时间药理学与临床合理用药培训教程课件

时间药理学及临床合理用药时间药理学及临床合理用药李李 芹芹 副教授副教授天津医科大学药理教研室天津医科大学药理教研室1时间药理学及临床合理用药李 芹 副教授1吗吗啡啡15：00时时给给药药镇镇痛痛作作用用最最弱弱，21：00时给药镇痛作用最强。时给药镇痛作用最强。赛赛赓赓定定的的抗抗组组织织胺胺作作用用在在7：00时时给给药药，疗疗效效可可持持续续1517h，而而19：00时时给给药药则则只只能维持能维持68h。给药时间与疗效有密切关系。给药时间与疗效有密切关系。2吗啡15：00时给药镇痛作用最弱，21：00时给药镇痛作用最度冷丁度冷丁早早晨晨6：00时肌肌注注，比比晚晚上上18：00时23：00时肌注的肌注的药物吸收率高出物吸收率高出3.5倍。倍。6：00时肌肌注注药物物的的半半衰衰期期为6.46h1.97h、总清除率清除率为605236ml/min。18:00时 23:00时 肌肌 注注 药 物物 的的 半半 衰衰 期期 为3.46h0.8h、总清除率清除率为1029226ml/min。药物动力学也随药物动力学也随“生物节律生物节律”发生周期性变化。发生周期性变化。3度冷丁药物动力学也随“生物节律”发生周期性变化。3消消炎炎痛痛19：00时服服药的的达达峰峰时间比比7：00时服服药的达峰的达峰时间延延长40。糖糖尿尿病病病病人人对胰胰岛素素的的敏敏感感时间在在4：00时左左右右，若若此此时给于于最最低低用用量量，可可获得得满意意的的疗效。效。心心脏病病人人对强强心心甙的的敏敏感感性性以以4：00时为最最高，比其他高，比其他时用用药高出高出40倍。倍。药物的感受性随药物的感受性随“生物节律生物节律”发生周期性变化。发生周期性变化。4消炎痛19：00时服药的达峰时间比7：00时服药的达峰时间延第1节 时间药理学的研究对象与内容时间药理理学学（chronopharmacology，时辰辰药理学）理学）生物周期性（生物周期性（bioperiodicity）近日近日节律性（昼夜律性（昼夜节律）、近年律）、近年节律性律性几个概念5第1节 时间药理学的研究对象与内容时间药理学（chronop口服药物 药物临床效果：6口服药物 药物临床效果：6有有形形制制剂剂(如如片片剂剂、颗颗粒粒剂剂等等)崩崩解解，溶溶解解成成溶液的过程溶液的过程(药剂学相药剂学相)。成成为为溶溶液液状状态态的的药药物物吸吸收收入入血血，分分布布到到作作用用部位的过程部位的过程(药动学相药动学相)。到到达达作作用用部部位位的的药药物物与与受受体体结结合合，出出现现药药理理作用的过程作用的过程(药效学相药效学相)。药药理理作作用用出出现现后后，与与其其他他各各因因素素相相互互影影响响，产生临床效果的过程产生临床效果的过程(药物治疗学相药物治疗学相)。7有形制剂(如片剂、颗粒剂等)崩解，溶解成溶液的过程(药剂学相研研究究药药物物动动态态周周期期变变化化的的领领域域称称为为时时间间药药动学动学。研研究究机机体体对对药药物物反反应应性性的的周周期期变变化化称称为为时时间药效学间药效学。应应用用时时间间药药理理学学知知识识设设计计最最佳佳给给药药方方案案就就不不能能局局限限于于笼笼统统的的“剂剂量量反反应应关关系系”，应应将将“剂剂量量反反应应关关系系”分分解解为为“剂剂量量浓浓度度关关系系”和和“浓度反应关系浓度反应关系”来讨论。来讨论。8研究药物动态周期变化的领域称为时间药动学。8机体节律性对药代动力学的影响9机体节律性对药代动力学的影响9机体节律性对药物吸收的影响 一一些些药药物物的的吸吸收收、生生物物利利用用度度随随着着给给药药时时间间的不同而发生相应的变化。的不同而发生相应的变化。茶碱茶碱：9点用药比点用药比21点用药，血中茶碱点用药，血中茶碱浓度的浓度的Tmax明显缩短，明显缩短，Cmax明显升明显升高。但高。但t1/2和和AUC无变化。无变化。10机体节律性对药物吸收的影响 一些药物的吸收、生物利用度随着给机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合的影响 血浆中蛋白具有昼夜节律性，因而对于血血浆中蛋白具有昼夜节律性，因而对于血浆蛋白结合率高的药物，药物动态、药效浆蛋白结合率高的药物，药物动态、药效也有可能产生昼夜节律性。也有可能产生昼夜节律性。11机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合的影响 血浆中蛋白具有昼夜机体节律性对药物代谢的影响 动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性。动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性。环环己己巴巴比比妥妥(依依维维本本)引引起起的的睡睡眠眠持持续续时时间间在在肝肝脏脏代代谢谢酶酶活活性性最最低低的的时时间间段段(明明期期)最最长长，酶酶活活性性最最高高时时间间段段(暗暗期期)最最短短，与与人人睡睡眠眠持持续时间和药物动态结果相一致。续时间和药物动态结果相一致。此此外外，此此类类药药物物代代谢谢活活性性的的昼昼夜夜节节律律性性大大概概与肾上腺皮质激素的节律性相关联。与肾上腺皮质激素的节律性相关联。12机体节律性对药物代谢的影响 动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节某某些些抗抗肿肿瘤瘤药药的的血血药药浓浓度度，即即使使以以一一定定的的速速度持续静注，也表现出明显的昼夜节律性。度持续静注，也表现出明显的昼夜节律性。由由于于这这类类药药物物的的代代谢谢主主要要在在肝肝脏脏，故故推推测测血血药药浓浓度度的的节节律律性性变变化化与与肝肝脏脏代代谢谢的的昼昼夜夜节节律律性有关。性有关。13某些抗肿瘤药的血药浓度，即使以一定的速度持续静注，也表现出明机体昼夜节律性对药物排泄的影响 尿的尿的pHpH有昼夜节律性。有昼夜节律性。水水杨杨酸酸、阿阿司司匹匹林林等等依依赖赖尿尿的的pHpH从从尿尿排排泄的药物，其排泄也存在昼夜节律。泄的药物，其排泄也存在昼夜节律。庆庆大大霉霉素素99%99%以以上上从从尿尿中中排排泄泄，也也存存在在昼夜节律。昼夜节律。14机体昼夜节律性对药物排泄的影响 尿的pH有昼夜节律性。14机体节律性对反复给药时药物动态的影响 一一次次给给药药时时机机体体节节律律性性对对药药物物动动态态产产生生的的影影响响在在反反复复给给药药、血血药药浓浓度度已已达达坪坪时时同样表现出来。同样表现出来。例：例：丙戊酸钠丙戊酸钠 15机体节律性对反复给药时药物动态的影响 一次给药时机体节律性对第2节 机体节律性对药效学的影响机机体体节节律律性性不不只只对对药药动动学学方方面面有有影影响响，对对药物的效果、毒性也有影响药物的效果、毒性也有影响他他汀汀类类降降脂脂药药：晚晚饭饭后后用用药药。因因为为胆胆固固醇醇的的合合成成受受机机体体节节律律性性影影响响，夜夜间间合合成成增增加加，所以晚间用药降低血清胆固醇作用强。所以晚间用药降低血清胆固醇作用强。16第2节 机体节律性对药效学的影响机体节律性不只对药动学方面第3节 时间药理学的实际应用在在实实际际药药物物治治疗疗中中应应用用时时间间药药理理学学的的知知识识来来提提高高疗疗效效，减减少少不不良良反反应应的的治治疗疗方方法法称称为为时时间治疗，这个研究领域叫间治疗，这个研究领域叫时间治疗学时间治疗学。近近年年的的研研究究表表明明人人体体的的一一些些病病理理现现象象也也呈呈昼昼夜夜节节律律性性变变化化，药药物物如如果果能能影影响响这这种种昼昼夜夜节节律律，就就可可以以减减轻轻疾疾病病的的发发病病率率，因因此此具具有有重重要的临床意义。要的临床意义。17第3节 时间药理学的实际应用在实际药物治疗中应用时间药理学心血管药物 硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响对于对于6-126-12时发生的心绞痛作用强于下午时发生的心绞痛作用强于下午21-2421-24时时阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响明显抑制明显抑制6-96-9时心梗的发作高峰时心梗的发作高峰抗高血压药对血压昼夜节律的影响抗高血压药对血压昼夜节律的影响拉贝洛尔早晨拉贝洛尔早晨6 6时给药，可见血压、心率时给药，可见血压、心率的昼夜节律曲线变得平坦。的昼夜节律曲线变得平坦。18心血管药物 硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响18心心力力衰衰竭竭病病人人对对洋洋地地黄黄、地地高高辛辛和和西西地地兰兰等等强强心心苷苷类类药药物物的的敏敏感感性性以以凌凌晨晨4 4时时最最高高，比其他时间给药的疗效约高比其他时间给药的疗效约高4040倍。倍。还还发发现现暴暴风风雨雨和和气气压压低低时时，人人体体对对强强心心苷苷的敏感性显著增强。的敏感性显著增强。如如在在早早晨晨或或遇遇有有暴暴风风雨雨时时注注射射强强心心苷苷应应减减少剂量，否则易出现毒性反应。少剂量，否则易出现毒性反应。19心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心苷类药物的敏感性以人人的的血血压压在在24h24h内内起起伏伏不不定定，呈呈“二二高高一一低低”的的状状态态波波动动。即即上上午午9 9一一1010时时，下下午午16-1916-19时时最最高高，从从晚晚上上1818时时起起呈呈缓缓慢慢下下降降趋趋势势，至至次日凌晨次日凌晨2 2一一3 3时最低。时最低。一一般般降降压压药药的的作作用用是是在在服服药药后后0.5h 0.5h 出出现现，2-3h2-3h达峰。达峰。高高血血压压病病人人应应将将服服药药时时间间由由传传统统的的每每日日3 3次次改改为为上上午午7 7时时和和下下午午1414时时两两次次为为宜宜，使使药药物物作作用用达达峰峰时时间间正正好好与与血血压压波波动动的的两两个个高高峰峰期期同步化，产生最好的降压效应。同步化，产生最好的降压效应。20人的血压在24h内起伏不定，呈“二高一低”的状态波动。即上午抗哮喘药物22受体激动剂可采取受体激动剂可采取晨低夜高晨低夜高的给药方法，的给药方法，有利于药物在清晨呼吸道阻力增加时达到较有利于药物在清晨呼吸道阻力增加时达到较高血药浓度。高血药浓度。茶碱类药物白天吸收较快，而晚间吸收较慢。茶碱类药物白天吸收较快，而晚间吸收较慢。根据这一特点，也可采取根据这一特点，也可采取日低夜高日低夜高的给药剂的给药剂量。量。21抗哮喘药物2受体激动剂可采取晨低夜高的给药方法，有利于药物糖皮质激素在在血血浆浆中中皮皮质质激激素素的的自自然然峰峰值值时时(早早晨晨7 78 8时时)一一次次给给药药对对下下丘丘脑脑-垂垂体体-肾肾上上腺腺皮皮质质系系统统的的影影响响比比通常的平均分为通常的平均分为3 34 4次的给药方法轻得多。次的给药方法轻得多。如如果果在在远远离离峰峰值值时时的的夜夜间间给给药药，则则严严重重抑抑制制促促皮皮质质激激素素的的释释放放。而而使使其其在在第第二二天天仍仍处处于于很很低低的的水水平。平。如如皮皮质质激激素素用用量量过过大大，对对促促皮皮质质激激素素释释放放的的抑抑制制可持续可持续2d2d，至第三个周期方能恢复正常节律。，至第三个周期方能恢复正常节律。糖皮质激素在血浆中皮质激素的自然峰值时(早晨78时)一次给22糖糖尿尿病病人人在在空空腹腹时时的的血血糖糖和和尿尿糖糖都都有有昼昼夜夜节节律律性性，在在早早晨晨有有一一峰峰值值，而而非非糖糖尿尿病病人人则则无无此节律性。此节律性。胰胰岛岛素素的的降降血血糖糖作作用用，不不论论对对健健康康人人或或糖糖尿尿病病人人都都有有昼昼夜夜节节律律性性，即即在在凌凌晨晨4 4时时对对胰胰岛岛素最敏感，低剂量给药可获效果。素最敏感，低剂量给药可获效果。胰岛素23糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性，在早晨有一峰值，胰胰岛岛素素的的降降血血糖糖作作用用，对对于于正正常常人人或或糖糖尿尿病病人来说，上午人来说，上午1010时降血糖作用较下午强。时降血糖作用较下午强。尽尽管管如如此此，糖糖尿尿病病人人在在早早晨晨的的用用量量还还需需增增加加，因因其其糖糖尿尿病病人人的的致致糖糖尿尿因因子子的的昼昼夜夜节节律律在在早早晨晨也也有有一一峰峰值值(早早晨晨糖糖耐耐量量试试验验最最差差)，而而且且其作用增强的程度较胰岛素更大。其作用增强的程度较胰岛素更大。24胰岛素的降血糖作用，对于正常人或糖尿病人来说，上午10时降血正常组织的细胞周期存在着日周期节律性。正常组织的细胞周期存在着日周期节律性。人人骨骨髓髓细细胞胞的的DNADNA合合成成在在8-208-20时时最最多多，0 0一一4 4时最少。时最少。人人的的直直肠肠上上皮皮细细胞胞DNADNA合合成成在在白白天天较较多多，夜夜间较少。间较少。抗肿瘤药物25正常组织的细胞周期存在着日周期节律性。抗肿瘤药物25 不不同同类类型型的的肿肿瘤瘤对对化化学学药药物物有有特特定定的的时时间间敏敏感感性性，即即在在一一天天中中的的某某一一时时刻刻相相同同剂剂量量的的药药物物可可以以杀杀灭灭的的肿肿瘤瘤细细胞胞数数要要比比其其他他时刻更多。时刻更多。正正常常人人体体组组织织对对化化学学药药物物毒毒性性的的耐耐受受程程度度也存在着时间差异性。也存在着时间差异性。掌掌握握和和利利用用肿肿瘤瘤与与机机体体对对药药物物反反映映的的时时间间规律，可以获得最优化的治疗方案。规律，可以获得最优化的治疗方案。26 不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性，即在一天中的某抗结核药结结核核杆杆菌菌需需靠靠高高药药物物浓浓度度来来杀杀灭灭或或抑抑制制其其繁繁殖生长，而并非长期维持某以血液浓度。殖生长，而并非长期维持某以血液浓度。所所以以异异烟烟肼肼、利利福福平平和和乙乙胺胺丁丁醇醇等等抗抗结结核核药药物物,应以上午一次顿服为佳应以上午一次顿服为佳,此即此即“冲击疗法冲击疗法”。27抗结核药结核杆菌需靠高药物浓度来杀灭或抑制其繁殖生长，而并非抗贫血药 富富马马酸酸亚亚铁铁、硫硫酸酸亚亚铁铁等等含含铁铁补补血血剂剂,于于晚晚8 8时时服服用用最最佳佳,因因此此时时的的吸吸收收率率比比早早晨晨8 8时时要要高高一倍左右一倍左右,且可延长疗效达且可延长疗效达3 34 4倍。倍。28抗贫血药 富马酸亚铁、硫酸亚铁等含铁补血剂,于晚8时服用最第4节 药物毒性的昼夜节律茶茶碱碱对对小小鼠鼠的的毒毒性性，在在夜夜间间最最小小而而在在白白昼昼(12(121616时时)最大。最大。毒毒毛毛旋旋花花子子苷苷K K对对豚豚鼠鼠、小小鼠鼠的的毒毒性性以以深深夜夜和凌晨时最大。和凌晨时最大。书书中中一一般般记记载载的的普普萘萘洛洛尔尔半半数数致致死死量量的的数数值值(小小鼠鼠腹腹腔腔注注射射为为125mg125mgb)b)，只只有有在在1111时时进进行行才才是是正正确确的的，而而偏偏离离此此时时间间用用药药，毒毒性性都都较大。较大。29第4节 药物毒性的昼夜节律茶碱对小鼠的毒性，在夜间最小而在昼夜节律的毒性改变还受近年节律的影响昼夜节律的毒性改变还受近年节律的影响E600E600（对氧磷）的毒性在六月份最大而在九（对氧磷）的毒性在六月份最大而在九月份最小。月份最小。在作半数致死量测定时，应注明何年何月何在作半数致死量测定时，应注明何年何月何日何时所作，不同的数值可能毒性相同，相日何时所作，不同的数值可能毒性相同，相同的数值可能毒性并不相同。同的数值可能毒性并不相同。30昼夜节律的毒性改变还受近年节律的影响30时间药理学与新药研发脉冲给药及脉冲控释制剂用自动微量脉冲输液泵(如Graseby MS16泵)进行定时定量给药脉冲控释制剂定时塞脉冲胶囊智能给药系统血糖敏感给药系统pH敏感给药系统电敏给药系统31时间药理学与新药研发脉冲给药及脉冲控释制剂31总 结 生生物物周周期期性性如如同同神神经经、循循环环、内内分分泌泌系系统统一样，对机体有着客观的、广泛的影响。一样，对机体有着客观的、广泛的影响。生生物物周周期期性性在在药药理理学学方方面面、对对药药物物疗疗效效的的评评定定，机机制制的的阐阐明明，特特别别是是合合理理应应用用(提提高高疗疗效却降低毒性效却降低毒性)有重大意义。有重大意义。应应将将用用药药的的时时间间分分配配与与用用药药的的剂剂量量看看成成是是同同样重要的因素。样重要的因素。32总 结 生物周期性如同神经、循环、内分泌系统一样，对机体有着33谢谢！33