慢性乙型肝炎防治指南课件

慢性乙型肝炎防治指南解读慢性乙型肝炎防治指南解读慢性乙型肝炎防治指南解读内容内容v病原学病原学v流行病学流行病学v自然史自然史v预防防v临床床诊断断v乙肝相关乙肝相关检测v治治疗v随随访内容病原学乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝属嗜肝DNA病毒科病毒科，基因，基因组长约3.2kb，为部分双部分双链环状状DNA。HBV侵入肝侵入肝细胞后，部分双胞后，部分双链环状状HBV DNA在在细胞核内以胞核内以负链DNA为模板延模板延长正正链以修以修补正正链中的裂隙区，形成中的裂隙区，形成共价共价闭合合环状状DNA(cccDNA);然后以然后以cccDNA为模板，模板，转录成几种不成几种不同同长度的度的mRNA，分，分别作作为前基因前基因组RNA和和编码HBV的各种抗的各种抗原。原。cccDNA半寿半寿(衰衰)期期较长，很，很难从体内从体内彻底清除（乙肝病毒底清除（乙肝病毒顽固性的原因）。固性的原因）。病原学病原学病毒的复制病毒的复制乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝DNA病毒科，基因组长约3乙肝病毒DNA复制示意图乙肝病毒DNA复制示意图流行病学流行病学流行病学HBV是是血源血源传播性疾病播性疾病，主要，主要经血血(如不安全注射等如不安全注射等)、母母婴及及性接触性接触传播播。由于由于对献血献血员实施施严格的格的HBsAg筛查，经输血或血液制品引血或血液制品引起的起的HBV感染已感染已较少少发生。生。经破破损的的皮肤皮肤粘膜粘膜传播，主要是由于使用未播，主要是由于使用未经严格消毒的医格消毒的医疗器械、侵入性器械、侵入性诊疗操作和操作和手手术，不安全注射特，不安全注射特别是注射毒是注射毒品等品等;其他如修足、其他如修足、纹身、扎身、扎耳耳环孔、医孔、医务人人员工作中的意外工作中的意外暴暴露露、共用剃、共用剃须刀和刀和牙牙刷等也可刷等也可传播。播。流行病学流行病学传播途径播途径HBV是血源传播性疾病，主要经血(如不安全注射等)、母婴及性母母婴传播主要播主要发生在生在围生生(产)期期，多，多为在在分娩分娩时接接触触HBV阳性母阳性母亲的血液和体液的血液和体液传播，随着播，随着乙肝疫苗乙肝疫苗联合合乙型肝炎免疫球蛋白乙型肝炎免疫球蛋白的的应用，母用，母婴传播已大播已大为减少。减少。与与HBV阳性者阳性者发生无防生无防护的性接触，特的性接触，特别是有多个是有多个性伴性伴侣者，其感染者，其感染HBV的危的危险性增高。性增高。HBV不不经呼吸道和消化道呼吸道和消化道传播，因此日常学播，因此日常学习、工、工作或生活接触，如同一作或生活接触，如同一办公室工作公室工作(包括共用包括共用计算算机等机等办公用品公用品)、握手、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会所等无血液暴露的接触，一般不会传染染HBV。流行病学流行病学传播途径播途径母婴传播主要发生在围生(产)期，多为在分娩时接触HBV阳感染感染时的年的年龄是影响慢性化的最主要因素是影响慢性化的最主要因素在在围生生(产)期和期和婴幼儿幼儿时期期感染感染HBV者中，分者中，分别有有90%和和25%30%将将发展成慢性感染，而展成慢性感染，而5岁以后感染者以后感染者仅有有510%发展展为慢性感染。慢性感染。婴幼儿期幼儿期HBV感染的自然史一般可人感染的自然史一般可人为地划分地划分为4个期，即个期，即免免疫疫耐受期耐受期、免疫清除期免疫清除期、非活非活动或低或低(非非)复制期复制期和和再活再活动期期。自然史自然史感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素自然史免疫耐受期免疫耐受期1.血清血清HBsAg和和HBeAg阳性。阳性。2.HBV DNA载量高量高(常常常常 106IU/mL，相当于，相当于107拷拷贝/mL)3.ALT正常正常4.肝肝组织学无明学无明显异常或异常或轻度炎症坏死、无或度炎症坏死、无或仅有有缓慢肝慢肝纤维化的化的进展。展。5.可可维持数年甚至数十年。持数年甚至数十年。自然史自然史免疫耐受期自然史免疫清除期（重点）免疫清除期（重点）1.血清血清HBV DNA滴度滴度 2000IU/mL(相当于相当于104拷拷贝/mL)。2.伴有伴有ALT持持续或或间歇升高歇升高3.肝肝组织学中度或学中度或严重炎症坏死、肝重炎症坏死、肝纤维化可快速化可快速进展，部展，部分患者可分患者可发展展为肝硬化和肝衰竭。肝硬化和肝衰竭。自然史自然史免疫清除期（重点）自然史非活非活动或低或低(非非)复制期复制期1.HBeAg阴性、抗阴性、抗-HBe阳性。阳性。2.HBV DNA持持续低于低于2000 IU/mL(相当于相当于104拷拷贝/mL)或或检测不不出出(PCR法法)3.ALT水平正常。水平正常。4.肝肝组织学无炎症或学无炎症或仅有有轻度炎症。度炎症。这是是HBV感染感染获得免疫控制的得免疫控制的结果，大部分此期患者果，大部分此期患者发生肝生肝硬化和硬化和HCC的的风险大大减少，在一些持大大减少，在一些持续HBV DNA转阴数年阴数年的患者，自的患者，自发性性HBsAg血清学血清学转换率率为13%/年。年。自然史自然史非活动或低(非)复制期自然史再活再活动期期部分部分处于非活于非活动期的患者可能出期的患者可能出现1次或数次的肝炎次或数次的肝炎发作。作。1.多数表多数表现为HBeAg阴性、抗阴性、抗-HBe阳性阳性(部分是由于前部分是由于前C区与区与/或或BCP变异所异所导致致HBeAg表达水平低下或不表达表达水平低下或不表达)。2.仍有仍有HBV DNA活活动性复制；（性复制；（e抗原与抗原与HBV DNA 的不一致的不一致性性）3.ALT持持续或反复异常。或反复异常。成成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎（小三阳），阴性慢性乙型肝炎（小三阳），这些患者可些患者可进展展为肝肝纤维化、肝硬化、失代化、肝硬化、失代偿肝硬化和肝硬化和HCC。自然史自然史再活动期自然史并不是所有感染并不是所有感染HBV者都者都经过以上四个期，新生儿以上四个期，新生儿时期感染期感染HBV，仅少数少数(约5%)可自可自发清除清除HBV，而多，而多数有数有较长的免疫耐受期，然后的免疫耐受期，然后进入免疫清除期。但入免疫清除期。但青少年和成年青少年和成年时期感染期感染HBV，多无免疫耐受期，而，多无免疫耐受期，而直接直接进入免疫清除期（入免疫清除期（急性起病急性起病），他），他们中的大部中的大部分可自分可自发清除清除HBV(约90%95%)，少数，少数(约5%10%)发展展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。阳性慢性乙型肝炎。自然史自然史并不是所有感染HBV者都经过以上四个期，新生儿时期感染HBV预防预防1992、2006年年 HBsAg阳性率年龄分布阳性率年龄分布1992、2006年年全国乙型肝炎血清流行病学调查全国乙型肝炎血清流行病学调查15101520304050024681012HBsAg 阳性率阳性率(%)19929.710.211.39.611.5年龄年龄(岁岁)1.01.43.25.420068.28.18.38.09.99.37.6 乙肝疫苗接种普遍开展后青少年的HBsAg阳性率显著下降1992、2006年 HBsAg阳性率年龄分布1992、20进行筛查、免疫接种和其它预防措施后急性乙肝发病率下降的情况Wexler DL.Hepatitis B and refugees:a clinical perspective.2002.Accessed August 19,2005.进行筛查、免疫接种和其它预防措施后急性乙肝发病率下降的情况 接种乙型肝炎疫苗是接种乙型肝炎疫苗是预防防HBV感染的最有效方法。我感染的最有效方法。我国国卫生部于生部于1992年将乙型肝炎疫苗年将乙型肝炎疫苗纳入入计划免疫管划免疫管理，理，对所有新生儿接种乙型肝炎疫苗，但疫苗及其所有新生儿接种乙型肝炎疫苗，但疫苗及其接种接种费用需由家用需由家长支付；自支付；自2002年起正式年起正式纳入入计划划免疫，免疫，对所有新生儿免所有新生儿免费接种乙型肝炎疫苗，但需接种乙型肝炎疫苗，但需支付接种支付接种费；自；自2005年年6月月1日起改日起改为全部免全部免费。预防防疫苗疫苗预防（一）防（一）接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。我国卫生部于1乙型肝炎疫苗的接种乙型肝炎疫苗的接种对象主要是象主要是新生儿新生儿，其次，其次为婴幼儿，幼儿，15岁以下未免疫人群和以下未免疫人群和高危人群高危人群，如医，如医务人人员、经常接触血液的人常接触血液的人员、托幼机构工作人、托幼机构工作人员、器官移、器官移植患者、植患者、经常接受常接受输血或血液制品者、免疫功能低血或血液制品者、免疫功能低下者、易下者、易发生外生外伤者、者、HBsAg 阳性者的家庭成阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等。和静脉内注射毒品者等。预防防疫苗疫苗预防（二）防（二）乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿，15岁以下对HBsAg阳性母阳性母亲的新生儿，的新生儿，应在出生后在出生后24 h内内尽早尽早注射注射乙型肝炎免疫球蛋白乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，最好在出生后，最好在出生后12 h内内，剂量量应 100 IU，同，同时接种接种乙型肝炎疫苗乙型肝炎疫苗，可，可显著提高阻断母著提高阻断母婴传播的效果。新生儿在出生播的效果。新生儿在出生12 h内注内注射射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母阳性母亲的哺乳。的哺乳。预防防疫苗疫苗预防（三）防（三）对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内尽早注射乙乙型肝炎疫苗全程接种共乙型肝炎疫苗全程接种共3针，按照，按照0、1、6个月程序，即接个月程序，即接种第种第1针疫苗后，疫苗后，间隔隔1及及6个月注射第个月注射第2及第及第3针疫苗。新生儿疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后接种乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24 h内接种。内接种。预防防疫苗疫苗预防（四）防（四）乙型肝炎疫苗全程接种共3针，按照0、1、6个月程序，即接种第大力推广安全注射大力推广安全注射(包括包括针灸灸的的针具具)，并，并严格遵循格遵循医院医院感染感染管理中的管理中的标准防准防护(Standard Precaution)原原则，服，服务行行业所用所用的理的理发、刮、刮脸、修脚、穿刺和、修脚、穿刺和纹身等器具也身等器具也应严格消毒。注格消毒。注意个人意个人卫生，生，不和任何人共用剃不和任何人共用剃须刀和牙具等用品刀和牙具等用品。进行正确的性教育，若性伴行正确的性教育，若性伴侣为HBsAg阳性者，阳性者，应接种乙型接种乙型肝炎疫苗或采用安全套肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康状况不明的情况下，一在性伙伴健康状况不明的情况下，一定要使用安全套以定要使用安全套以预防乙型肝炎及其他血源性或性防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。播疾病。对HBsAg阳性的孕阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩短分娩时间，保保证胎胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。预防防传播途径播途径预防防大力推广安全注射(包括针灸的针具)，并严格遵循医院感染管理在意外接触在意外接触HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理：理：1、血清学、血清学检测应立即立即检测HBV DNA、HBsAg、抗、抗-HBs、HBeAg、抗、抗-HBc、ALT和和AST，并在，并在3和和6个月内复个月内复查。2、已接种、已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs 10 mIU/mL者，者，可不可不进行特殊行特殊处理。如未接种理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或乙型肝炎疫苗，或虽接种接种过乙型肝炎疫苗，但抗乙型肝炎疫苗，但抗-HBs 10 mIU/mL或抗或抗-HBs水平不水平不详，应立即注射立即注射HBIG 200400 IU，并同，并同时在在不同部位不同部位接种一接种一针乙型乙型肝炎疫苗，于肝炎疫苗，于1和和6个月后分个月后分别接种第接种第2和第和第3针乙型肝炎疫苗。乙型肝炎疫苗。预防防意外暴露意外暴露HBV后后预防防在意外接触HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理：在在诊断出急性或慢性乙型肝炎断出急性或慢性乙型肝炎时，应按按规定向当地疾病定向当地疾病预防控制中心防控制中心报告，并建告，并建议对患者的家庭成患者的家庭成员进行血清行血清HBsAg、抗抗-HBc和抗和抗-HBs检测，并，并对其中的易感者其中的易感者(该3种种标志物均阴志物均阴性者性者)接种乙型肝炎疫苗。接种乙型肝炎疫苗。乙型肝炎患者和携乙型肝炎患者和携带者的者的传染性高低，主要取决于血液染性高低，主要取决于血液中中HBV DNA水平水平，而与血清，而与血清ALT、AST或胆或胆红素水平无关。素水平无关。对慢性慢性HBV携携带者及者及HBsAg携携带者，除不能捐献血液、者，除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文器官及从事国家明文规定的定的职业或工种外，可照常工作和学或工种外，可照常工作和学习，但，但应定期定期进行医学随行医学随访。预防防对患者和携患者和携带者的管理者的管理 在诊断出急性或慢性乙型肝炎时，应按规定向当地疾病预防既往有乙型肝炎病史或既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超阳性超过6个月，个月，现HBsAg和和(或或)HBV DNA仍仍为阳性者，可阳性者，可诊断断为慢性慢性HBV感染感染。根据。根据HBV感染者的血清学、感染者的血清学、病毒学、生物化学病毒学、生物化学试验及其他及其他临床和床和辅助助检查结果，可将慢性果，可将慢性HBV感染分感染分为：(一一)慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎(二二)乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化(三三)携携带者者(四四)隐匿性慢性乙型肝炎匿性慢性乙型肝炎临床床诊断断既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和1、HBeAg阳性慢性乙型肝炎阳性慢性乙型肝炎 血清血清HBsAg、HBeAg阳阳性、抗性、抗-HBe阴性，阴性，HBV DNA阳性，阳性，ALT持持续或反复升或反复升高，或高，或肝肝组织学学检查有肝炎病有肝炎病变。（大三阳）。（大三阳）2、HBeAg阴性慢性乙型肝炎阴性慢性乙型肝炎 血清血清HBsAg阳性，阳性，HBeAg持持续阴性，抗阴性，抗-HBe阳性或阴性，阳性或阴性，HBV DNA阳阳性，性，ALT持持续或反复异常，或肝或反复异常，或肝组织学学检查有肝炎病有肝炎病变。（小三阳）。（小三阳）根据生物化学根据生物化学试验及其他及其他临床和床和辅助助检查结果，上果，上述两型慢性乙型肝炎也可述两型慢性乙型肝炎也可进一步分一步分为轻度、中度和度、中度和重度（重度（传染病学分染病学分类）。）。(一一)慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎(一)慢性乙型肝炎 1、代代偿期肝硬化期肝硬化 一般属一般属Child-Pugh A级。影。影像学、生化学或血液学像学、生化学或血液学检查有肝有肝细胞合成功胞合成功能障碍或能障碍或门静脉高静脉高压症症(如脾功能亢如脾功能亢进及食管及食管胃底静脉曲胃底静脉曲张)证据，或据，或组织学符合肝硬化学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水破裂出血、腹水或肝性或肝性脑病等病等严重并重并发症。症。2、失代失代偿期肝硬化期肝硬化 一般属一般属Child-Pugh B、C级。患者已。患者已发生食管胃底静脉曲生食管胃底静脉曲张破裂出血、破裂出血、肝性肝性脑病、腹水等病、腹水等严重并重并发症。症。(二二)乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化1、代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh A级。影像学、1、慢性慢性HBV携携带者者 多多为处于免疫耐受期的于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和和HBV DNA阳性者，阳性者，1年内年内连续随随访3次以上均次以上均显示示血清血清ALT和和AST在正常在正常范范围，肝，肝组织学学检查无明无明显异常。（一般大异常。（一般大三阳、有病毒复制）三阳、有病毒复制）2、非活非活动性性HBsAg携携带者者 血清血清HBsAg阳性阳性、HBeAg阴性、抗阴性、抗-HBe阳性或阴性，阳性或阴性，HBV DNA低于最低低于最低检测限，限，1年内年内连续随随访3次以上，次以上，ALT均在正常范均在正常范围。肝。肝组织学学检查显示：示：Knodell 肝炎活肝炎活动指数指数(HAI)4或根据其他的或根据其他的半定量半定量计分系分系统判定病判定病变轻微。微。（HBsAg阳性无病毒复制阳性无病毒复制）(三三)携携带者者1、慢性HBV携带者 多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBe1.血清血清HBsAg阴性阴性；2.但血清和但血清和(或或)肝肝组织中中HBV DNA阳性阳性；3.有慢性乙型肝炎的有慢性乙型肝炎的临床表床表现（生化学异常生化学异常）。）。4.可有血清可有血清抗抗-HBs、抗、抗-HBe和和(或或)抗抗-HBc阳性阳性；5.但但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的匿性慢性乙型肝炎患者的血清学血清学标志均志均为阴性阴性。6.诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝肝损伤。(四四)隐匿性慢性乙型肝炎匿性慢性乙型肝炎1.血清HBsAg阴性；(四)隐匿性慢性乙型肝炎 过去知道有急性或慢性乙型肝炎病史，或存在去知道有急性或慢性乙型肝炎病史，或存在抗抗-HBc抗抗-HBs。HBsAg（-）监测不到血清不到血清HBV DNA血清血清ALT水平正常水平正常(五)乙型肝炎被清除（2009美国慢性乙肝诊疗指南添加AASLD实践指南）过去知道有急性或慢性乙型肝炎病史，或存在抗-HBc抗-HB生化学生化学检查：HBV血清学血清学检测HBV DNA、基因型和、基因型和变异异检测实验室室检查生化学检查：实验室检查 HBV血清学血清学标志包括志包括HBsAg、抗抗-HBs、HBeAg、抗抗-HBe、抗抗-HBc和和抗抗-HBc Ig M、抗抗-HBc Ig G，乙肝五乙肝五项或七或七项。多。多种种检测方法。方法。临床各种床各种检测结果都有，果都有，大三阳大三阳和和小三阳小三阳多多见。HBsAg阳性阳性表示表示HBV感染；感染；抗抗-HBs为保保护性抗体，其阳性表示性抗体，其阳性表示对HBV有免疫力，有免疫力，见于乙于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；HBsAg转阴而抗阴而抗-HBs转阳，称阳，称为HBsAg血清学血清学转换；HBeAg阳性可作阳性可作为HBV复制和复制和传染性高的指染性高的指标；抗抗-HBe阳性表示阳性表示HBV复制水平低复制水平低(但有前但有前C区突区突变者例外者例外)；HBeAg转阴而抗阴而抗-HBe转阳，称阳，称为HBeAg血清学血清学转换；抗抗-HBc IgM阳性提示阳性提示HBV复制，多复制，多见于乙型肝炎急性期；于乙型肝炎急性期；抗抗-HBc 总抗体抗体主要是抗主要是抗-HBc IgG,只要感染只要感染过HBV，无，无论病毒病毒是否被清除，此抗体均是否被清除，此抗体均为阳性。阳性。HBV血清学血清学检测HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-1HBV DNA定性和定量定性和定量检测反映病毒复制情况反映病毒复制情况或水平，主要用于慢性或水平，主要用于慢性HBV 感染的感染的诊断、血清断、血清HBV DNA及其水平的及其水平的监测，以及抗病毒，以及抗病毒疗效。效。2HBV基因分型基因分型常用的方法有五种。但目前国常用的方法有五种。但目前国内尚无内尚无经国家食品国家食品药品品监督管理局督管理局(SFDA)正式批准正式批准的的HBV基因分型基因分型试剂盒。盒。3HBV 耐耐药突突变株株检测常用的方法有常用的方法有5种。种。HBVDNA、基因型和基因型和变异异检测1HBV DNA定性和定量检测 反映病毒复制情况或水平治疗治疗治疗慢性乙型肝炎治慢性乙型肝炎治疗的的总体目体目标是：最大限度是：最大限度地地长期期抑制抑制HBV，减减轻肝肝细胞炎症坏死及肝胞炎症坏死及肝纤维化，化，延延缓和减少和减少肝肝脏失代失代偿、肝硬化、肝硬化、HCC及其并及其并发症的症的发生，从而改善生活生，从而改善生活质量量和延和延长存活存活时间。（三部曲）（三部曲）慢性乙型肝炎治慢性乙型肝炎治疗主要包括主要包括抗病毒、免疫抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗、抗炎和抗氧化、抗纤维化和化和对症治症治疗，其中抗病毒治其中抗病毒治疗是关是关键，只要有适，只要有适应证，且，且条件允条件允许，就，就应进行行规范的抗病毒治范的抗病毒治疗。治治疗的的总体目体目标慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻干扰素干扰素a治疗治疗 干扰素a治疗 干扰素是人体受到病毒感染时产生的一种多功能蛋白质（生物学上叫细胞因子）。干扰素与细胞表面的干扰素受体结合是干扰素发挥其生物作用的关键。当有活性的干扰素与干扰素受体结合后，通过激活一系列蛋白质，发挥抗病毒和增强抗病毒免疫的作用。干扰素可以刺激细胞产生多种直接抗病毒蛋白，直接灭活或水解病毒。更重要的是增强抗病毒的免疫功能，达到持久抑制病毒的目的。干干扰素治素治疗乙型肝炎的机理乙型肝炎的机理干扰素是人体受到病毒感染时产生的一种多功能蛋白质（生物学上叫干扰素抗病毒示意图干扰素抗病毒示意图有下列因素者常可取得有下列因素者常可取得较好的好的疗效：效：(1)治治疗前前ALT水平水平较高；高；(2)HBV DNA 2108拷拷贝/ml；4107IU/mL(3)女性；女性；(4)病程短；病程短；(5)非母非母婴传播；播；(6)肝肝组织炎症坏死炎症坏死较重，重，纤维化程度化程度轻；(7)对治治疗的依从性好；的依从性好；(8)无无HCV、HDV或或HIV合并感染；合并感染；(9)HBV基因基因A型型；(10)治治疗12或或24周周时，血清，血清HBVDNA不能不能检出。出。其中治其中治疗前前ALT、HBV DNA水水平和平和HBV基因型，是基因型，是预测疗效的重要因素。效的重要因素。有研究表明，在有研究表明，在PEG IFN-2a 治治疗过程中，程中，定量定量检测HBsAg水平或水平或HBeAg水平水平对治治疗应答有答有较好好预测作用。作用。干干扰素抗病毒素抗病毒疗效的效的预测因素因素有下列因素者常可取得较好的疗效：(1)治疗前ALT水平较高干干扰素的不良反素的不良反应及其及其处理理干干扰素的主要不良反素的主要不良反应包括：包括：1流感流感样症候群症候群 2一一过性外周血性外周血细胞减少胞减少3精神异常精神异常 4自身免疫性疾病自身免疫性疾病 5其他少其他少见的不良反的不良反应 干扰素的不良反应及其处理 干扰素的主要不良反应包括：绝对禁忌禁忌证包括：妊娠、精神病史包括：妊娠、精神病史(如如严重重抑郁症抑郁症)、未能控制的、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒、未戒断的酗酒/吸毒者、未吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心期肝硬化、有症状的心脏病。病。相相对禁忌禁忌证包括：甲状腺疾病、包括：甲状腺疾病、视网膜病、网膜病、银屑病、既往抑郁症史，未控制的糖尿病、屑病、既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血高血压，治，治疗前中性粒前中性粒细胞胞计数数 1.0 109/L和和(或或)血小板血小板计数数 51 mmol/L(特特别是以是以间接胆接胆红素素为主者主者)干干扰素治素治疗的禁忌的禁忌证绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史(如严重抑郁症)、未能控制的干干扰素抗病毒治素抗病毒治疗的的优缺点缺点优点有限疗程病毒不产生耐药HBeAg和HBsAg血清转换率高。缺点价格高患者耐受性差针剂不方便需严密监测 ULN）；（）（）-(相当于相当于105105拷拷贝/mL)/mL)（其中，（其中，对于无法于无法进行行 -测定的区域或机构，定的区域或机构，单独以独以 水平作水平作为判断条件）。判断条件）。而而对于未能于未能满足以上全部条件的患者，足以上全部条件的患者，则予以持予以持续观察。察。2015年WHO慢性乙型肝炎病毒感染预防、关怀和治疗指南抗病毒治疗指证新规定2、对于临床上没有肝硬化证据的患者（或评分的成年乙型肝炎防治指南围绕肝纤维化的无创检查给出了推荐建议：在资源有限的情况下，推荐使用天冬氨酸转移酶（）血小板（）比率指数（）作为无创肝纤维化评估的首选检测；在有设备且经济条件允许的情况下，则推荐瞬时弹性成像fibroscan或fibrotest作为无创肝纤维化评估的首选检测。肝穿刺活组织检查仍是诊断肝硬化的金标准。无创肝纤维化评估乙型肝炎防治指南围绕肝纤维化的无创检查给出了推荐建议：1、血清HBVDNA水平2000IU/ml；（2）血清ALT水平高于正常上限值（ULN）；（3）肝病严重度：肝活组织检查为中度或中度坏死炎症和（或）用标准计分系统显示为中度纤维化。符合（1）和（3），即使ALT正常，也可开始治疗。但也可考虑年龄、将健康状况、HCC家族史或肝硬化和肝外表现确定治疗与否。2、ALT正常的HBeAg阴性患者的治疗：如30以上和（或）有HCC或肝硬化家族史者，可考虑做肝活检，甚至治疗。2012欧洲慢性乙肝病毒感染管理临床指南抗病毒治疗指证1、血清HBVDNA水平2000IU/ml；（2）血清AL3、监测到HBVDNA肝硬化代偿期和失代偿期患者，必须考虑治疗，即使ALT正常。2012欧洲慢性乙肝病毒感染管理临床指南抗病毒治疗指证3、监测到HBVDNA肝硬化代偿期和失代偿期患者，必须考虑治乙肝失代乙肝失代偿期肝硬化期肝硬化患者是指Child-Pugh分级为B或C级以及出现肝性脑病、腹水或食管胃底静脉曲张破裂出血等并发症的肝硬化患者。一般建议失代偿期肝硬化患者只要HBV DNA可检出就应进行抗病毒治疗，部分专家建议失代偿期肝硬化患者只要HBsAg阳性即可酌情考虑抗病毒治疗。中国慢乙肝特殊患者抗病毒治疗专家共识：2015年更新乙肝失代偿期肝硬化患者是指Child-Pugh分级为B或C级1、2015WHO慢性乙型肝炎病毒感染、慢性乙型肝炎病毒感染、预防和关防和关怀治治疗指南指南中明确中明确规定定强烈推荐烈推荐所有符合治所有符合治疗适适应证的成年人、青少年和的成年人、青少年和年年龄 岁的儿童的儿童优先先选择高耐高耐药屏障的屏障的核苷和核苷酸核苷和核苷酸类药物：替物：替诺福福韦酯或恩替或恩替卡卡韦进行抗病毒治行抗病毒治疗。2、年、年龄在在 岁的儿童推荐使用的儿童推荐使用 恩恩替卡替卡韦进行抗病毒治行抗病毒治疗；不推荐使用低耐；不推荐使用低耐药屏障的屏障的，包括拉米夫定、阿德福，包括拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定。和替比夫定。一线药物1、2015WHO慢性乙型肝炎病毒感染、预防和关怀治疗指南2015年WHO慢性乙型肝炎病毒感染预防、关怀和治疗指南2015年WHO慢性乙型肝炎病毒感染预防、关怀和治疗指南2015年WHO慢性乙型肝炎病毒感染预防、关怀和治疗指南2015年WHO慢性乙型肝炎病毒感染预防、关怀和治疗指南失代失代偿期肝硬化患者期肝硬化患者应优先先选择强效低耐效低耐药的的ETV（B1）或）或TDF（B1）单药治治疗；也可考；也可考虑选择初初始始联合合LAM ADV的方案，但的方案，但须密切密切监测患者患者肾功功能等能等情况（情况（B1）；不建）；不建议首首选LAM（B2）、）、LdT（B2）与）与ADV（B2）等）等单药用于失代用于失代偿期肝硬化患者抗病毒治期肝硬化患者抗病毒治疗。不建。不建议失代失代偿期肝硬化患者期肝硬化患者应用用IFN进行抗病毒治行抗病毒治疗（B1）。）。失代失代偿期乙肝肝硬化患者期乙肝肝硬化患者失代偿期肝硬化患者应优先选择强效低耐药的ETV（B1）或TD对于因其他疾病而接受化于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制、免疫抑制剂(特特别是是肾上腺糖皮上腺糖皮质激素激素)治治疗的的HBsAg阳阳性者，即使性者，即使HBV DNA阴性和阴性和ALT正常，也正常，也应在在治治疗前前2-4周周开始服用开始服用NAs，化，化疗和免疫抑和免疫抑制制剂治治疗停止后，停止后，应根据患者病情决定停根据患者病情决定停药时间(2008亚太共太共识中建中建议至少至少12周周)。预防防用用药应选择抑制抑制HBV DNA作用迅速的作用迅速的药物，物，如如ETV或或TDF（B1）。）。应用化用化疗和免疫抑制和免疫抑制剂治治疗的患者的患者对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂(特别是肾上腺糖皮质激对于HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者，如需应用强效免疫抑制剂或细胞毒性药物（如抗-CD20、抗-TNF或大剂量糖皮质激素），可酌情给予NAs预防治疗已降低HBV再活动风险（B2）；也可密切监测患者HBV DNA和HBsAg，若出现阳性则应及时加用抗病毒治疗（C2）。应用化用化疗和免疫抑制和免疫抑制剂治治疗的患者的患者对于HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者，如需应用强效免疫抑制2015乙型肝炎防治指南提出：若乙型肝炎防治指南提出：若 患者患者可疑或确可疑或确诊对、或、或 中中任何一种抗病毒任何一种抗病毒药耐耐药，均推荐，均推荐换用；用；对 耐耐药的也可考的也可考虑换用用。耐耐药患者患者2015乙型肝炎防治指南提出：若 患者可疑或确诊701.Locarnini S.Hepatol Int.2008;2:147-51.2.Lai CL,et al.N Engl J Med,2007;357:2576-8;3.Liaw YF,et al.Gastroenterology 1.Locarnini S.Hepatol Int.2008;2:147-51.2.Lai CL,et al.N Engl J Med,2007;357:2576-8;3.Liaw YF,et al.Gastroenterology 2009;136:486-95.4.Snow-LVDpart A,et al.AASLD Oct 31Nov 4,2008,San Francisco,USA.Oral Presentation 977 Hepatology 2009;136:486-95.4.Snow-LVDpart A,et al.AASLD Oct 31Nov 4,2008,San Francisco,USA.Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A.5.D.J.Tenney,et al 2008;48:745A.5.D.J.Tenney,et al 恩替卡韦恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract#20.6.Tenney et al.EASL April 2226,2009,Copenhagen,Denmark,Oral Presentation 1761.EASL 2009 annual meeting Abstract#20.6.Tenney et al.EASL April 2226,2009,Copenhagen,Denmark,Oral Presentation 1761.LAM1ETV*5 5LdT2,3ADV1TDF4 第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,6*耐药的累积概率;初治HBeAg(+);初治 HBeAg(-);N/A 无法获得第第3年年1.2%55%11%第第4年年1.2%71%18%第第2年年1%0%46%3%25%第第1年年1%0%23%0%5%第第5年年80%29%1.2%第第6年年 1.2%核苷（酸）类药物核苷（酸）类药物6 6年耐药率比较年耐药率比较恩替卡韦（恩替卡韦（ETV）6年耐药率仅为年耐药率仅为1.2%701.Locarnini S.Hepatol Int.HBV相关性相关性肾小球小球肾炎（炎（HBV-AG）。）。合并慢性合并慢性肾功能不全。功能不全。合并合并肾脏病患者抗病毒治病患者抗病毒治疗HBV相关性肾小球肾炎（HBV-AG）。合并肾脏病患者抗病毒合并合并肾脏病患者抗病毒治病患者抗病毒治疗 HBV-AGHBV-AG患者中如检出患者中如检出HBV-DNA，可考虑应用，可考虑应用ETV,LdT或或LAM抗病毒治疗（抗病毒治疗（C1），建），建议慎重选择议慎重选择ADV与与TDF抗病毒抗病毒治疗（治疗（C2）合并肾功能不全合并肾功能不全根据患者的肌酐清除率与是否根据患者的肌酐清除率与是否行血液透析或腹膜透析来调整行血液透析或腹膜透析来调整用药间隔和剂量（具体剂量参用药间隔和剂量（具体剂量参考相关药品说明书）考相关药品说明书）。合并肾脏病患者抗病毒治疗 HBV-合并合并肾脏病患者抗病毒治病患者抗病毒治疗合并肾脏病患者抗病毒治疗 抗病毒同时其他辅助治疗抗病毒同时其他辅助治疗肝肝脏炎症坏死及其所致的肝炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病化是疾病进展的主展的主要病理学基要病理学基础，因而如能有效抑制肝，因而如能有效抑制肝组织炎症，有炎症，有可能减少肝可能减少肝细胞破坏和延胞破坏和延缓肝肝纤维化的化的发展。展。甘草甘草酸制酸制剂、水、水飞蓟素素类等制等制剂活性成分比活性成分比较明确，有明确，有不同程度的抗炎、抗氧化、保不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝肝细胞膜及胞膜及细胞器胞器等作用，等作用，临床床应用用这些制些制剂可改善肝可改善肝脏生化学指生化学指标。联苯双苯双酯和双和双环醇等醇等也可降低血清氨基也可降低血清氨基转移移酶特特别是是ALT水平。水平。抗炎保肝治抗炎保肝治疗只是只是综合治合治疗的一部分，并不能取代的一部分，并不能取代抗病毒治抗病毒治疗。对于于ALT明明显升高者或肝升高者或肝组织学明学明显炎炎症坏死者，在抗病毒治症坏死者，在抗病毒治疗的基的基础上可适当上可适当选用抗炎用抗炎和保肝和保肝药物。不宜同物。不宜同时应用多种抗炎保肝用多种抗炎保肝药物，以物，以免加重肝免加重肝脏负担及因担及因药物物间相互作用而引起不良效相互作用而引起不良效应。抗炎保肝治抗炎保肝治疗肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础，因有研究表明，有研究表明，经IFN 或核苷或核苷(酸酸)类似物抗病毒治似物抗病毒治疗后，后，肝肝组织病理学可病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减化甚至肝硬化有所减轻，因此，因此，抗病毒治抗病毒治疗是抗是抗纤维化治化治疗的基的基础。根据中医学理根据中医学理论和和临床床经验，肝，肝纤维化和肝硬化属正虚化和肝硬化属正虚血瘀血瘀证范畴，因此，范畴，因此，对慢性乙型肝炎肝慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝化及早期肝硬化的治硬化的治疗，多以益气养阴、活血化瘀，多以益气养阴、活血化瘀为主，兼以养血主，兼以养血柔肝或滋柔肝或滋补肝肝肾。据。据报道，国内多家道，国内多家单位所位所拟定的多个定的多个抗肝抗肝纤维化中化中药方方剂均有一定均有一定疗效。今后效。今后应根据循根据循证医医学原理，按照新学原理，按照新药临床研究管理床研究管理规范范(GCP)进行大行大样本、本、随机、双盲随机、双盲临床床试验，并重，并重视肝肝组织学学检查结果，以果，以进一步一步验证各种中各种中药方方剂的抗肝的抗肝纤维化化疗效。效。抗抗纤维化治化治疗有研究表明，经IFN或核苷(酸)类似物抗病毒治疗后，肝治治疗结束后，不束后，不论有无治有无治疗应答，停答，停药后半年内至少每后半年内至少每2个月个月检测1次次ALT、AST、血清胆、血清胆红素素(必要必要时)、HBV血清学血清学标志志和和HBV DNA，以后每，以后每36个月个月检测1次，至少随次，至少随访12个月。随个月。随访中如有病情中如有病情变化，化，应缩短随短随访间隔。隔。对于持于持续ALT正常且正常且HBV DNA阴性者，建阴性者，建议每每6个月个月进行行HBV DNA、ALT、AFP和和B超超检查。对于于ALT正常但正常但HBV DNA阳性者，阳性者，建建议每每3个月个月检测1次次HBV DNA和和ALT，每，每6个月个月进行行AFP和和B超超检查；如有可能，；如有可能，应作肝穿刺作肝穿刺检查。对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是是HCC高危患者高危患者(40岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高增高)，应每每36个月个月检测AFP和腹部和腹部B超超(必要必要时作作CT或或MRI)，以早期，以早期发现HCC。对肝硬化患者肝硬化患者还应每每12年年进行胃行胃镜检查或上消化道或上消化道X线造影，以造影，以观察有无食管胃底静脉曲察有无食管胃底静脉曲张及其及其进展情况。展情况。患者随患者随访治疗结束后，不论有无治疗应答，停药后半年内至少每2个月检测1为什么胆红素在评价肝功能指标中地位显赫？指标中地位显赫？红素赫？为什么胆红素在评价肝功能指标中地位显赫？指标中地位显赫？一、代代谢功能功能糖代谢：合成肝糖原。蛋白质代谢：是人体白蛋白唯一合成器官。脂肪代谢：脂肪的合成和释放、酮体生成、脂蛋白合成和运输都在肝脏内进行。维生素代谢：许多维生素，如A、D、K等的合成和储存均与肝脏密切相关。激素代谢：肝脏参与激素的灭活。肝功能（主要）一、代谢功能肝功能（主要）二、胆汁生成与排泄胆汁生成与排泄：胆红素的合成和排泄，胆汁酸的合成和排泄都由肝脏承担。三、解毒作用解毒作用：人体有害废物及外来毒物、药物等的代谢都在肝脏解毒。四、免疫功能免疫功能：肝脏是最大的网状内皮细胞吞噬系统，它能吞噬入侵的各种抗原。五、凝血功能凝血功能：几乎所有的凝血因子均由肝脏合成。肝功能二、胆汁生成与排泄：胆红素的合成和排泄，胆汁酸的合成和排泄都胆胆红素素白蛋白白蛋白丙氨酸丙氨酸转氨氨酶和或天冬氨酸和或天冬氨酸转氨氨酶碱性磷酸碱性磷酸酶-谷氨谷氨酰转移移酶总蛋白蛋白 可以可以说，只有前两者才是肝功能的，只有前两者才是肝功能的实际标志物。志物。其他指其他指标反映的是肝反映的是肝脏或胆道的或胆道的损伤程度。程度。另外，另外，这些指些指标都不是肝都不是肝脏所特有的，它所特有的，它们的升高也可能的升高也可能见于于其他其他脏器病器病变。常规血清肝功能检查包括以下项目胆红素常规血清肝功能检查包括以下项目慢性乙型肝炎防治指南课件慢性乙型肝炎防治指南课件慢性乙型肝炎防治指南课件慢性乙型肝炎防治指南课件任何原因的肝功能损伤均可引起AST和ALT升高，一般说来，转氨酶活性越高，诊断肝细胞损伤的特异性越强。但两者不完全呈平行关系。例如重型肝炎时的“胆酶分离”现象。胆红素升高也不一定与肝功能受损程度完全一致，应在排除了梗阻性和溶血性黄疸之后评价更为科学!任何原因的肝功能损伤均可引起AST和ALT升高1、2010年更新版年更新版慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南2、2005年国内首个年国内首个慢性慢性乙肝乙肝防治指南防治指南3、2015年世界卫生组织慢性乙型肝炎病毒感染预防、关怀和治疗指南（土耳其）4、中国慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识：2015年更新5、2012EASL临床指南慢性乙型肝炎病毒感染的管理6、2009美国慢性乙肝治疗指南7、2012APASL亚太共识声明：慢性乙型肝炎的治疗8、2012欧洲肝病学会慢性乙肝病毒感染管理临床应用指南参考文献1、2010年更新版慢性乙型肝炎防治指南参考文献 Thank you for attention！Thank you for attention！