弥漫大B细胞淋巴瘤治疗课件

通往治愈之路RoadToCureMabTherainDLBCLMabTherainDLBCL仅供内部使用二零一四年12月2015.8-MabThera-INT-2013.8通往治愈之路MabTherainDLBCL仅供内部使用2011目录l治愈DLBCL的历史征程l美罗华时代治疗DLBCL经典研究GELA LNH 98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年轻初治）l一线使用美罗华带来更多治愈、更长生存l足疗程使用美罗华以保证疗效仅供内部使用仅供内部使用目录治愈DLBCL的历史征程仅供内部使用仅供内部使用2目录l治愈DLBCL的历史征程l美罗华时代治疗DLBCL经典研究GELA LNH 98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年轻初治）l一线使用美罗华带来更多治愈、更长生存l足疗程使用美罗华以保证疗效仅供内部使用目录治愈DLBCL的历史征程仅供内部使用3DLBCL为最常见的NHLl淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤（占大部分）通常被分为惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤两类1；惰性淋巴瘤治疗有效，疾病能长期得到控制，具有较长的生存期，但不能被治愈；侵袭性淋巴瘤通常需要更强的治疗方案，然而有可能被治愈1。l弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，占所有淋巴瘤的30-58%21.Merck Manual home edition,Non-Hodgkin Lymphomas.2.Tilly H,et al.Annals of Oncology.2012;23(Supplement 7):vii78vii82仅供内部使用DLBCL为最常见的NHL淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋4DLBCL为可治愈的肿瘤l世界卫生组织（WHO）将可治愈的肿瘤分为两大类：一类即“早诊断早治疗”且疗效佳例如：早期的乳腺癌、宫颈癌、口腔癌等；另一类起病即为弥散性病变，但对症治疗十分有效并可治愈，例如：弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）霍奇金淋巴瘤、M3型白血病等。WHO guide for Effective Programmes:Cancer Control-Knowledge into Action仅供内部使用DLBCL为可治愈的肿瘤世界卫生组织（WHO）将可治愈的肿瘤5罕见治愈40年来DLBCL的通往治愈之路1,Levitt M,et al.Cancer,1972;29(3):630-636;2,DeVita VT Jr,et al.Lancet,1975;1(7901):248-250;3,Fisher et al,NEJM,1993;4,Feugier et al,JCO,2005；5,Shipp et al.N Engl J Med.1993;WHO classification(4th ed)按分子分型决定治疗？维持？新药？靶向治疗药物美罗华，esp.R-CHOP4,含蒽环类药物联合方案，esp.CHOP2,31972年，Levitt M首次报道联合化疗1完美境界？治愈率50%-70%治愈率30%-40%治愈有望病理分类与诊断预后评价分期与评效520世纪60年代之前，罕见治愈；仅供内部使用罕见治愈40年来DLBCL的通往治愈之路1,Levitt M6前美罗华时代：CHOP方案在化疗探索中成为经典1,Levitt M,et al.Cancer.1972;29:630-636；2,DeVita VT.et al.Lancet.1975;1:248-2503,Armitage JO.Blood 2007;110:29-36；4,Step M,et al.Mayo Clin 2005;80(8):1087-1097；5,Richard,et al.New En J 1993;1002-1006上世纪70年代，Levitt和DeVita两人均在各自研究中1,2发现，那些达到完全缓解的患者能够获得长期的无病生存在多次全美协作研究中，CHOP方案都证明能治愈约30%的晚期中-高度恶性NHL，成为标准治疗方案3之后的几十年，各种新的第三代化疗方案开始出现，关于标准化疗方案的争论也层出不穷3 1993年SWOG和ECOG发表的大型期临床研究报告，比较了CHOP和另三种更新方案，而四组预后无差别。研究认为CHOP方案仍是治疗晚期中高度恶性淋巴瘤最佳的化疗方案3-5从此，CHOP方案成为恶性NHL的标准治疗方案31234仅供内部使用前美罗华时代：CHOP方案在化疗探索中成为经典1,Levit7Regimenptsdeaths3-yr OS Pro-MACE-CytaBOM 2258854%MACOP-B2239352%m-BACOD2339750%CHOP 2189350%P=0.90前美罗华时代：CHOP方案曾作为标准方案10余年100%80%60%40%20%0 0 2 4 6 yearsOVERALL SURVIVALFisher et al,NEJM,1993研究结论：CHOP方案相对其他三种第三代化疗方案（增加药物种类或增强剂量）疗效相当，安全性佳。仅供内部使用Regimenpts deaths3-yr OS前美罗华8The REAL WORLD：加拿大BC省不同治疗时代DLBCL患者的生存状况-美罗华时代显著提高生存率。Sehn,L.H.et al.J Clin Oncol;2005加拿大 British Columbia省全部DLBCL患者:N=294直至美罗华的问世，改变了治疗标准美罗华上市后美罗华上市前仅供内部使用The REAL WORLD：加拿大BC省不同治疗时代DLB9目录l治愈DLBCL的历史征程l美罗华时代治疗DLBCL经典研究GELA LNH 98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年轻初治）l一线使用美罗华带来更多治愈、更长生存l足疗程使用美罗华以保证疗效仅供内部使用目录治愈DLBCL的历史征程仅供内部使用10美罗华时代最具份量的临床研究GELA LNH 98-5 10年随访报告：研究背景这是第一项针对老年DLBCL患者使用R-CHOP对比标准化疗方案CHOP的大型国际多中心随机对照的临床研究，由GELA发起1多数DLBCL相关研究的中位随访时间都不超过5年，但GELA随访达到了10年。2入组患者中位年龄69岁；随访10年分析时，患者中位年龄为80岁，其中最大的患者91岁。1-2在淋巴瘤新发病的患者中，DLBCL占比将近40%11.Coiffier B,et al.N Engl J Med,Vol.346,No.4;2.Coiffier B,et al.Blood 2010;116:20402045.仅供内部使用美罗华时代最具份量的临床研究GELA LNH 98-511CHOP:环磷酰胺 750 mg/m多柔比星 50 mg/m长春新碱 1.4 mg/m泼尼松 40 mg/m/天x 5天 R:美罗华375 mg/m2 每个周期的第1天 21天为1个周期美罗华时代最具份量的临床研究GELA LNH 98-5 10年随访报告：研究设计初治DLBCL年龄 60岁II、III、IV期PS评分0-2分8 x R-CHOPN=2028 x CHOPN=197R分层：中心和aaIPIl患者入组时间：1998年7月至2000年3月l首次发表时间：2002年1月 新英格兰杂志l五年随访发表：2005年6月 JCON=3991.Coiffier B,et al.N Engl J Med,Vol.346,No.4;2.Coiffier B,et al.Blood 2010;116:20402045.l主要终点参数：EFS；l次要终点：OS、PFS、DFS、RR和安全性1.Coiffier B,et al.N Engl J Med,Vol.346,No.4;2.Coiffier B,et al.Blood 2010;116:20402045.治疗前后均无放疗仅供内部使用CHOP:环磷酰胺 750 mg/m美罗华时代最具份量12GELA LNH 98-5 10年随访报告：研究结果一线使用美罗华让总生存期延长4.9年02468100.20.40.60.81.0CHOP:中位3.5年R-CHOP:中位8.4年0.0时间(年)总生存率Coiffier B,et al.Blood 2010;116:20402045.P0.0001延长中位总生存时间长达4.9年仅供内部使用GELA LNH 98-5 10年随访报告：研究结果一1302468100.20.40.60.81.0CHOP:中位1.2年R-CHOP:中位4.8年0.0p 0.0001时间(年)无进展生存率GELA LNH 98-5 10年随访报告：研究结果一线使用美罗华让无进展生存期延长3.6年Coiffier B,et al.Blood 2010;116:20402045.-延长中位无疾病进展时间长达3.6年仅供内部使用02468100.20.40.60.81.0CHOP:中位14R-CHOPCHOP100806040200766376922710非进展导致的死亡+不可预估疾病进展疾病稳定部分缓解完全缓解+未确定的完全缓解GELA LNH 98-5 2年、5年及10年随访均提到：一线使用美罗华能显著改善完全缓解率Coiffier B,NEJM 2002;346:235-242.患者(%)CR+CRu=76%(n=202)CR+CRu=63%(n=197)P=0.005仅供内部使用GELA LNH 98-5 2年、5年及10年随访均提到：1502468100.20.40.60.81.0CHOP:中位3.4年R-CHOP:中位值尚未达到（NR）0.0p 0.0001时间(年)无疾病生存率GELA LNH 98-5 10年随访报告：研究结果-对使用美罗华达到完全缓解者，无病生存期延长超过6.6年Coiffier B,et al.Blood 2010;116:20402045.-延长中位无疾病生存超过6.6年仅供内部使用02468100.20.40.60.81.0CHOP:中位16GELA LNH 98-5 10年随访报告：疾病进展分析大部分疾病进展发生于随访前3年 所有PD患者中：87%发生于随访前3年；6%发生于4-5年，7%发生于5年后。提示疾病进展（或复发）多集中发生于随访前三年。Coiffier B,et al.Blood 2010;116:20402045.87%6%7%出出现现疾病疾病进进展的随展的随访时间访时间分布比例分布比例随访前3年随访4-5年随访5年后仅供内部使用GELA LNH 98-5 10年随访报告：疾病进展分析大17GELA LNH 98-5 10年随访报告：疾病进展分析所有患者中发生疾病进展者，2年总生存率仅30%，预后不佳Coiffier B,Blood 2010;116:2040-2045.仅供内部使用GELA LNH 98-5 10年随访报告：疾病进展分析所18疾病疾病进进展展发发生率（生率（%）CHOP组R-CHOP组0%5%10%15%20%25%22.30%9.40%治治疗期期间疾病疾病进展展发生率生率事件事件发发生率（生率（%）CHOP组R-CHOP组0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%80.20%64.90%总体体事件事件发生率生率GELA LNH 98-5 10年随访报告：疾病进展分析一线使用美罗华能减少事件发生，尤其是减少疾病进展CHOP组197名患者中，80.2%（158名患者）发生了事件，显著高于R-CHOP组的64.9%(202名患者)，P值=0.0001；在所有事件中，治疗时发生疾病进展的比例，R-CHOP组9.4%远低于CHOP组22.3%，P=0.005。P=0.005P=0.0001Coiffier B,et al.Blood 2010;116:20402045.仅供内部使用GELA LNH 98-5 10年随访报告：疾病进展分析一19GELA LNH 98-5 10年随访报告：疾病进展分析一线使用美罗华减少疾病进展，且使进展后的生存得到获益使用美罗华组发生疾病进展比率较低；且该组三年后才发生疾病进展的患者，其生存相对CHOP组有额外获益。Coiffier B,et al.Blood 2010;116:20402045.患者比例（患者比例（%）CHOP组R-CHOP组0%10%20%30%40%50%60%70%62.90%39.60%10年随年随访期期间发生生PD患者比例患者比例患者比例（患者比例（%）CHOP组R-CHOP组0%10%20%30%40%50%60%70%80%16.70%66.70%PD后生存超后生存超过5年患者比例年患者比例随访4-5年期间PD患者亚组仅供内部使用GELA LNH 98-5 10年随访报告：疾病进展分析一20GELA LNH 98-5安全性总结：美罗华安全性高，不增加化疗药物毒性1.Coiffier B,et al.N Engl J Med,Vol.346,No.4;2.2.Coiffier B,et al.JCO,volume 23,No 18;3.3.Coiffier B,et al.Blood 2010;116:20402045.2年随访：常见不良反应为：呼吸系统疾病，畏寒，发热，高血压；无患者因此而死亡；所有的不良反应的症状，在感染得到控制后消失；3/4级不良反应两组无差别，其中3/4级的感染最常见 5年随访：R并未增加CHOP方案的毒性。10年随访：患者中位年龄为80岁，其中最大的患者91岁；R-CHOP组相对CHOP组，并不增加总死亡率或第二种肿瘤发生率。仅供内部使用GELA LNH 98-5安全性总结：美罗华安全性高，不增21GELA LNH 98-5提示：一线使用美罗华，带来更长生存、更多治愈l延长中位总生存时间长达4.9年l延长中位无疾病进展时间长达3.6年l延长中位无疾病生存超过6.6年l一线使用美罗华能减少疾病进展l一线使用美罗华使疾病进展的患者得到一定生存获益l美罗华安全性高，不增加化疗药物毒性Coiffier B,et al.Blood 2010;116:20402045.“10年随访时，超过40%的患者仍存活且处于疾病初次完全缓解状态(治愈)，这说明针对DLBCL老年患者的治疗目标与年轻患者一样，都是治愈。”仅供内部使用GELA LNH 98-5提示：一线使用美罗华，带来更长生22目录l治愈DLBCL的历史征程l美罗华时代治疗DLBCL经典研究GELA LNH 98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年轻初治）l一线使用美罗华带来更多治愈、更长生存l足疗程使用美罗华以保证疗效仅供内部使用目录治愈DLBCL的历史征程仅供内部使用23目录l治愈DLBCL的历史征程l美罗华时代治疗DLBCL经典研究GELA LNH 98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年轻初治）l一线使用美罗华带来更多治愈、更长生存l足疗程使用美罗华以保证疗效仅供内部使用目录治愈DLBCL的历史征程仅供内部使用24抓住DLBCL患者治愈的最大机会：一线采取治愈性治疗一线治疗达到完全缓解是治愈性治疗的第一步；完全缓解后的长期无复发，也就是长期无病生存DFS(一般临床认为五年)，即被认为是临床治愈；最大程度的提高完全缓解率及降低一线治疗复发率，是提高治愈率的重要手段；斩草除根远胜被动割草，要取得治愈的疗 效，积极的一线治愈性治疗至关重要，而 二、三线的挽救性治疗则为时已晚、耽误治愈。专家临床观点仅供内部使用抓住DLBCL患者治愈的最大机会：一线采取治愈性治疗一线治25一线使用美罗华能提高DLBCL患者完全缓解率45*6375687876688682.780.3老年患者*老年患者 GELA 98-5Column02老年患者 RECOVER60Column03Column04年轻患者 MinTColumn05年轻患者 LNH 03-2BColumn06完全完全缓缓解率解率(%)单纯CHOP方案的CR率大约在63-68%之间；一线美罗华联合以CHOP为主的化疗能将完全缓解率提高到75-86%左右。1,Coiffier B,et al.N Engl J Med,Vol.346,No.4;2.Coiffier B,et al.Blood 2010;116:20402045;3.Pfreundschuh M,et al.Lancet Oncol 2006;7:379391;4.Pfreundschuh M,et al.Lancet Oncol 2011;12:1013-22;5.Christian Recher,et al.Lancet 2011;378:1858-67*数据来自GELA 98-5，40-50%75%75%仅供内部使用一线使用美罗华能提高DLBCL患者完全缓解率单纯CHOP方案26发病后的最初两、三年是DLBCL治疗的关键期l来自2013年ASCO的口头发言提示复发患者中，七成发生于两年内。l而98-5 10年随访亚组分析也有类似提示：绝大部分疾病进展发生于三年内，五年后少见1,Carrie A.T，2013 ASCO.Oral Abstract Session。Abstract 8504;2,Coiffier B,et al.Blood 2010;116:20402045爱荷华州立大学和梅奥诊所联合开展的一项前瞻性研究20%(109人)发生疾病复发DLBCL患者中位年龄63岁中位随访59个月含阿霉素的免疫 治疗及化疗2002-2009年间N=644随访观察复发、再治及死亡治疗后观察组N=537诊诊断后断后1年年42%诊诊断后断后1-2年年27%诊诊断断2年后年后31%复复发时间发时间分布分布仅供内部使用发病后的最初两、三年是DLBCL治疗的关键期来自2013年A27一线使用美罗华联合CHOP的患者达到完全缓解后，复发较少.一线使用美罗华联合CHOP较少发生疾病进展，且该组患者疾病进展后的生存预后相对更好.一线使用美罗华联合化疗治疗年轻患者达到完全缓解后，治愈率更高。一线使用美罗华能降低疾病复发/进展1.Coiffier B,et al.Blood 2010;116:20402045;2.Pfreundschuh M,et al.Lancet Oncol 2011;12:1013-22GELA985完全缓解后复发率 24.3%vs 36%疾病进展率 39.6%vs62.9%6年完全缓解后的无复发生存86.1%VS 80%GELA985MInT仅供内部使用一线使用美罗华联合CHOP的患者达到完全缓解后，复发较少.一28老年患者老年患者 GELA 98-5Column02年年轻轻患者患者 MinTColumn03P0.0001P=0.046无病无病/无复无复发发生存率生存率(%)27.643.567.778.18090.18C CHOP6C CHOP146C 类类CHOP老年患者老年患者 GELA 98-5Column02老年患者老年患者 RECOVER60Column03 年年轻轻患者患者 MinTColumn04P60岁60-80岁8R-CHOP21I AGELA98-5研究研究8R-6CHOP14I CRICOVER60研究研究80岁6R-miniCHOPIII BGELALNH03-7B研究研究低危低危aaIPI=0,无无大包大包块6R-CHOP21I AMInT研究研究中低危中低危aaIPI=1或或aaIPI=0,有大包有大包块6R-CHOP21+RT(b)或或8R-ACVBPIIBMInT研究研究及及GELA LNH03-2B研究研究中高危中高危aaIPI=2目前没有目前没有统一一标准方案准方案 最常用的有：最常用的有：8R-CHOP21或或8R-6CHOP14III B基于基于临床床经验及小及小样本研究本研究强化治化治疗方案有：方案有：6-8R-CHOEP14/ACVBPII B基于基于临床床经验及小及小样本研究，本研究，缺乏与缺乏与R-CHOP的的对照照上述免疫化上述免疫化疗后，序后，序贯HDCT+ASCTII C基于基于II期研究期研究结果果60岁推荐方案推荐方案推荐推荐级别证据来源据来源年年龄分分层-仅供内部使用2012年ESMO指南DLBCL一线治疗：IA类证据推荐使35NCCN指南对DLBCL的一线治疗推荐美罗华：I类证据支持使用，一线起至少6 周期2013 NCCN NHL Version 1.仅供内部使用NCCN指南对DLBCL的一线治疗推荐美罗华：I类证据支持36一线足疗程使用美罗华治疗以保证疗效l只有足疗程才有程度够强的完全缓解，这是治愈的关键2012 年ESMO指南IA类证据推荐对DLBCL患者使用6-8周期的美罗华进行一线治疗；NCCN指南I类证据支持对DLBCL患者使用至少6周期的美罗华进行一线治疗；60岁的年轻DLBCL患者应使用6-8周期美罗华联合CHOP治疗；60岁的老年患者应使用8周期美罗华联合CHOP或miniCHOP治疗。仅供内部使用一线足疗程使用美罗华治疗以保证疗效只有足疗程才有程度够强的完37中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南（2013年版）l816 中华血液学杂志2013年9月第34卷第9期Chin J Hematol，September 2013，Vol，34，No，9 标准与讨论标准与讨论中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南（2013年版）仅供内部使用二线治疗方案（不考虑大剂量化疗+自体造血干细胞移植）临床试验CEPP+利妥昔单抗EPOCH+利妥昔单抗中华医学会血液学分会.中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会.中华血液学杂志2013:34（9）：816-819中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南（2013年版）8138仅供内部使用仅供内部使用39仅供内部使用仅供内部使用40仅供内部使用仅供内部使用41仅供内部使用仅供内部使用42仅供内部使用仅供内部使用43美罗华，通往DLBCL患者的治愈之路l作为一种可治愈的肿瘤，DLBCL的治愈史从上世纪70年代开始，不断被改写l多项国际大型III期临床研究证实，美罗华联合化疗给DLBCL患者带来更长生存，更多治愈且安全性高l一线使用美罗华才能最大程度地从治疗中获得治愈机会。l只有足疗程使用美罗华才能保证其达到最好的疗效仅供内部使用美罗华，通往DLBCL患者的治愈之路作为一种可治愈的肿瘤，D44谢 谢！仅供内部使用谢 谢！仅供内部使用45