慢性髓细胞白血病描述课件

慢性髓系白血病慢性髓系白血病（）慢性髓系白血病1【概念】【概念】：一种发生在早期多：一种发生在早期多能造血干细胞的恶性骨髓增能造血干细胞的恶性骨髓增生性肿瘤，主要累及髓系。生性肿瘤，主要累及髓系。外周血粒细胞增多并外周血粒细胞增多并不成熟性不成熟性 染色体染色体 【概念】2【临床表现和病程演变】【临床表现和病程演变】各年龄组均可发病，以中年最各年龄组均可发病，以中年最多见，中位发病年龄为多见，中位发病年龄为45-5045-50岁，男岁，男 女女 起病缓，早期常无自觉症状。起病缓，早期常无自觉症状。可因健康检查或因其他疾病就可因健康检查或因其他疾病就医时才发现血象异常或脾大而被确医时才发现血象异常或脾大而被确诊诊【临床表现和病程演变】3一、慢性期（一、慢性期（）临床表现：临床表现：乏乏力力、低低热热、多多汗汗或或盗盗汗汗、体体重重减减轻轻等代谢亢进的症状等代谢亢进的症状 左上腹坠胀感左上腹坠胀感 白细胞淤滞症白细胞淤滞症 体体征征：脾脾大大、脾脾区区压压痛痛伴伴摩摩擦擦音音（脾脾梗梗死死）、胸骨中下段压痛、胸骨中下段压痛 一般持续一般持续1-41-4年年 疾病的稳定期疾病的稳定期一、慢性期（）4二、加速期（二、加速期（）临临床床表表现现：发发热热、虚虚弱弱、进进行行性性体体重重下下降降、骨骼疼痛，逐渐出现贫血和出血。骨骼疼痛，逐渐出现贫血和出血。脾持续或进行性肿大；脾持续或进行性肿大；原来有效的药物无效；原来有效的药物无效；可维持几个月到数年。疾病的不稳定期可维持几个月到数年。疾病的不稳定期二、加速期（）5三、急性变（三、急性变（）临临床床表表现现与与相相似似。多多数数为为急急粒粒变变，少少数数为急淋变与急单变。为急淋变与急单变。急性变预后极差，往往在数月死亡。急性变预后极差，往往在数月死亡。疾病的终末期疾病的终末期三、急性变（）6【实验室检查】【实验室检查】一、慢性期一、慢性期（一）血象（一）血象 白白细细胞胞数数明明显显增增高高，常常超超过过2010920109，晚晚 期期 可可 达达100109100109，血血片片中中粒粒细细胞胞显显著著增增多多，可可见见各各阶阶段段粒粒细细胞胞，以以中中性性中中幼幼、晚晚幼幼和和杆杆状状核核粒细胞居多粒细胞居多原原始始粒粒细细胞胞10%10%；嗜嗜酸酸性性粒粒细细胞胞、嗜嗜碱碱性性粒粒细细胞胞增增多多，后后者有助于诊断者有助于诊断血血小小板板在在疾疾病病早早期期多多正正常常，部部分分患患者者可可增增多多，晚晚期期渐渐减减少少并出现贫血并出现贫血【实验室检查】7（二）中性粒细胞碱性磷酸酶（）活性减低或呈阴性反应治疗有效时恢复疾病复发下降合并细菌感染增高(三）骨髓 增生明显至极度活跃，以粒系为主，其中中幼、晚幼和杆状核粒细胞明显增多，原始细胞20%20%；不明原因的血小板进行性减少或增加；不明原因的血小板进行性减少或增加；除染色体外又出现其他染色体异常；除染色体外又出现其他染色体异常；粒粒单单系系祖祖细细胞胞（）培培养养，集集簇簇增增加加而而集集落减少；落减少；骨髓活检显示胶原纤维显著增生。骨髓活检显示胶原纤维显著增生。二、加速期11三、急变期三、急变期骨骨髓髓中中原原粒粒细细胞胞或或原原淋淋+幼幼淋淋巴巴细细胞胞或或原原单单+幼单核细胞幼单核细胞20%20%；外周血中原粒外周血中原粒+早幼粒细胞早幼粒细胞30%30%；骨髓中原粒骨髓中原粒+早幼粒细胞早幼粒细胞50%50%；出现髓外原始细胞浸润。出现髓外原始细胞浸润。三、急变期12【诊断与鉴别诊断】【诊断与鉴别诊断】凡凡不不明明原原因因持持续续白白细细胞胞数数增增高高，据据典典型型血血象象、骨骨髓髓象象、脾脾大大、染色体阳性可诊断。染色体阳性可诊断。对对于于临临床床符符合合而而染染色色体体阴阴性性者，应查融合基因检测。者，应查融合基因检测。染染色色体体尚尚可可见见于于2%2%的的、5%5%的的儿童及其儿童及其25%25%的成人。的成人。鉴鉴别别思思路路:掌掌握握特特征征脾脾、白白细细胞胞、骨骨髓髓象象、染染色色体体、融融合合基因。基因。需需鉴鉴别别疾疾病病与与的的共共同同点及该病特征。点及该病特征。【诊断与鉴别诊断】13一一、其其他他原原因因引引起起的的脾脾大大：血血吸吸虫虫病病、慢慢性性疟疟疾疾、黑黑热热病病、肝肝硬硬化化、脾脾功功能能亢亢进进等等。原原发发病病的特点及血象、骨髓象、染色体等无的改变。的特点及血象、骨髓象、染色体等无的改变。二二、类类白白血血病病反反应应：常常并并发发于于严严重重感感染染、恶恶性性肿肿瘤瘤等等基基础础疾疾病病，并并有有相相应应原原发发病病的的临临床床表表现现。白白细细胞胞数数可可达达5010950109，粒粒细细胞胞浆浆中中常常有有中中毒毒颗颗粒粒和和空空泡泡，嗜嗜酸酸性性粒粒细细胞胞、嗜嗜碱碱性性粒粒细细胞胞不不增增多多。反反应应强强阳阳性性，染染色色体体阴阴性性。血血小小板板和和血血红红蛋蛋白白多多正正常常，原原发发病病控控制制后后，异异常常血血象象很很快快恢复。恢复。一、其他原因引起的脾大：血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化14三、骨髓纤维化三、骨髓纤维化 原原发发性性脾脾大大明明显显，血血象象中中白白细细胞胞增增多多，并并出出现幼稚粒细胞等，易与混淆。现幼稚粒细胞等，易与混淆。原发性原发性外外 周周 血血 白白 细细 胞胞 数数 一一 般般 比比 少少，多多 不不 超超 过过3010930109，且波动不大，且波动不大阳性阳性幼幼红红细细胞胞持持续续出出现现于于外外周周血血中中，红红细细胞胞形形态态异常，特别是泪滴形红细胞易见异常，特别是泪滴形红细胞易见染色体阴性，部分有染色体阴性，部分有2 2基因突变基因突变多多次次多多部部位位骨骨髓髓干干抽抽，活活检检网网状状纤纤维维染染色色阳阳性性三、骨髓纤维化 15【治疗【治疗 】一一旦旦急急性性变变，治治疗疗将将很很难难奏效，奏效，因因此此应应着着重重于于慢慢性性期期的的治治疗疗，并力争分子并力争分子水平的缓解和治愈。水平的缓解和治愈。治疗策略治疗策略?【治疗】16一、白细胞淤滞症的紧急处理一、白细胞淤滞症的紧急处理白细胞单采；白细胞单采；羟基脲，水化、碱化尿液，羟基脲，水化、碱化尿液，每日尿量保证每日尿量保证20002000。一、白细胞淤滞症的紧急处理白细胞单采；羟基脲，水化17二、分子靶向治疗：二、分子靶向治疗：第一代酪氨酸激酶抑制剂：第一代酪氨酸激酶抑制剂：伊伊马马替替尼尼（2 2苯苯胺胺嘧嘧啶啶衍衍生生物物）特特异异性性阻阻断断在在激激酶酶上上的的结结合合位位置置，使使酪酪氨氨酸酸残残基基不不能能磷磷酸酸化化，抑抑制制阳阳性性细细胞胞的的增增殖殖。另另外外也也能能抑抑制制另另外外两两种种酪酪氨氨酸酸激激酶酶和和血血小小板板衍衍生生的的生生长因子受体（）活性。长因子受体（）活性。治疗剂量：治疗剂量：400 400 终生服用终生服用不不良良反反应应：恶恶心心、呕呕吐吐、腹腹泻泻、肌肌肉肉痉痉挛挛、水水肿肿、皮皮疹疹，血血象象下下降降较较常常见见，重重者者需需减减量或暂停药。量或暂停药。二、分子靶向治疗：18疗效：疗效：对于初治，、与分别为：对于初治，、与分别为98%98%、83%83%与与68%68%；8 8年无事件生存率年无事件生存率81%81%；达；达85%85%对对治疗失败或不能耐受的，、与治疗失败或不能耐受的，、与分别为分别为95%95%、60%60%与与41%41%。伊马替尼可。伊马替尼可使使7%7%的患者融合基因转阴（法）。的患者融合基因转阴（法）。目前认为即使，伊马替尼不能随目前认为即使，伊马替尼不能随意停用。意停用。应用伊马替尼应用伊马替尼1015%1015%疾病进展，疾病进展，出现耐药与基因突变，基因扩增、出现耐药与基因突变，基因扩增、表达增加，表达增加，P P糖蛋白过度表达有关。糖蛋白过度表达有关。疗效：19三、-干扰素（）作用机制：直接抑制多聚酶活性和的基因表达，影响自杀因子（）介导的凋亡；可增加细胞分子表达量，利于抗原递呈细胞和T细胞更有效识别。剂量：300-500万(m2)或，3-7次/周，持续。联合小剂量（10-202）连用10天/月疗效：13%获 有效者10年生存达70%50%有效者获得长生存三、-干扰素（）20不良反应：不良反应：畏寒、发热、头痛、肌肉与骨骼疼畏寒、发热、头痛、肌肉与骨骼疼痛，体重下降、肝功能异常，应用对痛，体重下降、肝功能异常，应用对乙酰氨基苯酚可减轻症状。乙酰氨基苯酚可减轻症状。部分患者常需减量，约部分患者常需减量，约25%25%的患者的患者因无法耐受而停药。因无法耐受而停药。不良反应：畏寒、发热、头痛、肌肉与骨骼疼痛，体重下降21其他药物治疗其他药物治疗 可可使使多多数数患患者者血血象象及及异异常常体体征征得得到到控控制制，未未改改善善中中位位生生存存期期（4040个个月月左左右）。右）。（一）羟基脲（）（一）羟基脲（）作作用用特特点点：为为细细胞胞周周期期特特异异性性抑抑制制合合成成药药物物；起起效效快快，持持续续时时间间短短；不不良良反反应应少少，与与烷烷化化剂剂无无交交叉叉耐耐药药性性；对对患患者者以以后接受无不良影响后接受无不良影响剂剂量量：3 3，分分2-32-3次次口口服服，据据白白细细胞胞计计数数调整剂量调整剂量（二）其他：白消安、阿糖胞苷、（二）其他：白消安、阿糖胞苷、其他药物治疗 22五、异基因造血干细胞移植（）五、异基因造血干细胞移植（）目前认可的根治性标准治疗。宜在慢性期血象目前认可的根治性标准治疗。宜在慢性期血象及体征控制后尽早进行。及体征控制后尽早进行。策略策略!时机时机?1 1）相合同胞间移植）相合同胞间移植5 5年为年为80%80%。2 2）常规移植患者的年龄以）常规移植患者的年龄以4545岁以下为宜。岁以下为宜。3 3）如有移植意愿者，以下情况可选择）如有移植意愿者，以下情况可选择 ：新诊断的儿童和青年新诊断的儿童和青年 依据年龄、脾脏大小、血小板计数、原始依据年龄、脾脏大小、血小板计数、原始细胞进行疾病风险预测，高危者并有全相合供细胞进行疾病风险预测，高危者并有全相合供者的年轻患者者的年轻患者 治疗失败或不耐受者治疗失败或不耐受者五、异基因造血干细胞移植（）目前认可的根治性标准治疗。宜在23移植前风险评估移植前风险评估 欧洲血液和骨髓移植组（）根据欧洲血液和骨髓移植组（）根据5 5个移植前变量提个移植前变量提出了风险评估积分（出了风险评估积分（0-70-7）系统，以提示移植相关的死亡）系统，以提示移植相关的死亡风险和治愈的可能。风险和治愈的可能。对对22分者，因移植相关的死亡率分者，因移植相关的死亡率31%31%，可作为一，可作为一线治疗；线治疗；对对33分者，可先行伊马替尼治疗，进行和染色体分者，可先行伊马替尼治疗，进行和染色体动态观察，治疗无效时再行；也可考虑，由于其移植的动态观察，治疗无效时再行；也可考虑，由于其移植的相关死亡率低，对部分患者、尤其对年龄较大不适合常相关死亡率低，对部分患者、尤其对年龄较大不适合常规移植者已取得了初步较好的疗效。规移植者已取得了初步较好的疗效。移植前风险评估 欧洲血液和骨髓移植组（）根据5个24慢性髓细胞白血病异基因造血干细胞移植前风险评估积分 0 1 2 病期 1 ，2患者年龄（岁）40诊断到移植间隔月数12 12患者/供者性别 男/男，女/男，女/女 男/女相合供者来自 同胞 无血缘 慢性髓细胞白血病异基因造血干细胞移植前风险评估积分 25 相合同胞间移植后复发率约为2025%，而无关供体移植者较低。移植后复发的主要治疗：立即停用免疫抑制剂；，缓解率为6575%，并发症为与骨髓抑制；或二次移植；药物治疗。移植是最佳措施,但不是最终手段!相合同胞间移植后复发率约为2025%，而无关供体26六、进展期的治疗 进展期患者对药物耐受性差，缓解率低且缓解期短。加速期治疗：（1）加量一代或二代治疗；（2）转入后尽早：六、进展期的治疗 进展期患者对药物耐受性差，缓解率低且缓27急变期的治疗：急变期的治疗：（1 1）化疗：髓系急变者可采用方案）化疗：髓系急变者可采用方案化疗，急淋变者按治疗；化疗，急淋变者按治疗；（2 2）伊马替尼：、和分别为）伊马替尼：、和分别为8%8%、16%16%和和7%7%，且疗效维持短暂；，且疗效维持短暂；（3 3）：复发率高达）：复发率高达60%60%，长期仅，长期仅1520%1520%。对于重回慢性期后做移植者效。对于重回慢性期后做移植者效果同。果同。急变期的治疗：（1）化疗：髓系急变者可采用方案化疗，28【预后】【预后】前中位生存期约为前中位生存期约为39-4739-47月月3-53-5年内进入年内进入少数可生存少数可生存10-2010-20年年 影响的主要预后因素有：影响的主要预后因素有：初诊时预后风险积分；初诊时预后风险积分；治疗方式；治疗方式；病程演变。病程演变。【预后】前中位生存期约为39-47月3-5年内进入29 积分适用于化疗者 低危（1.2）者，中位生存期分别为5、3.5和2.5年。欧洲新的预后积分适用于接受干扰素治疗者 低危（780）、中危（781-1480）、高危（1480）者中位生存期分别为96、65和42个月，5年生存率分别为75%、56%和28%。积分适用于化疗者 低危（0.8）、中危（30 近年来，和伊马替尼治疗已经并继续在改变者的预后和生存。通过细胞和分子遗传学、定性和定量技术，分别检测染色体和融合基因来进行微小残留病灶的动态监测，并实施相应的治疗，以进一步追求染色体和融合基因持续阴性和疾病的根除。近年来，和伊马替尼治疗已经并继续在改变者的预后和生存。31 慢性粒细胞白血病的预后风险积分系统 Sokal(1984)欧洲(Hasford,1998)年龄（岁）0.0116（年龄-43.4）0.6666（年龄50岁时，否则取0）脾大小*（cm）0.0345（脾-7.51）0.042脾血小板（109/L）0.188(血小板/700)2-0.563 1.0956(血小板1500时，否则 取0)原粒细胞#（%）0.0887(原粒细胞-2.10)0.0584原粒细胞嗜酸性粒细胞#（%）-0.0413嗜酸性粒细胞 嗜碱性粒细胞#（%）3 -0.2039RR=和 和1000 RR：预后风险，#：外周血百分数。慢性粒细胞白血病的预后风险积分系统 32