛋白结合，以葡萄糖醛酸及硫酸结合的形式从肾脏排出。人工合成的炔雌醇、炔雌醚或已烯雌酚等在肝内破坏 较慢，口服效果好，作用较持久。油溶液制剂或与脂肪酸化合成酯，作肌内注射，可以 延缓吸收，延长其作用时间。炔雌醚在体内可贮存于脂肪组织中，口服一剂作用可 维持710天。雌激素类药体内过程【体内过程】12雌激素类药【生理及药理作用】对未成年女性：促使女性第二性征和性器官发育成熟。对成熟女性：保持女性性征，并参与形成月经周期。增强子宫平滑肌对缩宫素的敏感性。同时使阴道上皮增生，浅表层细胞角化。较大剂量时，可作用于下丘脑-垂体系统，抑制GnRH的分泌，发挥抗排卵作用。并能抑制乳汁分泌（乳腺水平干扰催乳素），此外还有对抗雄激素的作用。影响水盐代谢：轻度水、钠潴留，使血压升高。增加骨骼钙盐沉积，加速骨骺闭合。促进青春期生长发育。预防绝经期妇女骨质丢失。其他：降低低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白。也使糖耐量降低。尚有促进凝血作用。雌激素类药【生理及药理作用】对未成年女性：促使女性第二性征13【临床应用】绝经期综合征：绝经期综合征是更年期妇女因雌激素分泌减少，而垂体促性腺激素分泌增多，造成内分泌平衡失调的现象。雌激素可抑制垂体促性腺激素的分泌从而减轻各种症状。绝经期和老年性骨质疏松症可用雌激素与雄激素合并治疗。除绝经期综合征外，老年性阴道炎及女阴干枯症等，局部用药也能奏效。卵巢功能不全和闭经：原发性或继发性卵巢功能低下患者以雌激素替代治疗，可促进外生殖器、子宫及第二性征的发育。与孕激素类合用，可产生人工月经周期。功能性子宫出血：促进子宫内膜增生，修复出血创面，也可适当配伍孕激素，以调整月经周期。【临床应用】绝经期综合征：绝经期综合征是更年期妇女因雌激素14乳房胀痛及退乳：大剂量雌激素制剂抑制乳汁分泌，克服乳房胀痛，俗称回奶晚期乳腺癌：绝经五年以上乳腺癌缓解率达40%。但绝经前患者禁用，因此时能促进肿瘤的生长。前列腺癌：大剂量雌激素可改善症状，肿瘤病灶退化。机制：抑制垂体促性腺激素分泌，使睾丸萎缩而抑制雄激素分泌，也有抗雄激素的作用参与。痤疮：青春期痤疮是由于雄激素分泌过多所致，故可用雌激素类治疗避孕：与孕激素合用【临床应用】乳房胀痛及退乳：大剂量雌激素制剂抑制乳汁分泌，克服乳房胀痛，15【不良反应及注意事项】恶心、食欲不振，早晨较多见。长期大量应用可引起子宫内膜过度增生及子宫出血，故有子宫出血倾向者及子宫内膜炎患者慎用。肿瘤患者（前列腺癌和绝经后乳腺癌除外）不用。本药在肝灭活，并可能引起胆汁郁积性黄疸，故肝功能不良者慎用。【不良反应及注意事项】恶心、食欲不振，早晨较多见。16雌激素拮抗药 竞争性拮抗雌激素受体 氯米芬（clomiphene，氯芪酚胺）：与已烯雌酚的化学结构相似有较弱的雌激素活性，能与雌激素受体结合，发挥竞争性拮抗雌激素的作用促进人垂体前叶分泌促性腺激素，从而诱使排卵；这可能是因阻断下丘脑的雌激素受体，从而消除雌二醇的负反馈性抑制用于不孕症和闭经，乳房纤维囊性疾病和晚期乳癌连续大剂量服用可引起卵巢肥大，故卵巢囊肿者禁用 雌激素拮抗药 竞争性拮抗雌激素受体17 第二节 孕激素类药 第二节 孕激素类药 18孕激素类药【来源】孕激素（progestogens）：卵巢黄体分泌，妊娠34个月后，黄体逐渐萎缩而由胎盘分泌代之，直至分娩天然孕激素为黄体酮（孕酮，progesterone）含量很低临床应用的是人工合成品及其衍生物 孕激素类药【来源】19分类分类17-羟孕酮类：黄体酮衍生物。如醋酸甲羟孕酮（醋酸甲孕酮，安宫黄体酮，medroxyprogesterone acetate）、甲地孕酮（megestrol）、氯地孕酮（chlormadinone）和羟孕酮已酸酯（17-hydroxyprogesterone caproate）。19-去甲睾丸酮类：妊娠素衍物。如炔诺酮（norethisterone,norethindrone,norlutin）、双醋炔诺醇（etynodioldiacetate）、炔诺孕酮（18甲基炔诺酮，甲基炔诺酮，norgestrel）等。分类17-羟孕酮类：黄体酮衍生物。如醋酸甲羟孕酮（醋酸甲20【体内过程】黄体酮口服后在胃肠及肝迅速破坏，效果差，故采用注射给药。血浆中的黄体酮大部分与蛋白结合，游离的仅占3%。代谢产物主要与葡萄糖醛酸结合，从肾排出。人工合成的炔诺酮、甲地孕酮等作用较强，在肝破坏较慢，可以口服，是避孕药的主要成分。油溶液肌内注射可发挥长效作用。【体内过程】黄体酮口服后在胃肠及肝迅速破坏，效果差，故采用注21【生理及药理作用生理及药理作用】生殖系统：月经后期，在雌激素作用基础，使子宫内膜继续增厚、充血、腺体增生并分支，由增殖期转为分泌期，有利于孕卵的着床和胚胎发育。抑制子宫的收缩，降低子宫对缩宫素敏感性。一定剂量可抑制垂体前叶LH的分泌，从而抑制卵巢排卵过程。可促使乳腺腺泡发育，为哺乳作准备。代谢：竞争性对抗醛固酮，从而促进Na+和Cl-的排泄并利尿。升高体温：有轻度升高体温作用，使月经周期的黄体相基础体温较高。【生理及药理作用】生殖系统：22【临床应用】功能性子宫出血：因黄体功能不足所致子宫内膜不规则成熟与脱落而引起子宫出血时，应用孕激素类可使子宫内膜协调一致地转为分泌期，维持正常月经。痛经和子宫内膜异位症：抑制排卵并减轻子宫痉挛性收缩从而止痛，也可使异位子宫内膜退化。与雌激素制剂合用，疗效更好。先兆流产与习惯性流产：由黄体功能不足所致的先兆流产与习惯性流产，孕激素类有时可以安胎，但对习惯性流产，疗效不佳。19-去甲睾酮类具雄激素作用，可使女性胎儿男性化，故不宜采用，黄体酮有时也可能引起生殖性畸形，须注意。【临床应用】功能性子宫出血：因黄体功能不足所致子宫内膜不规则23子宫内膜腺癌：孕激素作用于癌细胞，抑制肿瘤生长，并可增加癌细胞对放射治疗的敏感性。对高分化腺癌效果较好。乳腺癌：用药后2030肿瘤明显消退，可能与孕激素在靶器官对抗雌激素的作用有关。为晚期乳腺癌有效药物。前列腺肥大和前列腺癌：孕激素抑制垂体前叶分泌FSH,减少睾丸酮分泌，同时对前列腺上皮细胞也有直接作用，对前列腺肥大与癌可起治疗作用。选用无雄激素的孕激素制剂【临床应用】子宫内膜腺癌：孕激素作用于癌细胞，抑制肿瘤生长，并可增加癌细24【不良反应】偶见头晕、恶心及乳房胀痛等长期应用可引起子宫内膜萎缩，月经量减少，并易发阴道真菌感染19-去甲睾酮类大剂量时可致肝功能障碍【不良反应】偶见头晕、恶心及乳房胀痛等25第三节 雄激素类药第三节 雄激素类药26雄激素类药【来源】天然雄激素（androgens）主要是睾丸间质细胞分泌的睾酮（睾丸素，testosterone）。甲睾酮甲睾酮(methyltestosterone)(methyltestosterone)可口服、舌可口服、舌下给药。下给药。丙酸睾酮丙酸睾酮 油剂注射，作用时间长（油剂注射，作用时间长（2-2-4d4d）。）。雄激素类药【来源】27【体内过程】睾酮口服易吸收，肝内迅速破坏，口服无效。大部分与蛋白结合。代谢物与葡萄糖醛酸或硫酸结合失去活性，经肾排泄。可作成片剂植于皮下，吸收缓慢，作用可长达6周。睾酮的酯类化合物极性较低，溶于油液中肌内注射后，吸收缓慢，持续时间也较长，例如丙酸睾酮一次肌内注射可维持24天。甲睾酮不易被肝脏破坏，口服有效。可舌下给药。【体内过程】睾酮口服易吸收，肝内迅速破坏，口服无效。28【生理及药理作用】生殖系统：促进男性性征和生殖器官发育，并保持其成熟状态。睾酮还可抑制垂体前叶分泌促性腺激素（负反馈），对女性可减少雌激素分泌。尚有抗雌激素作用。同化作用：雄激素能明显地促进蛋白质合成（同化作用），减少氨基酸分解（异化作用），使肌肉增长，体重增加，降低氮质血症，同时出现水、钠、钙、磷潴留骨髓造血功能：在骨髓功能低下时，大剂量雄激素可促进细胞生长。是促进肾脏分泌促红细胞生成素所致，也可能是直接刺激骨髓造血功能。【生理及药理作用】生殖系统：促进男性性征和生殖器官发育，并29【临床应用】睾丸功能不全：无睾症或类无睾症（睾丸功能不全），作替代疗法。功能性子宫出血：利用其抗雌激素作用使子宫平滑肌及其血管收缩，内膜萎缩而止血。对严重出血病例，可用已烯雌酚、黄体酮和丙酸睾酮等三种混合物作注射，以收止血之效，停药后则出现撤退性出血。晚期乳腺癌：对晚期乳腺癌或乳腺癌转移者，采用雄激素治疗可使部分病例的病情得到缓解。这可能与其抗雌激素作用有关，也可能通过抑制垂体促性腺激素的分泌，减少卵巢分泌雌激素。此外，雄激素尚有抗催乳素刺激乳腺癌的作用。治疗效果与癌细胞中雌激素受体含量有关，受体浓度高者，疗效较好。【临床应用】睾丸功能不全：无睾症或类无睾症（睾丸功能不全）30【临床应用】再生障碍性贫血及其他贫血：用丙酸睾酮或甲睾酮可使骨髓机能改善。虚弱：（同化作用）小剂量治疗各种消耗性疾病、骨质疏松、生长延缓、长期卧床、损伤、放疗等情况。【临床应用】再生障碍性贫血及其他贫血：用丙酸睾酮或甲睾酮可31【不良反应】长期应用于女性病人可能引起痤疮、多毛、声音变粗、闭经、乳腺退化、性欲改变等男性化现象。发现此现象应立即停药。多数雄激素均能干扰肝内毛细胆管的排泄功能，引起胆汁郁积性黄疸。应用时若发现黄疸或肝功能障碍时，则应停药。【不良反应】32同化激素类药 临床应用雄性激素虽有较强的同化作用，但用于女性或非性腺功能不全的男性，常可出现雄激素作用，从而限制了它的临床应用。合成了同化作用较好，而雄激素样作用较弱的睾酮的衍生物，即同化激素（anabolic steroids），如南诺龙（苯丙酸诺龙，nandrolone）、司坦唑（stanozolol，康力龙）及美雄酮（methandienone，去氢甲基睾丸素）等。同化激素类药 临床应用雄性激素虽有较强的同化作用，但用于女性33同化激素类药主要用于蛋白质同化或吸收不足，以及蛋白质分解亢进或损失过多等情况；如严重烧伤、手术后慢性消耗性疾病、老年骨质疏松和肿瘤恶液质等病人。服用时应同时增加食物中的蛋白质成分。是体育竞赛的一类违禁药。长期应用可致水钠潴留及女性轻微男性化。有时引起肝内毛细胆管胆汁郁积而发生黄疸。肾炎、心力衰竭和肝功能不良者慎用，孕妇及前列腺癌病人禁用。同化激素类药主要用于蛋白质同化或吸收不足，以及蛋白质分解亢进34性激素类药及计划生育药课件35第四节 计划生育药 使用避孕药是计划生育的一项重要措施。生殖过程包括精子和卵子的形成与成熟、排卵、受精、着床以及胚胎发育等多个环节，阻断其中任何一个环节都可以达到避孕和终止妊娠的目的。女性避孕药较男性避孕药发展为快。第四节 计划生育药 使用避孕药是计划生育的一项重要措施。36特点：应用广，例如女用口服避孕药在目前全世界有数千万人使用；服药时间长，可达10年以上；对于安全度要求特别高；一般药物的疗效达到70%80%已算不错，避孕药则远非如此，目前应用的避孕药虽尚未能达到100%的疗效，但总要接近99%才算满意。特点：应用广，例如女用口服避孕药在目前全世界有数千万人使用37分类抑制排卵抗着床作用皮下埋制剂外用避孕药男性避孕药分类抑制排卵38避孕药：能阻止受孕，中断妊娠的药物能阻止受孕，中断妊娠的药物【药理作用药理作用】抑制排卵：由雌激素和孕激素类组成。雌激素通过负反馈机制抑制下丘脑GnRH的释放，从而减少FSH分泌，使卵泡的生长成熟过程受到抑制，同时孕激素又抑制LH释放，两者协同作用而抑制排卵。抗着床作用：抑制子宫内膜正常增殖，腺体少而内膜萎缩，因此不适宜受精卵的着床；使宫颈粘液粘稠度增加，不利于精子进入宫腔。其他：可能影响子宫和输卵管平滑肌的正常活动，改变受精卵在输卵管的运行速度，以致受精卵不能适时地到达子宫。避孕药：能阻止受孕，中断妊娠的药物【药理作用】39 分类及用法分类及用法 1.短效口服避孕药 炔雌醇+炔诺酮（或甲地孕酮、炔诺孕酮）月经第5天始，1片/每晚，连续22天，不可间断，成功率近100%。2.长效口服避孕药 炔雌醚+炔诺酮（氯地孕酮、甲氯地孕酮）周期第5天服1片，隔20天再服1片，以后1片/月，成功率98.3%。3.长效注射避孕药 复方己酸孕酮和复方甲地孕酮：开始2支/月，后1支/月。一、主要抑制排卵的避孕药 40 不良反应类早孕反应：少数妇女在用药初期可出现轻微的类早孕反应，如恶心、呕吐及择食等。一般坚持用药23个月后可减轻或消失。子宫不规则出血：较常见于用药后最初几个周期中，可加服炔雌醇。闭经：约有1%2%服药妇女发生闭经，有不正常月经史者较易发生。如连续两个月闭经，应予停药。乳汁减少：少数哺乳妇女乳汁减少。凝血功能亢进：诱发血栓性静脉炎、肺栓塞或脑血管栓塞等轻度损害肝功能其他：座疮、皮肤色素沉着，个别可血压升高。不良反应类早孕反应：少数妇女在用药初期可出现轻微的类早孕41主要抑制排卵的避孕药【药物相互作用】肝药酶诱导剂可加速本类避孕药在肝内代谢，影响避孕效果，甚至导致突破性出血。长期口服广谱抗菌药，减少肠道菌丛，从而抑制雌激素结合物的水解，妨碍雌激素肠道重吸收，影响避孕。降低双香豆素类药物的凝血作用可使三环类抗抑郁药代谢减慢，合用时减少用量。主要抑制排卵的避孕药【药物相互作用】42 二、抗着床避孕药（探亲避孕药）二、抗着床避孕药（探亲避孕药）大剂量孕激素使子宫内膜发生各种功能和形态变化，影响内膜发育，不利于孕卵着床 甲地孕酮（探亲避孕1号片）炔诺酮（探亲避孕片）双炔失碳酯（53号抗孕片）可临时服用，事后每晚1片，超过14天，接服短效口 服避孕药。二、抗着床避孕药（探43三、皮下埋植剂由单一孕激素，制成的缓释剂放在硅胶管内，埋在皮下，具有微量、长效特点。临床维持有效血药浓度5年以上。【作用及用途】抑制排卵，改变子宫内膜形态及功能，阻碍孕卵着床，增加宫颈粘液粘稠度，阻碍精子移动。【不良反应】阴道不规则出血，头疼、情绪变化、体重增加等。三、皮下埋植剂由单一孕激素，制成的缓释剂放在硅胶管内，埋在皮44外用避孕药具有较强杀精作用。孟苯醇醚（menfegol）药膜放入阴道深部能快速溶解发挥杀精作用，同时形成粘液，阻碍精子运动。烷苯醇醚（alfenoxynol）可损害精子顶部，破坏精子的膜结构，使精子失去穿透卵子的能力。使用简便，不影响人体内分泌功能。失败率高。外用避孕药具有较强杀精作用。45男性避孕药棉酚（gossypol）是棉花根、茎和种子中所含的一种黄色酚类物质。作用部位：睾丸细精管的生精上皮，可使精子数量减少，直至无精子。停药后可逐渐恢复。经健康男子试用，每天20mg，连服两个月即可达节育标准，有效率达90%以上。不良反应：乏力、食欲减退、恶心、呕吐、心悸及肝功能改变等。服药者如发生低血钾肌无力症状，应加处理。可引起不可逆性精子发生障碍。男性避孕药棉酚（gossypol）是棉花根、茎和种子中所含的46终止妊娠药物 通过抑制垂体和卵巢功能，影响子宫和胎盘功能，或直接作用于蜕膜滋养液细胞，使妊娠物排出体外。天花粉、前列腺素、米非司酮等 终止妊娠药物 通过抑制垂体和卵巢功能，影响47天花粉瓜蒌的块根，有效成分是一种蛋白，可选择性使胎盘 绒毛膜滋养层细胞变性坏死，并引起人绒毛膜促性激素和载体激素迅速下降而流产。主要用于中期妊娠引产。天花粉瓜蒌的块根，有效成分是一种蛋白，可选择性使胎盘 绒毛膜48 收缩子宫平滑肌和扩宫颈用于抗早孕、扩宫颈和中期引产等。现多用人工合成PG衍生物，性质稳定、对子宫肌选择性强，不良反应小常用的有硫前列酮、吉美前列素、甲烯前列素和米索前列醇等。米索前列醇用量小，可口服，胃肠不良反应少、程度轻，更受使用者欢迎。前列腺素类前列腺素类 收缩子宫平滑肌和扩宫颈用49 米非司酮米非司酮 mifepristone(RU486)mifepristone(RU486)竞争性孕酮受体拮抗剂，拮抗孕酮维持妊娠竞争性孕酮受体拮抗剂，拮抗孕酮维持妊娠引引起起子子宫宫蜕蜕膜膜破破坏坏（尤尤其其是是蜕蜕膜膜的的血血管管内内皮皮细细胞胞）。使使胚胚泡泡脱脱落落，进进而而绒绒毛毛膜膜促促性性腺腺激激素素产产生生减减少少。在在此此基基础础上上，黄黄体体分分泌泌孕孕酮酮减减少少，加加快蜕膜破坏。快蜕膜破坏。孕孕酮酮水水平平降降低低及及受受体体阻阻断断增增加加子子宫宫前前列列腺腺素素产产生生，使使子子宫宫内内膜膜对对前前列列腺腺素素的的收收缩缩作作用用敏敏感感，并使子宫收缩同步化。并使子宫收缩同步化。软化和扩张子宫颈。最终促使胚胎排出。软化和扩张子宫颈。最终促使胚胎排出。阻阻断断排排卵卵，着着床床，延延缓缓子子宫宫内内膜膜发发育育，用用于于事事后紧急避孕后紧急避孕 米非司酮 mifepristone(RU486)50目前米非司酮配合服用米索前列醇是临床广泛应用的终止早中期妊娠药物目前米非司酮配合服用米索前列醇是临床广泛应用的终止早中期妊娠51