慢性心衰的心率管理课件

慢性心衰的心率管理慢性心衰的心率管理慢性心衰的心率管理11.心率增快在心衰中的预后意义2.心率降低与心衰预后-受体阻滞剂Ivabradine3.各国指南对心率控制的认识心率增快在心衰中的预后意义2心率在心力衰竭时的变化心率在心力衰竭时的变化3超过50%的CHF患者HR70bpm.IMPACTRECOIIIIMPACTRECOIII1407patients1407patientsHFOUTCOME*HFOUTCOME*3480patients3480patientsESCPILOTHF*ESCPILOTHF*2450patients2450patientsHR 70bpmHR75bpmHR80bpm54.654.6313122.522.553.453.429.729.717.217.255.655.633.733.720.720.7*Courtesy of Prof Tavazzi*Courtesy of Prof MaggioniPatients(%)超过50%的CHF患者HR70bpm.IMPACTRE4CIBIS-II研究心率升高预示心力衰竭患者死亡率增加Circulation.2001;13:1428-1433.CIBIS研究对照组，n=1268，慢性心力衰竭患者，NYHAIIIII，LVEF35%18186204810121416基线心率72bpm7284bpm安慰剂组1年死亡率%CIBIS-II研究心率升高预示心力衰竭患者死亡率增加C5CHARM研究静息心率与心力衰竭预后显著相关60bpm为最佳心率JAmCollCardiol2012;59:178595n=7599,心衰患者,NYHAIIIV级,随机分为ARB或安慰剂两组,随访38个月thecompositeoutcomeofCVdeathorWHFH全因死亡心血管死亡/心衰恶化入院0.400.300.200.100.000.400.300.200.100.000612182430364206121824303642月月576470758091事件概率事件概率log-rankp=0.001log-rankp0.001HRCHARM研究静息心率与心力衰竭预后显著相关60b6慢性收缩性心衰患者慢性收缩性心衰患者55bpm与与75bpm起搏心率对心功能的作用EuropeanJournalofHeartFailure(2009)11,5357慢性收缩性心衰患者，12例，LVEF35%，交叉研究慢性收缩性心衰患者55bpm与75bpm起搏心率对心功能755bpm与75bpm起搏3月对心功能的作用EuropeanJournalofHeartFailure(2009)11,535755bpm与75bpm起搏3月对心功能的作用European8EuropeanJournalofHeartFailure(2009)11,535755bpm与75bpm起搏3月对心功能的作用EuropeanJournalofHeartFail9心率增快对心衰预后产生不利作用心率增快对心衰预后产生不利作用101.心率在心衰中增快及其预后意义2.心率降低与心衰预后-受体阻滞剂Ivabradine3.各国指南对心率控制的认识心率在心衰中增快及其预后意义11USCarvedilolTrialsProbabilityofSurvivalCarvedilol(n=696)Placebo(n=398)DaysP.0010.0010020030040035%1.00.80.70.934%CumulativeMortality(%)Days20155010P=.0062(adjusted)MetoprololCR/XL(n=1,990)Placebo(n=2,001)MERIT-HF6000400300200100500PackerMetal.N Engl J Med.1996;334:1349-1355.MERIT-HFStudyGroup.Lancet.1999;253:2001-2007.CIBIS-IIInvestigators.Lancet.1999;353:9-13.PackerMetal.N Engl J Med.2001;344:1651-1658.Survival(%)100908060700MonthsCarvedilol(n=1,156)Placebo(n=1,133)180129631535%P=.0014(adjusted)COPERNICUSDays0.01.00.80.6P.000134%Bisoprolol(n=1,327)Placebo(n=1,320)CIBIS-II2004008000600Survival21Additionof-BlockadetoACEInhibitionReducesMortalityinHeartFailureUSCarvedilolTrialsProbabilit12l起始治疗前病人已无明显液体潴留，利尿剂已维持在最合适剂量。l达最大耐受量或靶剂量后长期维持。-阻滞剂的起始和维持治疗 开始剂量 用法 目标剂量 用法 目标剂量 用法 (mg)(次/日)75岁 (次/日)美托洛尔 6.25 2 50 2 50-75 2比索洛尔 1.25 1 5.0 1 10.0 1卡维地尔 3.0 2 25 2 50 2起始治疗前病人已无明显液体潴留，利尿剂已维持在最合适剂量。b13-阻滞剂拮抗交感激活，发挥生物学效应量效关系？慢性心衰的心率管理课件14-抑制剂量与心衰预后-抑制剂量与心衰预后15MERIT-HF与药物治疗3个月后剂量相关的回顾性亚组分析100mg(高剂量组)J Am Coll Cardiol.2002;40(3):491-498.MERIT-HF与药物治疗3个月后剂量相关的回顾性亚组分析16每个剂量组的病人数每个剂量组的病人数每个剂量组的病人数每个剂量组的病人数低剂量组604412高剂量组12021433其他184156总计19902001美托洛尔安慰剂(n)(n)与研究药物治疗与研究药物治疗与研究药物治疗与研究药物治疗3 3 3 3个月后的剂量相关的回顾性亚组分析个月后的剂量相关的回顾性亚组分析个月后的剂量相关的回顾性亚组分析个月后的剂量相关的回顾性亚组分析13个月随访前死亡或失访(RR=0.60)剂量组J Am Coll Cardiol.2002;40(3):491-498.每个剂量组的病人数低剂量组604 412美托洛174周(41mg)6周(80mg)8周(151mg)基线基线2周(21mg)2周(17mg)4周(32mg)6周(64mg)8周与3月(76mg)心率(次/分)美托洛尔控释片剂量6570758085050100150200与研究药物治疗与研究药物治疗与研究药物治疗与研究药物治疗3 3个月后剂量相关的回顾性亚组分析个月后剂量相关的回顾性亚组分析个月后剂量相关的回顾性亚组分析个月后剂量相关的回顾性亚组分析3月(192mg)小剂量组大剂量组J Am Coll Cardiol.2002;40(3):491-498.4周(41mg)6周(80mg)8周(151mg)基线18总死亡率总死亡率随访月百分比036912151820151050安慰剂美托洛尔p=0.0096降低危险=44%安慰剂美托洛尔p=0.0067降低危险=36%百分比低剂量组低剂量组每每3 3个月随访个月随访(n=1016)高剂量组高剂量组每每3 3个月随访个月随访(n=2635)随访月与研究药物治疗与研究药物治疗与研究药物治疗与研究药物治疗3 3个月后剂量相关的回顾性亚组分析个月后剂量相关的回顾性亚组分析个月后剂量相关的回顾性亚组分析个月后剂量相关的回顾性亚组分析201510500369121518J Am Coll Cardiol.2002;40(3):491-498.总死亡率随访月百分比036912151820151050安慰19随访月百分比0369121518安慰剂美托洛尔p=0.001安慰剂美托洛尔p=0.019百分比低剂量组低剂量组每每3个月随访时个月随访时(n=1016)高剂量组高剂量组每每3个月随访个月随访(n=2635)随访月与研究药物治疗与研究药物治疗与研究药物治疗与研究药物治疗3 3个月后剂量相关的回顾性亚组分析个月后剂量相关的回顾性亚组分析个月后剂量相关的回顾性亚组分析个月后剂量相关的回顾性亚组分析猝死猝死 0369121518降低危险=55%降低危险=38%036912036912J Am Coll Cardiol.2002;40(3):491-498.随访月百分比0369121518安慰剂美托洛尔p=0.020所有原因-29%心衰加重-51%p=0.0008p=0.0005p0.00001与药物与药物治疗治疗3个月后剂量相关的回顾性亚组分析个月后剂量相关的回顾性亚组分析所有原因-23%心衰加重-43%p=0.007低剂量组高剂量组住院总人数住院总人数安慰剂安慰剂美托洛尔美托洛尔随随访访的的病病人人年年J Am Coll Cardiol.2002;40(3):491-498.所有原因心衰加重p=0.0008p=0.0005p0.0021所有原因-44%心衰加重-77%p=0.0005p=0.0066p=0.0001与药物与药物治疗治疗3个月后剂量相关的回顾性亚组分析个月后剂量相关的回顾性亚组分析所有原因-34%心衰加重-56%p=0.0043高剂量组研究药物的年撤药率研究药物的年撤药率 低剂量组安慰剂美托洛尔百分比J Am Coll Cardiol.2002;40(3):491-498.所有原因心衰加重p=0.0005p=0.0066p=0.0022DoseofmetoprololCR/XLandclinical:MERIT-HFJAmCollCardiol.2002;40(3):491-498.doi:10.1016/S0735-1097(02)01970-8DoseofmetoprololCR/XLandc23CIBISIIthelowestBHRandthegreatestHRCbeingassociatedwithbestsurvivalandreductionofhospitaladmissionsCirculation.2001;103:1428-1433.CIBISIIthelowestBHRandt24-抑制剂量与心衰预后：荟萃分析？-抑制剂量与心衰预后：荟萃分析？25Meta分析，入选23项受体阻滞剂研究，19209例心衰患者McAlisteretalAnnInternMed2009;150:784-794心衰患者心衰患者心衰患者心衰患者HRHR每每每每降低降低降低降低5 5 bpmbpm，死亡风险，死亡风险，死亡风险，死亡风险降低降低降低降低1818%而与而与而与而与 受体阻滞剂使用的剂量无关受体阻滞剂使用的剂量无关受体阻滞剂使用的剂量无关受体阻滞剂使用的剂量无关受体阻滞剂改善预后与心率降低幅度有关,与-阻滞剂量无关P 0.006Meta分析，入选23项受体阻滞剂研究，19209例心衰26McAlisterFAetal.Ann Intern Med.2009;150:784-794受体阻滞剂改善预后与剂量、性别、年受体阻滞剂改善预后与剂量、性别、年龄、心衰病因、龄、心衰病因、LVEFLVEF等无关等无关18%Meta分析，入选23项受体阻滞剂研究，19209例心衰患者McAlisterFAetal.AnnIntern27-抑制剂量与心衰预后：前瞻研究？-抑制剂量与心衰预后：前瞻研究？28慢性心衰的心率管理课件29KaplanMeiercurvesofHRat2visitEuropeanJournalofHeartFailuredoi:10.1093/eurjhf/hfs060KaplanMeiercurvesofHRat230Kaplan-Meiercurvesofbeta-blockerdoseEuropeanJournalofHeartFailuredoi:10.1093/eurjhf/hfs060Kaplan-Meiercurvesofbeta-bl31心率是更好的靶点心率是更好的靶点心率是更好的靶点32受体阻滞剂改善预后与心率降低幅度有关-阻滞剂量无关受体阻滞剂改善预后与心率降低幅度有关33-受体阻滞剂：降低心率-受体上调抗氧化扩张血管作用贡献比？单纯减低心率？-受体阻滞剂：贡献比？34血流动力学效应：缩血管物质对血管的收缩去甲肾上腺素、肾素、内皮素儿茶酚胺对心肌直接毒性-受体下调心肌缺血心律失常心率增快血流动力学效应：缩血管物质对血管的收缩去甲肾上腺素、肾素、内351.心率在心衰中增快及其预后意义2.心率降低与心衰预后-受体阻滞剂Ivabradine3.各国指南对心率控制的认识心率在心衰中增快及其预后意义36窦房结细胞If电流：心率的决定因素RobinsonRB,DiFrancescoD.FundamentalandClinicalCardiology;NY;MarcelDecker;2001:151-170.T-型Ca通道L-型Ca通道K通道If通道通道窦房结窦房结窦房结窦房结离子通道离子通道I If f电电流流是是动动作作电电位位4 4期期内内向向电电流流，内内流流离离子子主主要要为为N Na a+，也也有有K K+参参与与，决决定定舒舒张张期期去去极极化化曲曲线线趋趋向向于于阈阈电电位位的的斜斜率率，控控制制连连续续动动作作电电位位的的间间隔隔mVpA500-50ms0-50Drug2004;64(16):1757窦房结细胞If电流：心率的决定因素RobinsonRB,37JGenPhysiol.2002;120:1-13.关闭开放抑制Na+K+If通道通道伊伐布雷定单纯减慢心率的作用机制0mV-40mV-70mV伊伐布雷定降低窦房结4期动作电位自发除极曲线的斜率BrJPharmacol.1994May;112(1):37-42.伊伐布雷定单纯减单纯减慢心率慢心率细胞外细胞内窦房结细胞JGenPhysiol.2002;120:1-13.关38国际多中心研究欧洲欧洲德国德国葡萄牙葡萄牙比利时比利时希腊希腊西班牙西班牙丹麦丹麦爱尔兰爱尔兰瑞典瑞典芬兰芬兰意大利意大利土耳其土耳其法国法国荷兰荷兰英国英国保加利亚保加利亚捷克共和国捷克共和国爱沙尼亚爱沙尼亚匈牙利匈牙利南美洲南美洲阿根廷阿根廷巴西巴西智利智利北美洲北美洲加拿大加拿大亚洲亚洲中国中国香港香港印度印度韩国韩国马来西亚马来西亚澳洲澳洲拉脱维亚拉脱维亚立陶宛立陶宛挪威挪威波兰波兰罗马尼亚罗马尼亚俄罗斯俄罗斯斯洛伐克斯洛伐克斯洛文尼亚斯洛文尼亚乌克兰乌克兰6505例患者例患者,37个国家个国家,677个中心个中心国际多中心研究欧洲南美洲北美洲亚洲澳洲俄罗斯斯洛伐克39入选标准EurJHeartFail.2010;12:75-81.18岁岁心力衰竭心力衰竭NYHA分级分级IIIV级级缺血性缺血性非缺血性病因非缺血性病因左室收缩功能不全左室收缩功能不全(EF 35%)心率心率70次次分分窦性心律窦性心律12个月内有因心力衰竭恶化而住院的病史个月内有因心力衰竭恶化而住院的病史入选标准EurJHeartFail.2010;12:40伊伐布雷定5mg，2次/日安慰剂，2次/日每4个月随访一次D0D14D28M4根据心率及耐受性可调整伊伐布雷定剂量为7.5、5或2.5mg,bid3.5年筛选期7-30天研究设计方案EurJHeartFail.2010;12:75-81.伊伐布雷定5mg，2次/日安慰剂，2次/日每4个月随访一次41504030201000612182430月87bpm87bpm80to87bpm80to87bpm75to80bpm75to80bpm72to75bpm72to75bpm70to72bpm70to72bpmP0.0001安慰剂组心血管死亡/心衰住院的患者比例心率每加快1bpm，风险增加3%心率每加快5bpm，风险增加16%Lancet.2010;376:886-894.一、受体阻滞剂治疗后心率加快仍是心衰患者预后的独立危险因素(%)SHIFT研究，n=3264，慢性心力衰竭，HR70bpm，窦性心律，EF35%，中位数随访22.9个月，主要终点事件为心血管死亡及心衰入院504030201000612182430月87bpm842二、在标准治疗基础上，伊伐布雷定进一步改善心衰患者预后随访时间（月）403020100061218243018%累积发生率（累积发生率（%）安慰剂伊伐布雷定HR=0.82,95%CI:0.750.90p0.0001心率（心率（bpmbpm）0 第2周 14812 16 20 24 28 32908070605067757564随访时间（月）伊伐布雷定安慰剂心率（心率（bpmbpm）Lancet.2010Sep11;376(9744):886-94.n=6505，慢性心力衰竭，HR70bpm，窦性心律，EF35%，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂及伊伐布雷定两组，中位数随访22.9个月心源性死亡/心衰入院二、在标准治疗基础上，伊伐布雷定进一步改善心衰患者预后随访时43心衰死亡等其它次要终点获益终点事件终点事件终点事件终点事件HRHR95%CI95%CIp p值值值值u全因死亡0.900.900.80;1.020.80;1.02p p=0.092=0.092u心衰死亡0.740.740.58;0.940.58;0.94p=0.014p=0.014u全因入院0.890.890.82;0.960.82;0.96p=0.003p=0.003u心血管入院0.850.850.78;0.920.78;0.92p=0.0002p=0.0002u心血管死亡、心衰入院或非致死性心梗入院0.820.820.74;0.890.74;0.89p0.0001p0.0001Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.心衰死亡等其它次要终点获益终点事件HR95%CIp值全因死441.00主要终点主要终点心血管死亡心血管死亡因心衰恶化住院因心衰恶化住院心衰死亡心衰死亡全因死亡全因死亡全因住院全因住院所有心血管原因住院所有心血管原因住院0.76 0.68-0.850.83 0.71-0.970.70 0.61-0.800.61 0.46-0.810.83 0.72-0.960.82 0.75-0.900.79 0.71-0.880.200.00010.01660.00010.00060.01090.00010.0001PPHazardratio1.200.400.600.80全因死亡、心血管死亡、心衰死亡显著降低全因死亡、心血管死亡、心衰死亡显著降低基础心率基础心率HRHR 75 bpm75 bpm组组FavorsivabradineFavorsplacebo95%CIBhmM,etal.Clin Res Cardiol.Online11May2012.1.00主要终点0.760.68-0.850.2045三、心率降低不同幅度产生不同效果三、心率降低不同幅度产生不同效果06121824401002030Day28Time(months)Patientswithprimarycompositeendpoint(%)0bpm-10to0bpm-10bpmBhmM,etal.Clin Res Cardiol.Online11May2012.三、心率降低不同幅度产生不同效果0612182440100246单纯控制心率可以改善心衰预后单纯控制心率可以改善心衰预后471.心率在心衰中增快及其预后意义2.心率降低与心衰预后-受体阻滞剂Ivabradine3.各国指南对心率控制的认识心率在心衰中增快及其预后意义48心衰的治疗心衰的治疗492012版欧洲心衰指南对伊伐布雷定的推荐推荐推荐内容内容推荐推荐等级等级对对于于窦窦性性心心律律、射射血血分分数数（EF）35%、心心率率持持续续70bpm且且症症状状迁迁延延（NYHAIIIV级级）的的患患者者，即即使使已已应应用用循循证证剂剂量量（或或低低于于循循证证剂剂量量的的最最大大耐耐受受剂剂量量）的的受受体体阻阻滞滞剂剂 ACE抑抑制制剂剂(或或ARB)和和MRA(或或ARB)，仍仍应应考考虑虑使使用用伊伊伐伐布布雷雷定定降降低低心衰住院风险心衰住院风险IIa对对于于窦窦性性心心律律、EF35%、心心率率70bpm且且不不耐耐受受受受体体阻阻滞滞剂剂的的患患者者可可考考虑虑使使用用伊伊伐伐布布雷雷定定降降低低心心衰衰住住院院风风险险，该该患患者者也也应接受应接受ACE抑制剂抑制剂(或或ARB)和和MRA(或或ARB)治疗治疗IIb对对于于窦窦性性心心律律且且不不能能耐耐受受受受体体阻阻滞滞剂剂的的患患者者，应应考考虑虑使使用用伊伊伐伐布布雷雷定定缓缓解解心心绞绞痛痛（抗抗心心绞绞痛痛治治疗疗有有效效且且对对心心衰衰患患者者安安全全性性良好）良好）IIa即即使使经经受受体体阻阻滞滞剂剂（或或替替代代药药物物）治治疗疗但但仍仍有有心心绞绞痛痛持持续续发发作作时时，推推荐荐联联合合伊伊伐伐布布雷雷定定缓缓解解心心绞绞痛痛症症状状（抗抗心心绞绞痛痛治治疗疗有有效且对心衰患者安全性良好）效且对心衰患者安全性良好）IA心衰HF+CAD2012版欧洲心衰指南对伊伐布雷定的推荐心衰HF50慢性HF-REF（NYHA-IV级）处理流程有充血症状有充血症状/体征体征无充血症状无充血症状/体征体征利尿剂利尿剂+ACEI(或或ARB)+受体阻滞剂受体阻滞剂ACEI(或或ARB)+受体受体阻滞剂阻滞剂仍仍NYHA-级，级，LVEF35%加加MRA仍仍NYHA-级级LVEF35%窦律且窦律且HR70次次/分分加伊伐布雷定加伊伐布雷定仍仍NYHA-级级LVEF45%地高辛地高辛中国急慢性心衰指南2014慢性HF-REF（NYHA-IV级）处理流程有充血症状/5151心率心衰治疗的“牛鼻子”心率心衰治疗的“牛鼻子”52总结心率增快：心衰预后差心率降低：心衰预后改善-受体阻滞剂伊伐布雷定 幅度与预后相关各国指南认可心率降低对心衰的作用总结心率增快：心衰预后差53谢谢！谢谢！54