药物化学外周神经系统药物ppt课件

药物化学外周神经系统药物药物化学外周神经系统药物Ppt药药物化学外周神物化学外周神经经系系统药统药物物Ppt1第三章第三章 外周神经系统药物外周神经系统药物 Peripheral Nervous System Drugs第三章第三章 外周神外周神经经系系统药统药物物2 神经系统神经系统 外周神经系统外周神经系统中枢神经系统中枢神经系统脑神经和脊神经脑神经和脊神经内脏神经系统内脏神经系统脑脑脊髓脊髓交感神经系统交感神经系统副交感神经系统副交感神经系统乙酰胆碱乙酰胆碱传入和传出传入和传出传入和传出传入和传出植物性神经植物性神经植物性神经植物性神经肾上腺髓质肾上腺髓质肾上腺髓质肾上腺髓质节前和节后纤维节前和节后纤维节前和节后纤维节前和节后纤维节前纤维节前纤维节前纤维节前纤维 神神经经系系统统外周神外周神经经系系统统中枢神中枢神经经系系统脑统脑神神经经和脊神和脊神经经内内脏脏神神经经系系统统3传出神经传出神经神经递质神经递质神经传递神经传递拟胆碱药拟胆碱药(氯贝胆碱氯贝胆碱)*抗胆碱药抗胆碱药(阿托品阿托品)*拟肾上腺素药拟肾上腺素药(肾上腺素、麻黄素肾上腺素、麻黄素)*抗肾上腺素药抗肾上腺素药(循环系统用药循环系统用药)组胺受体拮抗剂组胺受体拮抗剂H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂(抗抗变态反应药变态反应药)*)*H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂(消消化系统用药化系统用药)麻醉药麻醉药全身麻醉药全身麻醉药局部麻醉药局部麻醉药(普鲁卡因普鲁卡因)*)*传传出神出神经经神神经递质经递质神神经传递拟经传递拟胆碱胆碱药药(氯贝氯贝胆碱胆碱)*抗胆碱抗胆碱药药(阿托阿托4第一节拟胆碱药第一节拟胆碱药Cholinergic DrugsCholinergic Drugs拟胆碱药拟胆碱药(胆碱能药物胆碱能药物):):一类作用与乙酰胆碱相似的药物。一类作用与乙酰胆碱相似的药物。第一第一节拟节拟胆碱胆碱药拟药拟胆碱胆碱药药(胆碱能胆碱能药药物物):5乙乙酰胆碱胆碱酯酶抑制抑制剂胆碱受体激胆碱受体激动剂（N-胆碱受体）胆碱受体）毒蕈碱毒蕈碱(Muscarine)烟碱烟碱(Nicotine)(M-胆碱受体胆碱受体)M受体激动剂受体激动剂N受体激动剂受体激动剂乙酰胆碱酯类乙酰胆碱酯类 (氯贝胆碱氯贝胆碱)生物碱类生物碱类(毛果芸香碱毛果芸香碱)一一、概述及分类概述及分类(M1;M2;M3;M4;M5)(N1;N2)呫诺美林（呫诺美林（Xanomeline）(M1受体受体选择性激性激动剂)神经细胞神经细胞神经细胞神经细胞乙乙酰酰胆碱胆碱酯酯酶酶抑制抑制剂剂胆碱受体激胆碱受体激动剂动剂（N-胆碱受体）毒蕈碱胆碱受体）毒蕈碱(M6二二、拟胆碱药物的构效关系拟胆碱药物的构效关系活性必需基团活性必需基团以两个碳原子最好以两个碳原子最好被乙基或被乙基或苯基取代苯基取代活性下降。活性下降。五原子规则五原子规则甲基取代，延长作用时间甲基取代，延长作用时间;在在 位，位，MN;在在位位,NM 氯醋甲胆碱氯醋甲胆碱（Methacholine Chloride）N上甲基取代最好，若以上甲基取代最好，若以H或大基或大基团取代取代,活性下降。活性下降。卡巴胆碱卡巴胆碱（Carbachol）氨氨贝胆碱胆碱（Bethanechol Chloride）二、二、拟拟胆碱胆碱药药物的构效关系活性必需基物的构效关系活性必需基团团以两个碳原子最好被乙基或以两个碳原子最好被乙基或71.1.季铵部分：季铵部分：1)1)带带正正电电荷荷的的N N是是活活性性必必需需的的,若若以以A AS S+(CH(CH3 3)3 3、S S+(CH(CH3 3)2 2或或SeSe+(CH(CH3 3)2 2取取代代，活活性性均均减减小小，无无临临床应用价值。床应用价值。2)N2)N上以上以-CH-CH3 3取代为最好，若以取代为最好，若以H H或大基团如乙或大基团如乙基取代则活性降低，有三个乙基则为抗胆碱活基取代则活性降低，有三个乙基则为抗胆碱活性。性。1.季季铵铵部分：部分：1)带带正正电电荷的荷的N是活性必需的是活性必需的,若以若以AS+(C82 2亚乙基部分亚乙基部分 1)1)酯酯和和季季铵铵间间碳碳链链长长度度对对活活性性有有关关键键性性影影响响。超过两个碳，活性减小。超过两个碳，活性减小。五五原原子子规规则则（the the rule rule of of fivefive）:季季铵铵N N与与乙乙酰酰基基末末端端H H间间不不多多于于5 5原原子子时时具具有有最最大大的的拟拟胆碱活性。胆碱活性。H-C-C-O-C-C-N H-C-C-O-C-C-N 五原子五原子2亚亚乙基部分乙基部分 1)酯酯和季和季铵间铵间碳碳链长链长度度对对活性有关活性有关键键性影响。超性影响。超92)2)亚乙基桥链上的亚乙基桥链上的H H被大于被大于-CH-CH3 3的基团取代，的基团取代，活性均小于乙酰胆碱。活性均小于乙酰胆碱。季铵季铵N N的的位或位或位引入位引入-CH-CH3 3：l 二者的作用均小于乙酰胆碱，无临床二者的作用均小于乙酰胆碱，无临床应用价值。应用价值。乙酰乙酰-甲基胆碱甲基胆碱（氯醋甲胆碱）（氯醋甲胆碱）乙酰乙酰-甲基胆碱甲基胆碱2)亚亚乙基乙基桥链桥链上的上的H被大于被大于-CH3的基的基团团取代，活性均小于乙取代，活性均小于乙酰酰103)3)有立体选择性：有立体选择性：M M胆碱受体对乙酰胆碱受体对乙酰-甲基胆碱的对映异构体表现有立体选甲基胆碱的对映异构体表现有立体选择性。择性。乙酰乙酰-甲基胆碱甲基胆碱的的S-(+)-S-(+)-对映体对映体M M型作用与乙酰胆碱型作用与乙酰胆碱相当相当乙酰乙酰-甲基胆碱甲基胆碱R-(-)-R-(-)-异构体异构体M M型型作用为乙酰胆碱的作用为乙酰胆碱的1/2401/240乙酰胆碱分子乙酰胆碱分子靠近受体时的靠近受体时的模型模型3)有立体有立体选择选择性：乙性：乙酰酰-甲基胆碱的甲基胆碱的S-(+)-对对映体映体M型型113 3乙酰基部分乙酰基部分1)1)乙乙酰酰基基被被丙丙酰酰基基或或丁丁酰酰基基以以上上取取代代,活活性降低。（五原子规则）性降低。（五原子规则）2)2)乙乙酰酰基基上上的的H H被被苯苯环环或或较较大大分分子子量量的的基基团取代后，转为抗胆碱作用。团取代后，转为抗胆碱作用。-NH-NH2 2取代乙酰基上的甲基，得到氯贝取代乙酰基上的甲基，得到氯贝胆碱，其氨甲酰基由于胆碱，其氨甲酰基由于N N上孤对电子参与，上孤对电子参与，其羰基碳的亲电性较乙酰基为低，因此不其羰基碳的亲电性较乙酰基为低，因此不易被化学和酶促水解。易被化学和酶促水解。3乙乙酰酰基部分基部分1)乙乙酰酰基被丙基被丙酰酰基或丁基或丁酰酰基以上取代基以上取代,活性降低。活性降低。12三、拟胆碱药物的临床应用三、拟胆碱药物的临床应用临床上拟胆碱药主要用于手术后临床上拟胆碱药主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔茨海青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔茨海默症及其他老年性痴呆；大部分胆碱默症及其他老年性痴呆；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛；具有可用于止痛；具有N样作用的拟胆碱样作用的拟胆碱药还可缓解帕金森症。药还可缓解帕金森症。三、三、拟拟胆碱胆碱药药物的物的临临床床应应用用 临临床上床上拟拟胆碱胆碱药药主要用于手主要用于手13四、胆碱受体激动剂四、胆碱受体激动剂 氯贝氯贝胆碱胆碱（bethanechol chloride）()-氯化化N,N,N-三甲基三甲基-2-氨基甲氨基甲酰氧基氧基-1-丙丙铵132()-2-(aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride1)1)1)1)溶于水和醇溶于水和醇溶于水和醇溶于水和醇,不溶于氯仿和乙醚。不溶于氯仿和乙醚。不溶于氯仿和乙醚。不溶于氯仿和乙醚。2)2)2)2)其水溶液是否可以在其水溶液是否可以在其水溶液是否可以在其水溶液是否可以在120120120120下进行下进行下进行下进行 消毒处理消毒处理消毒处理消毒处理?(?(?(?(不会变色或失效不会变色或失效不会变色或失效不会变色或失效)3 3 3 3）0.5%0.5%0.5%0.5%水溶液的水溶液的水溶液的水溶液的pHpHpHpH值为值为值为值为1.胆碱胆碱酯类四、胆碱受体激四、胆碱受体激动剂动剂 氯贝氯贝胆碱胆碱()-氯氯化化N,N,N-三甲基三甲基14氯贝胆碱的合成路胆碱的合成路线：氯贝胆碱的氯贝胆碱的临床应用临床应用 主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。道或膀胱功能异常。氯代异丙醇氯代异丙醇氯代异丙醇氯代异丙醇光气光气光气光气:碳酰氯、二氯甲醛。是活泼的亲核试剂。第一次碳酰氯、二氯甲醛。是活泼的亲核试剂。第一次碳酰氯、二氯甲醛。是活泼的亲核试剂。第一次碳酰氯、二氯甲醛。是活泼的亲核试剂。第一次世界大战曾作化学武器世界大战曾作化学武器世界大战曾作化学武器世界大战曾作化学武器,造成肺水肿。低浓度长时间接造成肺水肿。低浓度长时间接造成肺水肿。低浓度长时间接造成肺水肿。低浓度长时间接触触触触,20-80,20-80,20-80,20-80小时后症状恶化死亡小时后症状恶化死亡小时后症状恶化死亡小时后症状恶化死亡,所以三天观察是重要的。所以三天观察是重要的。所以三天观察是重要的。所以三天观察是重要的。在现代有机合成中在现代有机合成中在现代有机合成中在现代有机合成中,双光气或三光气替代。双光气或三光气替代。双光气或三光气替代。双光气或三光气替代。氯甲酸酯类氯甲酸酯类氯甲酸酯类氯甲酸酯类氯贝氯贝胆碱的合成路胆碱的合成路线线：氯贝氯贝胆碱的胆碱的临临床床应应用用 主要用于手主要用于手术术后后152.生物碱生物碱类毛果芸香碱毛果芸香碱pilocarpine特点：叔胺类化合物。但在体内仍以特点：叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。质子化的季铵正离子为活性形式。2.生物碱生物碱类类毛果芸香碱毛果芸香碱pilocarpine特点：叔胺特点：叔胺类类化化16 毛果芸香碱化学毛果芸香碱化学结构中的内构中的内酯环在碱性条件下可被水解开在碱性条件下可被水解开环，生成无生成无药理活性的毛果芸香酸理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解。在碱性条件下，毛而溶解。在碱性条件下，毛果芸香碱的果芸香碱的C-3（S）位）位发生差向异构化，生成无活性的异毛果生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱。芸香碱。毛果芸香碱化学毛果芸香碱化学结结构中的内构中的内酯环酯环在碱性条件下可被水解开在碱性条件下可被水解开环环17前药：脂溶性增强，前药：脂溶性增强，生物利用度提高生物利用度提高毛果芸香碱的氨甲酸毛果芸香碱的氨甲酸酯类似物似物：长效效眼组织酯酶眼组织酯酶内酯开环，酯化内酯开环，酯化 毛果芸香碱毛果芸香碱前前药药：脂溶性增：脂溶性增强强，生物利用度提高毛果芸香碱的氨甲酸，生物利用度提高毛果芸香碱的氨甲酸酯类酯类似物似物 18五、乙酰胆碱酯酶抑制剂五、乙酰胆碱酯酶抑制剂定义定义:该药能抑制乙酰胆碱酯酶，因此可导致乙酰胆碱的积聚，从而延长其该药能抑制乙酰胆碱酯酶，因此可导致乙酰胆碱的积聚，从而延长其作用。又称抗胆碱酯酶药。作用。又称抗胆碱酯酶药。根据与酶结合力的不同分为两类：根据与酶结合力的不同分为两类：可逆性抗胆碱酯酶药可逆性抗胆碱酯酶药(这类药物能够与乙酰胆碱竞争胆碱酯酶的活性中心这类药物能够与乙酰胆碱竞争胆碱酯酶的活性中心,使酶暂时失活使酶暂时失活,但其结合不牢固但其结合不牢固,经过一定时间后经过一定时间后,胆碱酯酶可恢复活性。治疗重症肌胆碱酯酶可恢复活性。治疗重症肌无力无力,青光眼青光眼;新上市的药物新上市的药物,治疗老年痴呆。治疗老年痴呆。)不可逆性抗胆碱酯酶药及解毒药：碘解磷定不可逆性抗胆碱酯酶药及解毒药：碘解磷定(这类化合物可与胆碱酯酶以共价键结合这类化合物可与胆碱酯酶以共价键结合,所形成的复合物难所形成的复合物难以水解以水解,胆碱酯酶的活性不能恢复胆碱酯酶的活性不能恢复,所以称为不可逆性抗胆碱所以称为不可逆性抗胆碱酯酶药。胆碱酯酶的长时间被抑制酯酶药。胆碱酯酶的长时间被抑制,对人体有害对人体有害,多用于杀虫多用于杀虫剂或战争毒剂剂或战争毒剂;也可以用于有机磷毒剂的解毒药。也可以用于有机磷毒剂的解毒药。)抗胆碱抗胆碱酯酶药酯酶药生物碱生物碱类：毒扁豆碱：毒扁豆碱 季季铵类：溴新斯的明：溴新斯的明叔胺叔胺类：盐酸多奈酸多奈哌齐 其他其他类五、乙五、乙酰酰胆碱胆碱酯酯酶酶抑制抑制剂剂定定义义:该药该药能抑制乙能抑制乙酰酰胆碱胆碱酯酯酶酶，因此可，因此可导导19药物化学第十二讲主讲教师：周小平学时：56药药物化学第十二物化学第十二讲讲主主讲讲教教师师：周小平：周小平20代表代表药物：物：溴化溴化-N，N，N-三甲基三甲基-3-(二甲氨基二甲氨基)甲酰氧基甲酰氧基苯铵苯铵3-(Dimethylamino)carbonyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide1 1、结构与命名：、结构与命名：溴新斯的明溴新斯的明(neostigmine bromide)代表代表药药物：溴化物：溴化-N，N，N-三甲基三甲基-3-(二甲氨基二甲氨基)甲甲酰酰氧氧212 2、合成路线：、合成路线：氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类间氨基苯酚间氨基苯酚硫酸二甲酯硫酸二甲酯-2、合成路、合成路线线：氨基甲酸：氨基甲酸酯类间酯类间氨基苯酚硫酸二甲氨基苯酚硫酸二甲酯酯-223、结构特点构特点X-氨甲酸酯氨甲酸酯芳香环芳香环季铵碱阳离子季铵碱阳离子阴离子Br(临床常用供口服)或CH3SO4(甲硫酸新斯的明供注射用)二甲氨基甲酰化酶二甲氨基甲酰化酶 C C 由于氮上孤由于氮上孤电子子对的参与，其水解的参与，其水解释出原出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要几和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分分钟，而乙，而乙酰化化酶的水解只需要几十毫秒。因此的水解只需要几十毫秒。因此导致乙致乙酰胆碱的胆碱的积聚，延聚，延长并增并增强了了乙乙酰胆碱的作用，属于胆碱的作用，属于AChE可逆抑制可逆抑制剂。3、结结构特点构特点X-氨甲酸氨甲酸酯酯芳香芳香环环季季铵铵碱阳离子阴离子碱阳离子阴离子Br(临临床常床常234、化学性质、化学性质（1）稳定性：）稳定性：本品性质较稳定，不易水解。但其与氢氧化钠溶液本品性质较稳定，不易水解。但其与氢氧化钠溶液共热，酯键可水解产生间二甲氨基酚及二甲氨基甲酸。共热，酯键可水解产生间二甲氨基酚及二甲氨基甲酸。后者可进一步水解成具有胺臭的二甲胺。后者可进一步水解成具有胺臭的二甲胺。4、化学性、化学性质质（1）稳稳定性：定性：本品性本品性质较稳质较稳定定24（2）鉴别反应：）鉴别反应：水解产生二甲氨基酚可与重氮苯磺酸试剂发生偶水解产生二甲氨基酚可与重氮苯磺酸试剂发生偶合反应，生成红色的偶氮化合物。合反应，生成红色的偶氮化合物。（2）鉴别鉴别反反应应：水解水解产产生二甲氨基酚可与重氮苯生二甲氨基酚可与重氮苯254 4、临床应用：、临床应用：主要用于重症肌无力和术后气胀及主要用于重症肌无力和术后气胀及尿潴留。尿潴留。副作用：副作用：大剂量时可引起恶心、呕吐、腹大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。4、临临床床应应用：用：主要用于重症肌无力和主要用于重症肌无力和术术后气后气胀胀及尿潴留。及尿潴留。265 5、体内代谢、体内代谢 溴新斯的明口服后在肠内有一部分被破溴新斯的明口服后在肠内有一部分被破坏，故口服剂量远大于注射剂量。口服后尿坏，故口服剂量远大于注射剂量。口服后尿液内无原型药物排出，但能检出两个代谢物，液内无原型药物排出，但能检出两个代谢物，其中一个为酯水解产物溴化其中一个为酯水解产物溴化3-3-羟基苯基三甲羟基苯基三甲铵。铵。5、体内代、体内代谢谢 溴新斯的明口服后在溴新斯的明口服后在肠肠内有一部分被破坏，故内有一部分被破坏，故27代表药物：代表药物：1 1、结构与命名：、结构与命名：碘解磷定碘解磷定(pralidoxime iodide)碘化碘化碘化碘化2-2-2-2-(羟亚氨基羟亚氨基羟亚氨基羟亚氨基)甲基甲基甲基甲基-1-1-1-1-甲基吡啶甲基吡啶甲基吡啶甲基吡啶2-(hydroxyimino)methyl-1-methylpyridinium iodide2-(hydroxyimino)methyl-1-methylpyridinium iodide2-(hydroxyimino)methyl-1-methylpyridinium iodide2-(hydroxyimino)methyl-1-methylpyridinium iodide代表代表药药物：物：1、结结构与命名：碘解磷定构与命名：碘解磷定(pralidoxime 282、化学性、化学性质（1）稳定性：）稳定性：水溶液不稳定水溶液不稳定,见光易分解变质使溶液变黄色见光易分解变质使溶液变黄色,置空气中见光置空气中见光可缓慢氧化析出碘。其注射液常加可缓慢氧化析出碘。其注射液常加5%葡萄糖作稳定剂葡萄糖作稳定剂,以防止以防止游离碘的析出。游离碘的析出。水溶液在水溶液在pH45时最稳定时最稳定,偏高或偏低均促进水解偏高或偏低均促进水解,温度升高温度升高也加速其水解。也加速其水解。（2）鉴别反应：）鉴别反应：为季铵盐类为季铵盐类,可与碘化铋钾试液作用可与碘化铋钾试液作用,产生红棕色沉淀。产生红棕色沉淀。3、临床应用、临床应用:有机磷毒剂的解毒剂有机磷毒剂的解毒剂2、化学性、化学性质质（1）稳稳定性：定性：水溶液不水溶液不稳稳定定,见见光易分解光易分解变变29小小 结结拟胆碱胆碱药的定的定义拟胆碱胆碱药的分的分类拟胆碱胆碱药的构效关系的构效关系拟胆碱胆碱药的代表的代表药物物1.胆碱受体激胆碱受体激动剂：氯贝胆碱胆碱（化学（化学结构、名称、理化性构、名称、理化性质和用途）和用途）2.乙乙酰胆碱胆碱酯酶抑制抑制剂：溴新斯的明：溴新斯的明小小 结拟结拟胆碱胆碱药药的定的定义义30拟胆碱药物的构效关系拟拟胆碱胆碱药药物的构效关系物的构效关系31第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药（Anticholinergic Drugs）第二第二节节 抗胆碱抗胆碱药药（Anticholinergic Drug32胆碱能神经系统胆碱能神经系统低下引起的病理状态低下引起的病理状态拟胆碱药物治疗拟胆碱药物治疗过度兴奋引起的病理状态过度兴奋引起的病理状态药物治疗药物治疗治疗办法治疗办法抑制抑制AchAch的生物合成或释放的生物合成或释放阻止阻止AchAch同受体的作用同受体的作用*抗胆碱药抗胆碱药是一类能与胆碱受体结合而不兴奋受体是一类能与胆碱受体结合而不兴奋受体是一类能与胆碱受体结合而不兴奋受体是一类能与胆碱受体结合而不兴奋受体,却却却却妨碍胆碱能神经递质或拟胆碱药与受体的妨碍胆碱能神经递质或拟胆碱药与受体的妨碍胆碱能神经递质或拟胆碱药与受体的妨碍胆碱能神经递质或拟胆碱药与受体的结合结合结合结合,产生抗胆碱作用的药物。产生抗胆碱作用的药物。产生抗胆碱作用的药物。产生抗胆碱作用的药物。1 1.概念概念胆碱能神胆碱能神经经系系统统低下引起的病理状低下引起的病理状态拟态拟胆碱胆碱药药物治物治疗过疗过度度兴奋兴奋引起的引起的33 按照药物的作用部位不同进行分类按照药物的作用部位不同进行分类:节后抗胆碱药节后抗胆碱药(平滑肌解痉药平滑肌解痉药:骨骼肌松驰药骨骼肌松驰药:神经节阻断药神经节阻断药(降压药降压药)中枢性抗胆碱药中枢性抗胆碱药:阿托品阿托品,东莨菪碱东莨菪碱东莨菪碱东莨菪碱,山莨菪碱山莨菪碱山莨菪碱山莨菪碱,樟柳碱等。樟柳碱等。樟柳碱等。樟柳碱等。右旋氯化筒箭毒碱右旋氯化筒箭毒碱,氯化琥珀胆碱氯化琥珀胆碱,泮库溴铵泮库溴铵等。等。等。等。盐酸苯海索盐酸苯海索,盐酸丙环定盐酸丙环定等。等。等。等。2 2.分类分类 按照按照药药物的作用部位不同物的作用部位不同进进行分行分类类:节节后抗胆碱后抗胆碱药药(平滑肌解平滑肌解34N2受体阻断剂受体阻断剂:(神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂)按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同进行分类的不同进行分类:M受体拮抗剂受体拮抗剂N1受体阻断剂受体阻断剂(降压药降压药:心血管系统心血管系统)2 2.分类分类N受体拮抗剂受体拮抗剂茄科生物碱类茄科生物碱类茄科生物碱类茄科生物碱类MM受体拮抗剂受体拮抗剂合成合成合成合成MM受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂阿托品阿托品,东莨菪碱东莨菪碱东莨菪碱东莨菪碱,山莨菪碱山莨菪碱山莨菪碱山莨菪碱,樟柳碱等。樟柳碱等。樟柳碱等。樟柳碱等。溴丙胺太林溴丙胺太林溴丙胺太林溴丙胺太林,哌仑西平哌仑西平哌仑西平哌仑西平(M(M(M(M1 1 1 1),),),),喜巴辛喜巴辛喜巴辛喜巴辛(M(M(M(M2 2 2 2)等。等。等。等。作用机制作用机制作用机制作用机制非去极化型肌松药非去极化型肌松药非去极化型肌松药非去极化型肌松药(竞争性肌松药竞争性肌松药竞争性肌松药竞争性肌松药)去极化型肌松药去极化型肌松药去极化型肌松药去极化型肌松药N2受体阻断受体阻断剂剂:(神神经经肌肉阻断肌肉阻断剂剂)按照按照药药物的作用部位物的作用部位35一、一、M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 （M M受体阻断剂）受体阻断剂）最早用作抗胆碱药的是阿托品为代表的茄科最早用作抗胆碱药的是阿托品为代表的茄科生物碱，对阿托品的结构改造，发展了合成的解痉生物碱，对阿托品的结构改造，发展了合成的解痉药和合成的散瞳药。药和合成的散瞳药。M受体拮抗剂受体拮抗剂茄科生物碱类茄科生物碱类茄科生物碱类茄科生物碱类MM受体拮抗剂受体拮抗剂合成合成合成合成MM受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂一、一、M胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗剂剂 （M受体阻断受体阻断剂剂）最最36（一）（一）茄科生物碱类茄科生物碱类颠茄颠茄曼陀罗曼陀罗莨菪莨菪阿托品阿托品(+)莨菪碱莨菪碱 （-）东莨菪碱）东莨菪碱（天仙子碱）（天仙子碱）（天仙子碱）（天仙子碱）茄科植物茄科植物分离分离 都属于二环氨基醇结构的莨菪醇的不同有机酸所形成的酯。都属于二环氨基醇结构的莨菪醇的不同有机酸所形成的酯。阿托品阿托品阿托品阿托品东莨菪碱东莨菪碱东莨菪碱东莨菪碱（一）（一）茄科生物碱茄科生物碱类颠类颠茄阿托品茄阿托品(+)莨菪碱莨菪碱 37椅式椅式船式船式 阿托品阿托品阿托品阿托品 （-）-东莨菪碱东莨菪碱东莨菪碱东莨菪碱基本骨架基本骨架基本骨架基本骨架莨菪烷莨菪烷莨菪烷莨菪烷 莨菪醇莨菪醇莨菪醇莨菪醇椅式椅式船式船式由于是内消旋而无旋光性。但有两种稳定构象处于平衡状态。由于是内消旋而无旋光性。但有两种稳定构象处于平衡状态。6椅式船式椅式船式 阿托品阿托品 （-）-东东莨莨38补充：桥环和螺环化合物的命名补充：桥环和螺环化合物的命名 桥环烃是指任意两个或两个以上的脂是指任意两个或两个以上的脂环烃彼此共用彼此共用两个或两个以上的碳原子的多两个或两个以上的碳原子的多环化合物。根据化合物。根据组成成环的数目可分的数目可分为二二环烃,三三环烃,四四环烃等等。共用的等等。共用的碳原子称碳原子称为桥头碳原子，碳原子，桥头碳原子之碳原子之间可以是一可以是一个个键，也可以是碳，也可以是碳链，称，称为桥。补补充：充：桥环桥环和螺和螺环环化合物的命名化合物的命名 桥环烃桥环烃是指任意两个或是指任意两个或391)1)确定环的个数确定环的个数 断键法断键法:使桥环烃变成开链烃时需要断裂碳链使桥环烃变成开链烃时需要断裂碳链的次数，就为组成桥环烃的单环数。如断两次的桥的次数，就为组成桥环烃的单环数。如断两次的桥环烃称为二环环烃称为二环,断三次的称为三环。断三次的称为三环。二二环三三环1)确定确定环环的个数的个数 断断键键法法:使使桥环烃变桥环烃变成开成开链烃时链烃时需要需要402)2)永远从桥头碳开始编号永远从桥头碳开始编号,先大环后小环再桥先大环后小环再桥,直至桥环烃上全直至桥环烃上全部碳原子都编完。编号次序有选择时，则要使功能基和桥头碳部碳原子都编完。编号次序有选择时，则要使功能基和桥头碳原子具有尽可能小的数字。其他原则同烷烃。称为二环某原子具有尽可能小的数字。其他原则同烷烃。称为二环某烷烷,a,a代表不含桥头碳的大环碳原子数代表不含桥头碳的大环碳原子数;b;b代表不含桥头碳的小环代表不含桥头碳的小环碳原子数碳原子数;C;C代表桥上的碳原子数代表桥上的碳原子数(如无碳用如无碳用0 0表示表示);abc);abc之间用圆之间用圆点隔开点隔开,环碳总数称为某烷。环碳总数称为某烷。1234567123456789102)永永远远从从桥头桥头碳开始碳开始编编号号,先大先大环环后小后小环环再再桥桥,直至直至桥环烃桥环烃上全部上全部413)3)二环以上的烃类是以二环为基础命名的。即先将二环以上的烃类是以二环为基础命名的。即先将多环通过断键法变成二环多环通过断键法变成二环(使产生的环尽量大使产生的环尽量大),),再将再将原断裂的键按桥碳由多到少排列原断裂的键按桥碳由多到少排列,并在其右上角标出并在其右上角标出桥键的位置桥键的位置,之间用逗号隔开。之间用逗号隔开。3)二二环环以上的以上的烃类烃类是以二是以二环为环为基基础础命名的。即先将多命名的。即先将多环环通通过过断断键键法法424)4)两环共用一个碳原子的烃称为螺环两环共用一个碳原子的烃称为螺环,其命名原则其命名原则:单螺环化合物从小环一端与螺原子相邻的碳原子开始单螺环化合物从小环一端与螺原子相邻的碳原子开始编号编号,经螺原子再编大环，其格式为螺某烷。经螺原子再编大环，其格式为螺某烷。4)两两环环共用一个碳原子的共用一个碳原子的烃烃称称为为螺螺环环,其命名原其命名原则则:438-8-甲基甲基-8-8-氮杂二环氮杂二环332 211辛烷辛烷8-Mehtyl-8-azabicyclo38-Mehtyl-8-azabicyclo32 21octane1octane莨菪烷莨菪烷3 3 3 33 3 3 3 莨菪醇莨菪醇伪莨菪醇伪莨菪醇8-甲基甲基-8-氮氮杂杂二二环环321辛辛烷烷8-Mehtyl-44 a-羟甲基苯乙酸也称甲基苯乙酸也称为莨菪莨菪酸或托品酸。天然的（）莨酸或托品酸。天然的（）莨菪酸菪酸为S-构型。由于莨菪酸在构型。由于莨菪酸在分离提取分离提取过程中极易程中极易发生消旋生消旋化，所以阿托品是莨菪碱的外化，所以阿托品是莨菪碱的外消旋体，其抗胆碱活性主要来消旋体，其抗胆碱活性主要来自自S-（）（）-莨菪碱。莨菪碱。虽然然S（）（）-莨菪碱抗莨菪碱抗M胆碱作用比胆碱作用比消旋的消旋的atropine强2倍，但左倍，但左旋体的中枢旋体的中枢兴奋作用比右旋体作用比右旋体强850倍，毒性更大，所以倍，毒性更大，所以临床用其更安全、也更易制床用其更安全、也更易制备的的外消旋体。因此外消旋体。因此,外消旋体阿托外消旋体阿托品品应用于用于临床。床。S-(-)-S-(-)-托品酸托品酸椅式椅式船式船式 阿托品是由莨菪醇与阿托品是由莨菪醇与a-羟甲基苯乙酸形成的甲基苯乙酸形成的酯。有两种。有两种稳定的构象式。定的构象式。a-羟羟甲基苯乙酸也称甲基苯乙酸也称为为莨菪酸或托品酸。天然的（莨菪酸或托品酸。天然的（45l 20 20世纪世纪6060年代，我国学者从分布于青海、四年代，我国学者从分布于青海、四川、西藏等地的茄科植物唐古特山莨菪分离出两种川、西藏等地的茄科植物唐古特山莨菪分离出两种新型生物碱，化学结构与阿托品及东莨菪碱类似，新型生物碱，化学结构与阿托品及东莨菪碱类似，经鉴定后定名为山莨菪碱和樟柳碱。经鉴定后定名为山莨菪碱和樟柳碱。山莨菪碱山莨菪碱山莨菪碱山莨菪碱 樟柳碱樟柳碱樟柳碱樟柳碱 20世世纪纪60年代，我国学者从分布于青海、四川、西藏等地年代，我国学者从分布于青海、四川、西藏等地461.1.化学结构与活性关系：化学结构与活性关系：对中枢作用的活性顺序对中枢作用的活性顺序(与氧桥和羟基有关与氧桥和羟基有关):):氧桥使分子亲脂性增加，中枢作用加强。氧桥使分子亲脂性增加，中枢作用加强。羟基使分子极性增加，中枢作用减弱。羟基使分子极性增加，中枢作用减弱。东莨菪碱东莨菪碱 阿托品阿托品 樟柳碱樟柳碱 山莨菪碱山莨菪碱 （有氧桥）（有氧桥）（无氧桥无羟基（无氧桥无羟基)（有氧桥有羟基）（有氧桥有羟基）（无氧桥（无氧桥,仅有羟基）仅有羟基）对中枢神经系统具对中枢神经系统具有明显的抑制作用有明显的抑制作用镇静药镇静药中枢作用最弱中枢作用最弱仅有兴奋呼吸中枢的作用仅有兴奋呼吸中枢的作用1.化学化学结结构与活性关系：构与活性关系：对对中枢作用的活性中枢作用的活性顺顺序序(与氧与氧桥桥和和羟羟基有基有47药物化学第十三讲主讲教师：周小平学时：56药药物化学第十三物化学第十三讲讲主主讲讲教教师师：周小平：周小平482 2、代表药物：、代表药物：硫酸阿托品硫酸阿托品atropinesulphatea-(a-(羟甲基羟甲基)苯乙酸苯乙酸-8-8-甲基甲基-8-8-氮杂二环氮杂二环3.2.1-3-3.2.1-3-辛酯硫辛酯硫酸盐一水合物酸盐一水合物(a-(hydroxymethyl)benzeneacetic(3-endo)-8-methyl-8-azabicyclo3.2.1oct-3-ylestersulphatemonohydrate)1)1)结构与命名结构与命名2、代表、代表药药物：硫酸阿托品物：硫酸阿托品a-(羟羟甲基甲基)苯乙酸苯乙酸-8-甲基甲基-8-49 2)2)化学性质化学性质莨菪醇莨菪醇 消旋莨菪酸消旋莨菪酸阿托品分子中的酯键易被水解。阿托品分子中的酯键易被水解。在弱酸性或近中性条件下稳定在弱酸性或近中性条件下稳定,酸性增强或碱性时易水解，酸性增强或碱性时易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸。生成莨菪醇和消旋莨菪酸。最稳定，故制备硫酸阿托品注射液时通常以盐酸液最稳定，故制备硫酸阿托品注射液时通常以盐酸液(0.1mol/L)(0.1mol/L)调节溶液调节溶液pH,pH,并加入并加入1%1%氯化钠作稳定剂。氯化钠作稳定剂。温度升高也促进水解温度升高也促进水解,灭菌采用流通蒸汽灭菌采用流通蒸汽100,30min100,30min。稳定性稳定性 2)化学性化学性质质莨菪醇莨菪醇 消旋莨菪酸阿托品分子中的消旋莨菪酸阿托品分子中的酯键酯键易被水解。易被水解。50被乙基或苯基取代活性下降。mizolastine的消除半衰期在到25h之间，平均为。儿茶酚胺类除乐异丙肾上腺素等少数是人工合成之外,多数是可在体内合成的生物胺。但引入-CH=CH-，局麻作用保持。茄科生物碱类M受体拮抗剂(2)a-碳上带有一个甲基，因空间位阻不易被单胺氧化酶代谢脱胺，故也使稳定性增加，作用时间延长。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。经研究发现,可卡因水解产物均无麻醉作用,所以由此推测可卡因的局麻作用与分子内的酯键有密切关系。儿茶酚胺类及麻黄碱的发现,使人们开始合成苯乙醇胺类化合物,并从中筛选出性质稳定,口服有效和作用选择性更强的新药。扑尔敏为消旋的马来酸氯苯那敏。咪唑斯汀是由法国syntelabo公司研发，1998年在欧洲首次上市，国内商品名为皿治林（mizollen）。第二节抗胆碱药（AnticholinergicDrugs）由于Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药物之一。肾上腺素和去甲肾上腺素季铵N的位或位引入-CH3：碱性：碱性：阿托品分子中有一个叔胺氮原子阿托品分子中有一个叔胺氮原子,具有较强的碱性具有较强的碱性,在在水溶液中是酚酞呈红色，可与酸形成稳定的盐，如水溶液中是酚酞呈红色，可与酸形成稳定的盐，如HCl,HHCl,H2 2SOSO4 4等等,临床上用其硫酸盐。临床上用其硫酸盐。旋光性旋光性 有有3 3个手性碳原子个手性碳原子,但是由于经一氮桥相连但是由于经一氮桥相连,引起分子引起分子内消旋内消旋,所以无旋光性。为外消旋体。所以无旋光性。为外消旋体。被乙基或苯基取代活性下降。被乙基或苯基取代活性下降。碱性：碱性：阿托品分子中有一个阿托品分子中有一个51 VitaliVitali反应：反应：阿托品用发烟硝酸加热处理时阿托品用发烟硝酸加热处理时,水解产生的莨水解产生的莨菪酸经硝化后，生成三硝基衍生物；在氢氧化钾醇溶液中菪酸经硝化后，生成三硝基衍生物；在氢氧化钾醇溶液中,中，中，转变成醌型化合物转变成醌型化合物,初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失。初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失。是莨菪酸的特异反应。是莨菪酸的特异反应。阿托品阿托品山莨菪碱山莨菪碱东莨菪碱东莨菪碱鉴别反应鉴别反应 Vitali反反应应：阿托品用：阿托品用发发烟硝酸加烟硝酸加热处热处理理时时,水解水解产产生的莨生的莨52氧化反应：氧化反应：阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时,水解生成的莨菪酸易被氧水解生成的莨菪酸易被氧化，可生成苯甲醛，发出苦杏仁味。化，可生成苯甲醛，发出苦杏仁味。沉淀反应：沉淀反应：沉淀反应：沉淀反应：阿托品能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应。阿托品能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应。阿托品能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应。阿托品能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应。氧化反氧化反应应：阿托品与硫酸及重：阿托品与硫酸及重铬铬酸酸钾钾加加热时热时,水解生成的莨菪酸易被水解生成的莨菪酸易被533)3)合成路线合成路线可经过提取法或全合成法制备可经过提取法或全合成法制备可经过提取法或全合成法制备可经过提取法或全合成法制备3)合成路合成路线线可可经过经过提取法或全合成法制提取法或全合成法制备备544)4)代谢：代谢：阿托品阿托品胃肠道吸收胃肠道吸收粘膜粘膜眼眼皮肤皮肤吸收吸收 阿托品在肝脏代谢，产生几种代谢物，其阿托品在肝脏代谢，产生几种代谢物，其中包括托品和托品酸。中包括托品和托品酸。4)代代谢谢：阿托品胃：阿托品胃肠肠道吸收粘膜眼皮肤吸收道吸收粘膜眼皮肤吸收 阿托品在肝阿托品在肝脏脏代代555)5)临床应用：临床应用：阿托品具有外周及中枢阿托品具有外周及中枢M M胆碱受体胆碱受体拮抗作用，能解除平滑肌痉挛，抑拮抗作用，能解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，抗心律失常，抗休克。制腺体分泌，抗心律失常，抗休克。临床用于治疗各种内脏绞痛，麻醉临床用于治疗各种内脏绞痛，麻醉前给药，盗汗，心动过缓及多种感前给药，盗汗，心动过缓及多种感染，中毒性休克。用于眼科治疗睫染，中毒性休克。用于眼科治疗睫状肌炎症及散瞳，还用于有机磷酸状肌炎症及散瞳，还用于有机磷酸酯类抗胆碱酯酶药中毒的解救。酯类抗胆碱酯酶药中毒的解救。5)临临床床应应用：阿托品具有外周及中枢用：阿托品具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用，能解除胆碱受体拮抗作用，能解除56(二二)合成的合成的M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 由于阿托品的作用非常广泛由于阿托品的作用非常广泛,临床应用中也常引起多种不临床应用中也常引起多种不良反应。对阿托品化学结构进行改造，目的是寻找选择性高，良反应。对阿托品化学结构进行改造，目的是寻找选择性高，作用强的合成药物。但是临床上应用大多数合成药物的作用、作用强的合成药物。但是临床上应用大多数合成药物的作用、副作用等与阿托品近似。副作用等与阿托品近似。但是随着但是随着M M受体各种亚型的发现受体各种亚型的发现,对亚型受体具有选择性作对亚型受体具有选择性作用的合成用的合成M M胆碱受体拮抗剂也得到迅速的发展胆碱受体拮抗剂也得到迅速的发展,如如M1M1受体拮抗剂受体拮抗剂哌仑西平哌仑西平及其类似物替仑西平等。及其类似物替仑西平等。及其类似物替仑西平等。及其类似物替仑西平等。哌仑西平是选择性抑制胃酸哌仑西平是选择性抑制胃酸分泌，副作用小，已用于临床。分泌，副作用小，已用于临床。半合成半合成M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂全合成全合成M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂1)1)分类分类(二二)合成的合成的M胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗剂剂 由于阿托品的作用非由于阿托品的作用非57五原子规则五原子规则2)2)化学结构与作用特点化学结构与作用特点 阿托品的结构中具有氨基醇阿托品的结构中具有氨基醇酯，与乙酰胆碱很相似，只是醇酯，与乙酰胆碱很相似，只是醇氧原子与氨基氮原子之间相隔三氧原子与氨基氮原子之间相隔三个碳原子，但其构象的空间距离个碳原子，但其构象的空间距离与乙酰胆碱的两个碳的距离相当，与乙酰胆碱的两个碳的距离相当，托品烷的双环结构对维持活性构托品烷的双环结构对维持活性构象意义重大。因此氨基乙醇酯被象意义重大。因此氨基乙醇酯被认为是认为是“药效基本结构药效基本结构”。atropineatropine的酰基部分带有苯基，的酰基部分带有苯基，这是与乙酰胆碱不同的关键所在。这是与乙酰胆碱不同的关键所在。显然酰基上的大基团对阻断显然酰基上的大基团对阻断M M受受体功能十分重要。体功能十分重要。合成合成M受体拮抗剂的结构通式受体拮抗剂的结构通式五原子五原子规则规则2)化学化学结结构与作用特点构与作用特点 阿托品的阿托品的结结构中具有氨构中具有氨58（1）R1和和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。环不一样时活性更好。R1和和R2也可以稠合成三元氧蒽环。也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如但环状基团不能过大，如R1和和R2为萘基时则无活性，为萘基时则无活性，可可能是空间位阻效应妨碍了与能是空间位阻效应妨碍了与M M受体结合。受体结合。3）合成）合成M受体拮抗剂的构效关系：受体拮抗剂的构效关系：（1）R1和和R2部分部分为较为较大基大基团团，通，通过过疏水性力或范德疏水性力或范德华华力与力与M受受59（2 2）R3可以是可以是H，OH，CH2OH或或CONH2。由于。由于R3为为OH或或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为为H时时抗胆碱活性强，所以大多数抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的受体强效拮抗剂的R3为为OH。（3）X为酯键为酯键-COO-，氨基醇酯类氨基醇酯类 X是是-O-，氨基醚类氨基醚类 将将X去掉且去掉且R3为为OH，氨基醇类氨基醇类 将将X去掉且去掉且R3为为H，R1为酚苯基为酚苯基 氨基酚类氨基酚类 X是酰胺或将是酰胺或将X去掉且去掉且R3为甲酰胺，为甲酰胺，氨基酰胺类氨基酰胺类（2）R3可以是可以是H，OH，CH2OH或或CONH2。由于。由于R3为为60（4）氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。）氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。上取代基也可形成杂环。（5）环取代基到氨基氮原子之间的距离，以）环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳为最好，碳链长度一般在链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。消失。（4）氨基部分通常）氨基部分通常为为季季铵盐铵盐或叔胺或叔胺结结构。构。R4、R5通常以甲基、通常以甲基、613)3)代表药物代表药物 溴化溴化N N-甲基甲基-N N-(1-(1-甲基乙基甲基乙基)-)-N N-2-(9-2-(9H H-呫吨呫吨-9-9-甲酰氧基甲酰氧基)乙基乙基-2-2-丙铵丙铵(N-N-methyl-methyl-N-N-(1-methylethyl)-(1-methylethyl)-N-N-2-(92-(9H-H-xanthen-9-xanthen-9-ylcarbonyl)oxyethyl-2-propanami-nium bromide)ylcarbonyl)oxyethyl-2-propanami-nium bromide)1 1 1 12 2 2 23 3 3 34 4 4 45 5 5 56 6 6 67 7 7 78 8 8 8101010109 9 9 9溴丙胺太林溴丙胺太林(propantheline bromide)(1)化学化学结构与命名构与命名3)代表代表药药物物 溴化溴化N-甲基甲基-N-(1-甲基乙基甲基乙基)-N-62 溴丙胺太林与溴丙胺太林与NaOH试液煮沸，液煮沸，酯键水解，生成水解，生成呫吨酸呫吨酸钠。用稀。用稀盐酸中和，析出呫吨酸固体。呫吨酸中和，析出呫吨酸固体。呫吨酸遇硫酸酸遇硫酸显亮黄或橙黄色，并微亮黄或橙黄色，并微显绿色色荧光。光。(2)理化性理化性质(3)临床用途临床用途 溴丙胺太林是阿托品溴丙胺太林是阿托品结构改造中构改造中发展出的合成抗胆碱展出的合成抗胆碱药之一。之一。有有较强的外周抗的外周抗M胆碱作用，及弱的神胆碱作用，及弱的神经节阻断作用。特点是阻断作用。特点是对胃胃肠道平滑肌有道平滑肌有选择性。性。溴丙胺太林与溴丙胺太林与NaOH试试液煮沸，液煮沸，酯键酯键水解，生成呫吨酸水解，生成呫吨酸钠钠634）M受体亚型选择性拮抗剂受体亚型选择性拮抗剂 哌仑西平哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平替仑西平 Telenzepine M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎性阻塞性支气管炎 奥腾折帕奥腾折帕 Otenzepad 喜巴辛喜巴辛 Himbacine M2，窦性心动过缓，心传导阻滞，窦性心动过缓，心传导阻滞 4）M受体受体亚亚型型选择选择性拮抗性拮抗剂剂 哌仑哌仑西平替西平替仑仑西平西平 M1，M4，胃，胃64二、二、N受体拮抗剂受体拮抗剂1.N受体的受体的结构及功能构及功能1）神）神经节阻断阻断剂，在交感和副交感神，在交感和副交感神经节选择性拮性拮抗抗N1受体，阻断神受体，阻断神经冲冲动在神在神经节中的中的传递，主要，主要呈呈现降低血降低血压的作用，的作用，现多被其他降多被其他降压药取代。取代。2）神）神经肌肉阻断肌肉阻断剂，与骨骼肌神，与骨骼肌神经肌肉接肌肉接头处的运的运动终板膜上的板膜上的N2受体受体结合，阻断神合，阻断神经冲冲动在神在神经肌肌肉接肉接头处的的传递，导致骨骼肌松弛。致骨骼肌松弛。临床用作麻醉床用作麻醉辅助助药。二、二、N受体拮抗受体拮抗剂剂1.N受体的受体的结结构及功能构及功能652）神经肌肉阻断剂）神经肌肉阻断剂按作用机制：按作用机制：去极化型（去极化型（depolarizing）肌松）肌松药与与N2受体受体结合并激合并激动受体，使受体，使终板膜及板膜及邻近肌近肌细胞膜胞膜长时间去极化，阻断神去极化，阻断神经冲冲动的的传递，导致骨骼肌松弛。致骨骼肌松弛。非去极化型（非去极化型（nondepolarizing）肌松）肌松药和乙和乙酰胆碱胆碱竞争，与争，与N2受体受体结合，因无内在活性，不合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与胆碱与N2受体受体的的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松争性肌松药。可。可给予抗胆碱予抗胆碱酯酶药逆逆转。2）神）神经经肌肉阻断肌肉阻断剂剂按作用机制：按作用机制：66生物碱类N受体拮抗剂 氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵 按化学结构和来源不同：按化学结构和来源不同：生物碱生物碱类类N受体拮抗受体拮抗剂剂 按化学按化学结结构和来源不同：构和来源不同：67化学结构属双化学结构属双-1-苄基四氢苄基四氢异喹啉类，为单季铵结构，异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原子为叔胺盐。另一氮原子为叔胺盐。临床上第一个非去极化型临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。现制副作用大，已少用。现制成注射液用于腹部外科手成注射液用于腹部外科手术。术。氯筒箭毒碱氯筒箭毒碱Tubocurarine Chloride化学化学结结构属双构属双-1-苄苄基四基四氢氢异异喹喹啉啉类类，为单为单季季铵结铵结构，另一氮原子构，另一氮原子68有两个手性中心（有两个手性中心（a和和b），），有活性的右旋体有活性的右旋体a为为S-构型，构型，b为为R-构型，构型，a和和b上的各一上的各一个氢原子互呈反式。个氢原子互呈反式。分子中芳香环系对四氢异喹分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向，整个啉环平面呈垂直取向，整个分子呈折叠构象。分子呈折叠构象。甲基化得到的双季铵结构，甲基化得到的双季铵结构，作用强于单季铵作用强于单季铵9倍。两个倍。两个季铵氮原子间隔季铵氮原子间隔1012个碳个碳原子是活性必需的。原子是活性必需的。氯筒箭毒碱氯筒箭毒碱Tubocurarine Chloride有两个手性中心（有两个手性中心（a和和b），有活性的右旋体），有活性的右旋体a为为S-构型，构型，b为为R69苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵atracurium besilate（1）结构特点：分子结构中有）结构特点：分子结构中有4个手性中心：个手性中心：C-1，N-2，C-1，N-2，理论上存在，理论上存在16个旋光异构体。由于个旋光异构体。由于分子的对称因素等原因，异构体数目减少。这些异构体分子的对称因素等原因，异构体数目减少。这些异构体中，以中，以1R-cis，1 R-cis的顺苯磺阿曲库铵活性最强，的顺苯磺阿曲库铵活性最强，为苯磺阿曲库铵的为苯磺阿曲库铵的3倍，不引起组胺释放和心血管副作倍，不引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。用，已用于临床。苯磺阿曲苯磺阿曲库铵库铵atracurium besilate（1）结结70 具具有有分分子子内内对称称的的双双季季铵结构构，在在其其季季铵氮氮原原子子的的b位位上上有有吸吸电子子基基团取取代代，使使其其在在体体内内生生理理条条件件下下可可以以发生生非非酶性性Hofmann消消除除反反应，以以及及非非特特异异性性血血浆酯酶催催化化的的酯水水解解反反应，生生成成N-甲甲基基四四氢罂粟碱和其他代粟碱和其他代谢产物。物。(1)结构特点构特点 具有分子内具有分子内对对称的双季称的双季铵结铵结构，在其季构，在其季铵铵氮原子的氮原子的b位位71（2）稳定性定性 苯磺阿曲苯磺阿曲库铵避免了避免了对肝、肝、肾代代谢的依的依赖性，解决了其性，解决了其他神他神经肌肉阻断肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄用中的一大缺陷蓄积中毒中毒问题。苯磺阿曲苯磺阿曲库铵的非去极化型肌松作用的非去极化型肌松作用强，起效快（，起效快（12 min），），维持持时间短（短（约），不影响心、肝、），不影响心、肝、肾功能，无功能，无蓄蓄积性，是比性，是比较安全的肌松安全的肌松药。在制在制备和和贮存存苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵注射液注射液时，应注意注意pH和温度和温度对稳定性的影响。定性的影响。Hofmann消除和消除和酯水解均被碱催化，而水解均被碱催化，而酯水解也被酸催化，因此水解也被酸催化，因此时最最稳定。温度低定。温度低时反反应速度降低，速度降低，所以制所以制备注射液注射液时应控制控制pH并在并在28贮存。存。（3）临床用途床用途（2）稳稳定性定性 苯磺阿曲苯磺阿曲库铵库铵避免了避免了对对肝、肝、肾肾代代谢谢的依的依赖赖72（5）同）同类药物物 近年来近年来临床床应用的本用的本类药物物还有多有多库氯铵和米和米库氯铵，前者起效稍慢，前者起效稍慢，维持持长，为一一长效效药物；而后者起效快，物；而后者起效快，维持短，持短，为一短效一短效药物。两者均物。两者均较安全。安全。（5）同）同类药类药物物 近年来近年来临临床床应应用的本用的本类药类药物物还还有多有多库氯库氯73泮库溴铵泮库溴铵pancuronium bromid