原发性骨质疏松症的药物治疗课件

原原发性骨性骨质疏松症的疏松症的药物治物治疗原发性骨质疏松症的药物治疗原发性骨质疏松症的药物治疗原发性骨Normal bone Osteoporosis骨质疏松的定义骨质疏松的定义(WHO1993)(WHO1993)骨质疏松是以骨量低下、骨组织微结骨质疏松是以骨量低下、骨组织微结构破坏为特征，并导致骨脆性增加，构破坏为特征，并导致骨脆性增加，易致骨折的一种疾病易致骨折的一种疾病Normal bone OsteoporosisClinical ConsequencesClinical ConsequencesKyphosisLoss of heightBulging abdomenAcute and chronic painBreathing difficulties,reflux and other GI symptomsDepressionREDUCED QUALITY OF LIFEClinical ConsequencesKyphosisA DXA测定骨密度的特点l低幅射低幅射 安全性（安全性（4小时飞行辐射剂量）小时飞行辐射剂量）l准确度高准确度高 可以诊断和预测骨折风险。可以诊断和预测骨折风险。l 低骨量是最重要的预测第低骨量是最重要的预测第一一 次骨折危险因素的最佳定量指次骨折危险因素的最佳定量指标。标。l精密性好精密性好 可随访治疗的效果可随访治疗的效果 DXA测定骨密度的特点低幅射 安全性（4小骨质疏松症的诊断骨质疏松症的诊断脆性骨折：脆性骨折：椎体楔形变或压缩骨折往往在自身椎体楔形变或压缩骨折往往在自身躯干的重力作用下即可发生躯干的重力作用下即可发生,不一定有明确的不一定有明确的外伤暴力外伤暴力 椎体外骨折一般有暴力诱因椎体外骨折一般有暴力诱因,但轻但轻微损伤可诱发微损伤可诱发(指患者在自身高度水平跌倒所指患者在自身高度水平跌倒所产生的轻微暴力产生的轻微暴力)骨密度测量：骨密度测量：T值值-2.5SD 2006年中华医学会临床诊疗指南年中华医学会临床诊疗指南 骨质疏松症的诊断脆性骨折：2006年中华医学会临床诊疗指南 骨折风险评估新趋势lNORA（美国骨质疏松风险评估学会)研究：15万绝经后妇女（白种人）有高达82%的妇女发生骨折，而且T值均未达到骨质疏松症的诊断标准。lThe Study of Osteoporosis Fracture（研究骨质疏松性骨折试验）：有42%髋部骨密度正常的绝经后妇女发生髋部骨折。l提出：如果仅以骨密度作为骨折风险预测因子，将会使许多具有高危因素的绝经后妇女处于危险境地。因此，将骨密度及临床骨折风险因素综合考虑来预测骨折风险是评估骨折高危患者的新趋势。骨折风险评估新趋势NORA（美国骨质疏松风险评估学会)研究：发现高危险病例的方案发现高危险病例的方案目前的方法目前的方法 临床危险因素临床危险因素 骨密度测定骨密度测定 确定治疗阈值确定治疗阈值发现高危险病例的方案目前的方法 临床危险因素 骨密原发性骨质疏松症的药物治疗课件1608060402001401201001.0 0.90-0.99 0.80-0.89 0.70-0.79 0.60-0.690.60Bone mass(g/cm)Age(years)Age(years)80+75-7970-7465-6960-6455-5950-5445-491.0 0.90l绝经前妇女骨转换率占BMC的010l围绝经期骨转换率增加l妇女年龄增加骨转换率可增高至52Garnero et al绝经前妇女骨转换率占BMC的010Garnero et 骨密度和有无椎体骨折史对骨折发生率的影响骨密度和有无椎体骨折史对骨折发生率的影响 已有骨质疏松症（已有骨质疏松症（T T=-2.5)=-2.5)；已发生过脆性骨折；已发生过脆性骨折；已有骨量减少（已有骨量减少（2.5 T-1.02.5 T-1.0）并伴有骨质疏松症危险因素者并伴有骨质疏松症危险因素者骨质疏松药物治疗适应症（中国）中华医学会骨质疏松诊治指南（中华医学会骨质疏松诊治指南（2006）骨质疏松药物治疗适应症（中国）中华医学会骨质原发性骨质疏松症防治方案原发性骨质疏松症防治方案预防预防l预防最终目的：避免发生第一次骨折l初级预防：未发生骨折但有骨松危险因素，或骨量减少（2.5T=-1）者-避免发生第一次骨折l二级预防和治疗：已有骨松（T=-2.5）或已发生骨折-避免初次骨折和再次骨折预防预防最终目的：避免发生第一次骨折预预 防防 第第 一一 次次 骨骨 折折妇女有过一次脊椎骨折后，再次发妇女有过一次脊椎骨折后，再次发生脊椎骨折的危险增加生脊椎骨折的危险增加11倍。倍。1妇女有过一次或多次脊椎骨折，第妇女有过一次或多次脊椎骨折，第二年再次发生脊椎骨折的危险增加二年再次发生脊椎骨折的危险增加5.1倍。倍。21.Melton et al.Osteoporos Int 1999:10;214-212.Lindsay et al.JAMA 2001:285;320-3预 防 第 一 次 骨 折妇女有过一次脊椎骨折后，再次发生骨质疏松骨质疏松骨质疏松骨质疏松 治疗有效性的观察指标治疗有效性的观察指标治疗有效性的观察指标治疗有效性的观察指标 疼痛和生活质量骨转换生化指标骨密度 最终目的预防预防骨折发生骨折发生骨质疏松 治疗有效性的观察指标 疼痛和生活质防治骨质疏松药物防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸盐鲑鱼降钙素SERMs雌激素PTH氟化物制剂钙、维生素D防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸治疗药物的选择治疗药物的选择循证医学原则循证医学原则 用能获得的最好证据用能获得的最好证据 医生的经验和知识医生的经验和知识 病人的愿望病人的愿望治疗药物的选择循证医学原则1.1.必须随机双盲，对照组用安慰剂或阳必须随机双盲，对照组用安慰剂或阳性药性药2.2.试验以骨折试验以骨折(包括髋部骨折包括髋部骨折)为终点研为终点研究究3.3.病例数足够多，骨折的发生率才可靠。病例数足够多，骨折的发生率才可靠。4.4.随访时间至少随访时间至少3 3年年5.5.骨折下降率不低于骨折下降率不低于4040才有价值才有价值RCT RCT 规规 范范 标标 准准 Randomised placebo-controlled clinical trials(随机安慰剂对照临床试验随机安慰剂对照临床试验)必须随机双盲，对照组用安慰剂或阳性药RCT 规 范 标 准防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸盐降钙素SERMs雌激素PTH氟化物制剂钙、维生素D防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸1999-2006年，年，21个国家级骨质疏松诊个国家级骨质疏松诊疗指南中的福善美疗指南中的福善美1.1.具有循证医学要求的一切证据具有循证医学要求的一切证据2.2.在治疗骨质疏松都放在一线地位在治疗骨质疏松都放在一线地位3.3.有最长期的临床观察有最长期的临床观察(10)(10)年年1999-2006年，21个国家级骨质疏松诊疗指南中的福善美福善美的作用机制福善美的作用机制福善美选择性地结合在骨吸收的活跃部位，抑制破骨细胞的活性，从而减少骨量被吸收。当平均新形成的骨量超过被吸收的骨量时.福善美治疗使骨量获得持续的净增加，使骨量趡于恢复正常.福善美的作用机制福善美选择性地结合在骨吸收的活跃部位，抑制破N=3658年龄年龄=55-80 岁岁病人已有椎体骨折病人已有椎体骨折或股骨颈或股骨颈BMD较基线的较基线的 T值值 2.5 个标准差个标准差1Data available on request from Professional Services,Merck.Specify DA-FOS(50).临床临床(有症状的有症状的)椎体骨折椎体骨折12182430366001234月%of Patients with Fracture安慰剂(n=1817)福善美福善美 5/10 mg(n=1841)减少减少59%P 0.030福善美福善美-最快减少脊柱骨折最快减少脊柱骨折（1212个月）个月）Black et.al.J.Endo&Meta.2000N=36581Data available on req%骨折病人的百分比髋部骨折髋部骨折12182430366000.41.21.62.0月安慰剂(n=1817)福善美福善美 5/10 mg(n=1841)减少减少63%P=0.0141Data available on request from Professional Services,Merck.Specify DA-FOS(50).福善美-最快减少髋部骨折(18个月)0.8N=3658年龄年龄=55-80 岁岁病人已有椎体骨折病人已有椎体骨折或股骨颈或股骨颈BMD较基线的较基线的 T值值 2.5 个标准差个标准差Black et.al.J.Endo&Meta.2000%骨折病人的百分比髋部骨折12182430366000.4多个研究显示阿仑膦酸钠对髋部骨折的疗效一致对6个阿仑膦酸钠随机对照试验进行荟萃分析以检测其对降低绝经后妇女髋部骨折的总体疗效及疗效的一致性。显示的是T评分低于-2.5或有椎骨骨折的妇女的数据。FIT=骨折干预试验;FOSIT=FOSAMAX 国际试验;INPACT=绝经后骨质疏松症研究:阿仑膦酸钠vs.钙剂试验;LTCFS=长期护理设施研究摘自Papapoulos SE et al Osteoporos Int online publication,21 September 2004.全部试验总体危险降低达55%(p=0.0008)3年 FIT4年 FIT1年 FOSIT23年III期2年 INPACT2年 LTCFS总体阿仑膦酸钠研究的荟萃分析阿仑膦酸钠研究的荟萃分析支持阿仑膦酸钠支持阿仑膦酸钠0.10.3 0.51相对危险相对危险支持对照支持对照25多个研究显示阿仑膦酸钠对髋部骨折的疗效一致对6个阿仑膦酸钠骨折减少骨折减少骨折减少骨折减少 (%)(%)腕骨腕骨骨折骨折X线显示的线显示的椎体骨折椎体骨折多发性多发性椎体骨折椎体骨折 54%27%45%87%48%福善美：降低全身各部位的骨折福善美：降低全身各部位的骨折 (绝经后骨质疏松妇女绝经后骨质疏松妇女:n=3658):n=3658)30%非椎体骨折非椎体骨折髋骨髋骨骨折骨折痛性椎痛性椎体骨折体骨折36%骨质疏松性骨质疏松性非椎体骨折非椎体骨折Black DM,et al.JCEM.2000;85:4118-4124.Black DM,et al.JCEM.2000;85:4118-4124.26骨折减少(%)腕骨X线显示的椎体骨折多发性 54%27%阿仑膦酸钠10mg应用10年可使腰椎BMD持续增加01234567891002468101214年数平均百分比改变(SE)ALN 5 mg(n=78)ALN 10 mg(n=86)ALN 20 mg/ALN 5 mg/安慰剂(n=83)Adapted from Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:11891199.Adapted from Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:11891199.基线到第基线到第基线到第基线到第1010年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。(9.3%)p0.001(13.7%)p0.001(9.3%)p0.001阿仑膦酸钠10mg应用10年可使腰椎BMD持续增加01234阿仑膦酸钠10mg应用10年可使全髋BMD持续增加ALN 5 mg(n=78)ALN 10 mg(n=86)ALN 20 mg/ALN 5 mg/安慰剂(n=83)Adapted from Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:11891199.Adapted from Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:11891199.基线到第基线到第基线到第基线到第1010年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。0123456789109012345678年数平均百分比改变(SE)(2.9%)p0.05(6.7%)p0.001(3.4%)p0.001阿仑膦酸钠10mg应用10年可使全髋BMD持续增加ALN 平均百分比改变尿尿NTxBSAP福善美：福善美：连续连续10年控制骨转换在绝经前正常水平年控制骨转换在绝经前正常水平-70-60-50-40-30-20-100年数012345678910ALN 10 mgALN 20 mg/ALN 5 mg/安慰剂ALN 5 mg年数012345678910-90-80-70-60-50-40-30-20-100Adapted from Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:11891199.Adapted from Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:11891199.NTx=尿1型胶原N端肽 BSAP=血浆骨骼特异性碱性磷酸酶 骨转换率降低至绝经前的正常范围内。骨转换率降低至绝经前的正常范围内。4,54,5平均百分比改变尿NTxBSAP福善美：连续10年控制骨转换总结总结l自基线值至10年治疗后，BMD显著增加l 腰椎:增加了13.7%l 全髋:增加了6.7%l持续降低骨转换至绝经前范围l第6-10年的非椎骨骨折发生率及第1-3年用阿仑膦酸钠治疗的患者的发生率相似l在第5年后停止阿仑膦酸钠治疗：l仅有部分疗效的消失l不会加速骨质丢失每日口服每日口服10mg10mg阿仑膦酸钠持续治疗阿仑膦酸钠持续治疗1010年可得到如下结年可得到如下结果：果：Adapted from Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:11891199.Adapted from Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:11891199.总结自基线值至10年治疗后，BMD显著增加每日口服10mg阿福善美具有良好的安全性福善美具有良好的安全性福善美具有良好的安全性男性骨质疏松症男性骨质疏松症 比您所预想的更为普遍，更为严重比您所预想的更为普遍，更为严重n三分之一的髋部骨折发生在男性三分之一的髋部骨折发生在男性1n65岁以后男性的骨折发生率显著增加岁以后男性的骨折发生率显著增加2n只有只有41%的男性在髋部的男性在髋部n 骨折后可完全恢复活动骨折后可完全恢复活动n 能力能力3n髋部骨折随访发现男性髋部骨折随访发现男性n 的死亡率是女性的两倍的死亡率是女性的两倍4,5n (31%vs 女性女性17%)4男性骨质疏松症 三分之一的髋部骨折发生在男性1适用于治疗男性骨质疏松症适用于治疗男性骨质疏松症福善美福善美 具有确证的疗效具有确证的疗效一项两年的大型研究一项两年的大型研究 1n福善美显著增加骨密度福善美显著增加骨密度1n福善美降低椎体骨折的发生率福善美降低椎体骨折的发生率*n (发生率发生率及及安慰剂组相比安慰剂组相比0.8%比比7.1%)n *骨折被作为不良事件记录骨折被作为不良事件记录n福善美防止身高变矮福善美防止身高变矮n (与与安安慰慰剂剂组组相相比比身身高高降降低低 0.6mm 比比2.4mm)n福善美的疗效不受性腺功能状态影响，福善美的疗效不受性腺功能状态影响，n 并有良好的耐受性并有良好的耐受性1,*髋部骨密髋部骨密度增加度增加3%(及及基线比基线比较较p0.001)减少减少89%(及及安慰剂安慰剂比较比较p=0.02)腰椎骨密度腰椎骨密度增加增加7%(及及基线比较基线比较p0.001)适用于治疗男性骨质疏松症一项两年的大型研究 1福善美显著增加福善美福善美安慰剂安慰剂基于年龄、游离睾酮和股骨颈基于年龄、游离睾酮和股骨颈BMDBMD水平的腰椎水平的腰椎BMDBMD的的变化变化Treatment by subgroup interaction,p=NSOrwoll et al,NEJM 343:604-10,2000.福善美基于年龄、游离睾酮和股骨颈BMD水平的腰椎BMD的变化唯一被证实能够减少髋部骨折的药物无论妇女还是男性骨松病人，福善美均能有效减少髋部和椎体骨折的发生率上述疗效在各年龄段(5484岁)均十分明显，不受年龄限制福善美防止骨折体现骨质疏松的治疗目的35唯一被证实能够减少髋部骨折的药物福善美防止骨折体现骨质疏松附录：美国食品药物管理局（附录：美国食品药物管理局（附录：美国食品药物管理局（附录：美国食品药物管理局（FDAFDA）批准福善）批准福善）批准福善）批准福善美美美美 相应适应证的时间以及应用剂量相应适应证的时间以及应用剂量相应适应证的时间以及应用剂量相应适应证的时间以及应用剂量 附录：美国食品药物管理局（FDA）批准福善美相应适应证的时国内批准适应证国内批准适应证治疗绝经后妇女的骨质疏松症，以预防髋部和椎体骨折（椎骨压缩性骨折）。治疗男性骨质疏松症以预防骨折国内批准适应证推荐用法推荐用法l推荐剂量70mg，每周一次。l福善美应在每周固定的一天，晨起空腹时或应用其他药物治疗之前至少半小时，用白水送服，以免降低其吸收率。l为尽快将药物送至胃部，降低对食道的刺激，应在清晨用一满杯白水（200 mL）送服，并且在服药后至少30分钟之内，病人应避免躺卧和进食，以免增加发生食道不良反应的危险。l所有骨质疏松症患者都应摄入足量的钙和维生素D。l老年患者或伴有轻度至中度肾功能不全的患者，不需调整剂量；对于重度肾功能不全的患者，不推荐使用本品。推荐用法推荐剂量70mg，每周一次。禁忌证禁忌证l导致食管排空延迟的食管病变或功能异常者，例如食管狭窄或排空迟缓者l不能站立或坐直至少30分钟者l对本品任何成分过敏者l低钙血症禁忌证导致食管排空延迟的食管病变或功能异常者，例如食管狭窄或防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸盐降钙素SERMs雌激素PTH氟化物制剂钙、维生素D防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸降钙素降钙素及及破骨细胞破骨细胞降钙素作用于破骨细胞上的特异性降钙素受体降降降降钙钙钙钙素素素素41降钙素及破骨细胞降钙素作用于破骨细胞上的特异性降钙素受体降4通过减少破骨细胞的数量减少骨吸收 降钙素不导致破骨细胞凋亡，使用更加安全降钙素减少骨吸收的机理降钙素减少骨吸收的机理2干细胞破骨细胞前体破骨细胞单核细胞吞噬细胞42通过减少破骨细胞的数量减少骨吸收降钙素减少骨吸收的机理鲑鱼降钙素降低骨折危险性鲑鱼降钙素降低骨折危险性预防骨质疏松性骨折再发的研究（Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures Study）l目的：目的：l 验证鲑鱼降钙素鼻喷剂预防椎体再次发生骨质疏松性骨折的疗效验证鲑鱼降钙素鼻喷剂预防椎体再次发生骨质疏松性骨折的疗效l方法：方法：l 随机、双盲、安慰剂对照、为期随机、双盲、安慰剂对照、为期5年的多中心试验年的多中心试验(美国美国42个中心和个中心和英国英国5个中心个中心)l入选标准：入选标准：l 1,255位绝经后妇女入选，均龄位绝经后妇女入选，均龄68，大多数曾有，大多数曾有1-5处椎体骨折处椎体骨折l分组及用药剂量：分为分组及用药剂量：分为100、200、400IU鼻喷密盖息鼻喷密盖息和安慰剂四组，和安慰剂四组，所有病人补钙所有病人补钙1000mg+VitD400IU/日日预防骨质疏松性骨折再发的研究（Prevent Recur 鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素显著降低新发椎体骨折的危险性显著降低新发椎体骨折的危险性PROOF Study Charles H.Chesnut III et al.Am J Med.2000;109:267-276密盖息 200IU/日N=2070%安慰剂N=20329.6%19.3%5%10%15%20%25%30%35%40%危险性降低危险性降低200IU/日密盖息日密盖息鼻喷剂有效降低既往已有鼻喷剂有效降低既往已有1-5次椎体骨折患者次椎体骨折患者新发骨折危险性新发骨折危险性3636%*RR=0.64 95%CI:0.430.97 P=0.03至少一次新发椎体骨折至少一次新发椎体骨折 鲑鱼降钙素PROOF Study Charles H.鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素显著降低高龄患者骨折的危险性显著降低高龄患者骨折的危险性Silverman et al；Post hoc Analysis of PROOF ABSMR 2001安慰剂组密盖息200IU鼻喷剂*P=0.012*P=0.02801020304050 70岁岁 N=238 75岁岁 N=105危险性下降危险性下降53危险性下降危险性下降62*20.719.440.433.7发生骨折的患者数（）发生骨折的患者数（）鲑鱼降钙素Silverman et al；Post hoc抑制骨吸收抑制骨吸收减少骨溶解减少骨溶解CNS受体受体密盖息抑制炎症组织生成前列腺素调节神经细胞内钙离子浓度升高升高内啡肽内啡肽长期长期迅速迅速迅速迅速密盖息双重镇痛-快速、持久抑制骨吸收CNS受体密盖息抑制炎症组织生成前列腺素调节神经细降钙素鼻喷剂迅速止痛的荟萃分析降钙素鼻喷剂迅速止痛的荟萃分析Silverman SL,et al.The analgesic role of calcitonin following osteoporotic fracture.Osteoporos Int,2002,13:858-867.降钙素鼻喷剂迅速止痛的荟萃分析Silverman SL,e适合降钙素治疗的患者类型骨质疏松伴骨痛骨质疏松伴骨痛骨质疏松伴骨折骨质疏松伴骨折骨折急性期制动、卧床、活动不便骨折急性期制动、卧床、活动不便老年骨质疏松伴其他疾病老年骨质疏松伴其他疾病需要同时服用多种药物（需要同时服用多种药物（NASIDsNASIDs等）等）肾功能损伤肾功能损伤肝功能损伤肝功能损伤胃肠道疾病胃肠道疾病适合降钙素治疗的患者类型骨质疏松伴骨痛防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸盐降钙素SERMs雌激素PTH氟化物制剂钙、维生素D防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸S 选择选择性性E 雌激雌激素素R 受体受体M 调节调节剂剂不是雌激素，也不是孕激素，也不是其他激素不是雌激素，也不是孕激素，也不是其他激素及及雌激素受体结合雌激素受体结合在某些组织中有雌激素样作用在某些组织中有雌激素样作用在某些组织中阻断雌激素的作用在某些组织中阻断雌激素的作用SERM的概念S 选择性不是雌激素，也不是孕激素，也不是其他激素SERM的NOHOOHOS组织依赖性作用组织依赖性作用拮抗作用拮抗作用(子宫，乳房子宫，乳房)激动剂作用激动剂作用(骨骼、脂类骨骼、脂类)碱性侧链碱性侧链苯骈噻吩苯骈噻吩ER=雌激素受体ERER增加骨密度（BMD），降低椎骨骨折的危险性降低总胆固醇和LDL胆固醇的水平52NOHOOHOS组织依赖性作用拮抗作用激动剂作用(骨骼、脂l多中心、双盲、安慰剂对照的试验多中心、双盲、安慰剂对照的试验l25个国家，个国家，180个中心，个中心，3年，年，1年延长期年延长期l7705名患骨质疏松症的绝经后妇女名患骨质疏松症的绝经后妇女l平均年龄平均年龄 66.5岁岁l雷洛昔芬雷洛昔芬 60 mg,120 mg,或安慰剂或安慰剂 l所有患者每天补充钙所有患者每天补充钙(500 mg)和维生素和维生素 D(400-600 IU)l主要终点：主要终点：X线片检出的椎骨骨折，线片检出的椎骨骨折，BMD和安全性和安全性l次要终点：所有骨质疏松性骨折，心血管健康，乳腺癌，次要终点：所有骨质疏松性骨折，心血管健康，乳腺癌，认知功能认知功能Ettinger B et al.JAMA 282:637-45,1999Cummings SR et al.JAMA 281:2189-97,1999MORE：雷洛昔芬多重预后评价：雷洛昔芬多重预后评价多中心、双盲、安慰剂对照的试验Ettinger B et aAdapted from Delmas PD et al.J Clin Endocr Metab 87;3609-3617,2002新发椎骨骨折的妇女%051015202530已有椎骨骨折没有椎骨骨折RR 0.51(95%CI=0.35,0.73)RR 0.66(95%CI=0.55,0.81)雷洛昔芬 60 mg/d安慰剂49%34%雷洛昔芬对已有骨折和无骨折妇女的作用雷洛昔芬对已有骨折和无骨折妇女的作用MORE 试验试验 4年年Adapted from Delmas PD et al.MonthsMonthsHip FracturesHip FracturesHip Fractures3 32 21 10 00 06 612121818242430303636RaloxifeneRaloxifenePooledPooledPlaceboPlaceboPercent of Patients with Percent of Patients with Incident Non-Vertebral FracturesIncident Non-Vertebral FracturesNon-Vertebral FracturesNon-Vertebral FracturesNon-Vertebral Fractures151510105 50 00 06 612121818242430303636MonthsMonthsPlaceboPlaceboRaloxifeneRaloxifenePooledPooledJAMA.1999;282:637645JAMA.1999;282:637645Efficacy at the HIPEffect of Raloxifene on Non-Vertebral and Hip Fracture M.O.R.E.Pooled Data(60 mg and 120 mg)MonthsHip Fractures321006121822.01.51.00.50.001234随机化以后的年数随机化以后的年数雷洛昔芬对侵袭性乳腺癌雷洛昔芬对侵袭性乳腺癌发生率的影响发生率的影响 MORE 试验试验 4年年随机分组的病人%72%总例数=61箭头表示每年的乳房X线检查(*可选)Adapted from Cauley J et al.Breast Cancer Res Treatment 65:125-34,2001RR=0.28(95%CI=0.17-0.46)NNT=93RLX 60 mg/d安慰剂*2.01.51.00.50.001 2 3 4随机化以后的易维特易维特 骨质疏松适应症骨质疏松适应症l易维特易维特 (盐酸雷洛昔芬盐酸雷洛昔芬,60 mg/天天)l第一个经美国第一个经美国FDA批准用于预防和治批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的选择性雌激素疗绝经后骨质疏松症的选择性雌激素受体调节剂受体调节剂(1998年年)l已被中国已被中国SFDA准用于预防和治疗绝经准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症后骨质疏松症(2003年年)易维特 骨质疏松适应症易维特 (盐酸雷洛昔芬,60 谁不适合服用谁不适合服用 Raloxifene?Raloxifene?尚未停经的妇女严重热潮红静脉血栓症高危险群 谁不适合服用 Raloxifene?尚未停经的妇女l易维特禁用于有活动性VTE或VTE病史（包括肺栓塞深静脉血栓形成和视网膜静脉血栓形成）的妇女l在长期制动之前至少72小时开始以及整个制动期间应当停用易维特如长期卧床手术后康复期等。只有等病人完全可以行走后才能恢复用药l服用易维特的妇女在长时间的旅途中应当定期活动Evista US Package Insert,Eli Lilly&Co.,Indianapolis,IN,2001即使不考虑治疗方法以前发生过 VTE和长期制动也会增加VTE的危险性所以:易维特和静脉血栓栓塞事件易维特和静脉血栓栓塞事件 易维特标签易维特标签59易维特禁用于有活动性VTE或VTE病史（包括肺栓塞深静脉血防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸盐降钙素SERMs雌激素PTH氟化物制剂钙、维生素D防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸WHI HRT StudyUnanticipated Findings Around the Effects of HRT on CHD and Stroke卒中卒中41%*冠心病冠心病29%*Follow-Up YearNumber of PatientsWriting Group for the Womens Health Initiative.JAMA.2002;288:321-333.PlaceboHRT*Statistically significant based on 95%nominal CI on Hazard Ratios WHI HRT StudyUnanticipated FiPlaceboEstrogen+ProgestinWHI HRT StudyKaplan-Meier Estimates of Cumulative Hazards for Colorectal Cancer and Hip Fracture00.010.020.03Cumulative Hazard髋部骨折髋部骨折01234567Writing Group for the Womens Health Initiative.JAMA.2002;288:321-333.PlcE+P00.010.020.03Cumulative Hazard结肠癌结肠癌01234567PlcE+P37%*34%*Statistically significant based on 95%nominal CI on Hazard Ratios Follow-up Year62PlaceboEstrogen+ProgestinWHI国内外学术界的共识意见国内外学术界的共识意见lHRT有效地缓解绝经症状有效地缓解绝经症状lHRT预防绝经后骨质疏松预防绝经后骨质疏松l应用应用 4年风险增加，应每年评估年风险增加，应每年评估lHRT不用于心血管病的一级预防不用于心血管病的一级预防l和二级预防和二级预防国内外学术界的共识意见HRT有效地缓解绝经症状随机、开放、多中心、活性药物对照研究首要终点：6 和12个月时的腰椎BMD次要终点：6 和12 个月时的股骨颈和转子BMD平均年龄为 64岁的 299 位绝经后骨质疏松妇女参加治疗(使用已经批准的剂量)福善美 10mg 每天一次n=118降钙素 200IU鼻喷 每天一次n=123福善美 安慰剂 每天一次n=58Robert et al.,J Clin Endocrinol Metab 2000福善美福善美福善美福善美 及及及及 降钙素对比研究降钙素对比研究降钙素对比研究降钙素对比研究FOCASFOCASFOCASFOCAS（FOSAMAX vs.CAlcitonin StudyFOSAMAX vs.CAlcitonin StudyFOSAMAX vs.CAlcitonin StudyFOSAMAX vs.CAlcitonin Study）随机、开放、多中心、活性药物对照研究Robert et al福善美降钙素 的比较研究(FOCAS)12个月时 BMD*p 0.001;福善美福善美 vs.降钙素降钙素Robert et al.,J Clin Endocrinol Metab 2000*福善美降钙素 的比较研究(FOCAS)12个月时 BMD福善美降钙素 比较研究(FOCAS)骨转换标志物 P0.001:福善美福善美 vs.降钙素降钙素Month-70-30-40-60-20010-800612平均变化的百分比-50-10Month-70-40-60-300-800612平均变化的百分比-50-20-10BSAPNTx安慰剂安慰剂降钙素降钙素 鼻喷鼻喷200IU Daily福善美福善美 10 mg DailyRobert et al.,J Clin Endocrinol Metab 2000福善美降钙素 比较研究(FOCAS)骨转换标志物 P治疗治疗6和和12个月时，福善美比降钙素能更显著个月时，福善美比降钙素能更显著的提高腰椎和髋部的的提高腰椎和髋部的BMD治疗治疗6和和12个月时，福善美比降钙素能更显著个月时，福善美比降钙素能更显著地降低骨吸收标志物地降低骨吸收标志物及及安慰剂相比，降钙素对股骨转子安慰剂相比，降钙素对股骨转子BMD无明无明显作用显作用福善美与降钙素的耐受性良好福善美与降钙素的耐受性良好福善美降钙素的比较研究福善美降钙素的比较研究(FOCAS)(FOCAS)小结小结治疗6和12个月时，福善美比降钙素能更显著的提高腰椎和髋部的阿仑膦酸钠和雷洛昔芬在治疗骨质疏松方面的最新资料阿仑膦酸钠和雷洛昔芬疗效对比试验(EFFECT)FOSAMAX(阿仑膦酸钠)是 Merck&Co.,公司的商标，Whitehouse Station,NJ,USA.EVISTA(雷洛昔芬)是 Eli Lilly and Company公司的注册商标,Indianapolis,IN.68阿仑膦酸钠和雷洛昔芬在治疗骨质疏松方面的最新资料阿仑膦酸钠和EFFECTInternational EFFECTInternational 试验设计试验设计l随机、双盲、双模拟、活性药物对照的12个月研究l在16个国家的50个研究点(非美国)l在治疗前和治疗的第6和12个月对骨密度和骨转换情况进行评估l487位患者被随机分入两组，一组给予每周一次70mg的 阿仑膦酸钠和每天一次的雷洛昔芬安慰剂(n=246)，另一组给予每天一次60mg的雷洛昔芬和每周一次的阿仑膦酸钠安慰剂(n=241)摘自Sambrook P et al.Poster presented at the 2003 International Bone and Mineral Society meeting,Osaka,Japan,June 27,2003.EFFECTInternational 试验设计随机、双EFFECTInternational 腰椎腰椎BMD摘自Sambrook P et al.Poster presented at the 2003 International Bone and Mineral Society meeting,Osaka,Japan,June 27,2003.与基线相比的百分比改变与基线相比的百分比改变(均数均数 标准误标准误)月份月份4.82.201234560612阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠(n=226)雷洛昔芬雷洛昔芬(n=219)p0.001p0.001EFFECTInternational 腰椎BMD摘自S摘自 Sambrook P et al.Poster presented at the 2003 International Bone and Mineral Society meeting,Osaka,Japan,June 27,2003.EFFECTInternational 全髋全髋BMD月份月份2.30.8012340612阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠(n=224)雷洛昔芬雷洛昔芬(n=220)与基线相比的百分比改变与基线相比的百分比改变(均数均数 标准误标准误)p0.001p0.001摘自 Sambrook P et al.Poster pEFFECTInternational 髋部转子髋部转子BMD摘自 Sambrook P et al.Poster presented at the 2003 International Bone and Mineral Society meeting,Osaka,Japan,June 27,2003.月份月份2.91.0012340612阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠(n=224)雷洛昔芬雷洛昔芬(n=220)与基线相比的百分比改变与基线相比的百分比改变(均数均数 标准误标准误)p0.001p0.001EFFECTInternational 髋部转子BMD摘绝经前范围绝经前范围绝经前范围绝经前范围EFFECTInternational 骨转换标记物的绝对值骨转换标记物的绝对值17.738.801020304050600612月份月份月份月份8.113.5051015200612绝对值绝对值(nmol/mmol)NTx/CrBSAP阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠(n=161)雷洛昔芬雷洛昔芬(n=154)N值指12个月摘自Garnero P et al J Bone Miner Res 1996;11(3):337-349.绝对值绝对值(ng/ml)p0.001p0.001p0.001p0.001阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠(n=175)雷洛昔芬雷洛昔芬(n=166)绝经前范围绝经前范围EFFECTInternational阿仑膦酸钠可为骨折提供可靠的保护：椎骨*基于不同的骨质疏松治疗方法的随机对照试验而进行的荟萃分析以评估各种疗法对骨折和BMD的治疗效果及基线值相比全部数据都有统计学意义*数据不包括一对一直接比较摘自Cranney A et al Endocr Rev 2002;23(4):570578.0203040危险降低危险降低%5010阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠8项试验项试验(n=9360)48%利塞膦酸钠利塞膦酸钠 5项试验项试验(n=2604)降钙素降钙素 1项试验项试验(n=1108)雷洛昔芬雷洛昔芬1项试验项试验(n=6828)依替膦酸钠依替膦酸钠 9项试验项试验(n=1076)36%21%40%37%对各种骨质疏松症治疗药物的荟萃分析对各种骨质疏松症治疗药物的荟萃分析阿仑膦酸钠可为骨折提供可靠的保护：椎骨*基于不同的骨质疏松阿仑膦酸钠可为骨折提供可靠保护：非椎骨*基于不同的骨质疏松治疗方法的随机对照试验而进行的荟萃分析以评估各种疗法对骨折和BMD的治疗效果*数据不包括面对面试验*p0.01 vs.基线摘自Cranney A et al Endocr Rev 2002;23(4):570578.危险降低危险降低%阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠6项试验项试验(n=3723)利塞膦酸钠利塞膦酸钠 7项试验项试验(n=12,958)降钙素降钙素 1项试验项试验(n=1245)雷洛昔芬雷洛昔芬2项试验项试验(n=6961)依替膦酸钠依替膦酸钠 7项试验项试验(n=867)0203040501049%*27%*20%9%1%对各种骨质疏松症治疗药物的荟萃分析对各种骨质疏松症治疗药物的荟萃分析阿仑膦酸钠可为骨折提供可靠保护：非椎骨*基于不同的骨质疏松抗骨吸收药物的循证依据抗骨吸收药物的循证依据(1)76抗骨吸收药物的循证依据(1)抗骨吸收药物的循证依据（抗骨吸收药物的循证依据（2）77抗骨吸收药物的循证依据（2）Thank you for your attentionThank you for your attention谢谢大家！谢谢大家！