新兽药研发与注册-化药部分课件

新兽药申报与注册专题培训(2011.7.16-17)(2011.7.16-17)新兽药新兽药申报与注册申报与注册1主讲专家主讲专家2主主要要内内容容主新兽药申报注册法规新兽药申报注册现况四五类化药申报的技术要主新兽药申报注册法规新兽药申报注册现况四五类化药申报的技术要3兽药申报兽药申报注册的情况注册的情况兽药申报兽药申报4受理187件批准78件（其中进口注册26）退审67件 办理中42件 2006-2010新兽药和进口兽药注册新兽药和进口兽药注册 5受理63件 批准38件 退审17件 办理中8件 受理受理63件件 2008-2010年变更注册年变更注册 6受理88件 批准56件 退审9件 办理中23件 受理受理88件件 2006-2010年进口再注册年进口再注册 7 多拉菌素、硫酸头孢喹肟、盐酸吡利霉素、盐酸沃尼妙林、乙酰氨基阿维菌素、氟尼辛葡甲胺、戈那瑞林、卡巴匹林钙、乳酸甲氧苄啶、替米考星、延胡索、酸泰妙菌素 2006-2010批准的新兽用原料药批准的新兽用原料药 11个品种个品种 8 多拉菌素注射液、多潘立酮注射液、癸氧喹酯溶液、盐酸吡利霉素乳房注入剂（泌乳期）、盐酸头孢噻呋注射液、盐酸沃尼妙林预混剂、乙酰氨基阿维菌素注射液等 多拉菌素注射液、多潘立酮注射液、癸氧喹酯溶液、盐酸吡多拉菌素注射液、多潘立酮注射液、癸氧喹酯溶液、盐酸吡9 猪：9 鸡：6 牛：2 奶牛：5 鱼：2 犬猫：1 其他：1 猪：猪：9 鸡：鸡：6 牛：牛：2 10 五味健脾合剂、玉屏风口服液、芪芍增免散、常青散、石香颗粒、银黄注射液、黄芩可溶性粉、银黄可溶性粉、黄芪多糖粉、黄芪多糖口服液、甘胆口服液、双黄败毒颗粒、大黄侧柏叶合剂等 五味健脾合剂、玉屏风口服液、芪芍增免散、常青散、石五味健脾合剂、玉屏风口服液、芪芍增免散、常青散、石11 复合次氯酸钙粉、次氯酸钠溶液、枸橼酸粉、三氯异氰脲酸、磷酸三钠粉（蚕用）二氯异氰脲酸钠、百菌清粉（蚕用）、复方三氯异氰脲酸粉（蚕用）复合次氯酸钙粉、次氯酸钠溶液、枸橼酸粉复合次氯酸钙粉、次氯酸钠溶液、枸橼酸粉、三氯异氰脲酸、三氯异氰脲酸12新兽药新兽药注册法规注册法规新兽药新兽药13 兽药研究与注册法规和相关要求兽药研究与注册法规和相关要求 l 兽药管理条例 l 兽药注册办法 l 新兽药研制管理办法 l 兽药注册资料要求442号公告 l 农业部446公告 l 兽药研究技术规范 l 兽药研究技术指导原则 兽药研究与注册法规和相关要求兽药研究与注册法规和相关要求 兽药管理条例兽药管理条例 14兽药研究技术指导原则兽药研究技术指导原则 l农业部630公告 中药和化药，14个 l农业部1247公告 化药，15个 l农业部1425公告 化药，17个 l农业部1596公告 中药，5个 兽药研究技术指导原则兽药研究技术指导原则 农业部农业部630公告公告 中药和化药，中药和化药，14个个15兽药研究技术指导原则兽药研究技术指导原则（630号公告）号公告）l兽用中药、天然药物原料前处理技术指导原则 l兽用中药、天然药物提取纯化工艺研究的技术指导原则 l兽用中药、天然药物制剂研究技术指导原则 l兽用中药、天然药物中试研究的技术指导原则 l兽用中药、天然药物稳定性试验技术指导原则 l兽用中药、天然药物质量标准分析方法验证指导原则 兽药研究技术指导原则兽药研究技术指导原则（630号公告）号公告）16药学研究技术指导原则（药学研究技术指导原则（630号公告）号公告）l兽用化学原料药制备和结构确证研究技术指导原则 l兽用化学药物制剂研究基本技术指导原则 l兽用化学药物杂质研究技术指导原则 l兽用化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则 l兽用化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 l兽用化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 l兽用化学药物稳定性研究技术指导原则 药学研究技术指导原则（药学研究技术指导原则（630号公告）号公告）17药理毒理临床研究技术指导原则（药理毒理临床研究技术指导原则（1247号公告）号公告）l 兽用化学药物安全药理学试验指导原则 l 兽用化学药物非临床药代动力学试验指导原则 l 兽用化学药物临床药代动力学试验指导原则 l 抗菌药物、期临床药效评价试验指导原则 l 兽用化学药品生物等效性试验指导原则 l 兽药临床前毒理学评价试验指导原则 l 兽药急性毒性(LD50测定)指导原则 l 兽药30天和90天喂养试验指导原则 药理毒理临床研究技术指导原则（药理毒理临床研究技术指导原则（1247号公告）号公告）兽用化学兽用化学18l 药理毒理临床研究技术指导原则（1247号公告）l 兽药Ames试验指导原则 l 兽药小鼠骨髓细胞染色畸变试验指导原则 l 兽药小鼠精子畸形试验指导原则 l 兽药小鼠骨髓细胞微核试验指导原则 l 兽药大鼠传统致畸试验指导原则 l 繁殖毒性试验指导原则 l 兽药慢性毒性和致癌试验指导原则 药理毒理临床研究技术指导原则（药理毒理临床研究技术指导原则（1247号公告）号公告）19中药研究技术指导原则（中药研究技术指导原则（1596号公告）号公告）l兽用中药、天然药物临床试验技术指导原则 l兽用中药、天然药物临床试验报告的撰写原则 l兽用中药、天然药物安全药理学研究技术指导原则l兽用中药、天然药物通用名称命名指导原则 l兽用中药、天然药物质量控制研究技术指导原则 中药研究技术指导原则（中药研究技术指导原则（1596号公告）号公告）20IdeaTreeTheInternet四五类化学药物申报技术四五类化学药物申报技术21四五类化学药物分类四五类化学药物分类第四类国内外未上市销售的制剂。l1.复方制剂，包括以西药为主的中、西兽药复方制剂；l2.单方制剂。第五类国外已上市销售但在国内未上市销售的制剂。l1.复方制剂，包括以西药为主的中、西兽药复方制剂；l 2.单方制剂。四五类化学药物分类第四类国内外未上市销售的制剂。四五类化学药物分类第四类国内外未上市销售的制剂。22化学药物申报提供的资料项目化学药物申报提供的资料项目l第一部分 综述资料（1-6#资料）l第二部分 药学研究资料（7-16#资料）l第三部分 药理毒理研究资料（17-27#资料）l第四部分 临床试验资料（28-30#资料）l第五部分 残留试验资料（31-33#资料）l第六部分 生态毒性试验资料（34#资料）l注：申请用于非食品动物的新兽药注册，l 可以免报资料项目31-33#资料。化学药物申报提供的资料项目第一部分化学药物申报提供的资料项目第一部分 综述资料（综述资料（1-6#资料）资料）23综述资料综述资料l1、兽药名称 l英文名 l汉语拼音 l命名依据 综述资料综述资料1、兽药名称、兽药名称 24综述资料综述资料l2、证明性文件 l（1）申请人合法登记证明文件：l新兽药注册审查：l企业应提供营业执照复印件，事业单位应提供组机构代码证或l法人证书复印件 l（2）兽药生产许可证复印件 l（3）样品制备车间兽药GMP证书复印件 l 审查：GMP证书上的剂型应与申报品种的剂型相对应；l（4）新兽药或新制剂使用的工艺、处方专利情况：l（5）所用工艺、专利权属状态说明：l 审查：对申请的兽药或者使用的处方、工艺等专利情况及l 属状态进行说明。综述资料综述资料2、证明性文件、证明性文件 25综述资料综述资料l（6）对他人的专利不构成侵权的保证书 l审查：对他人的专利不构成侵权的保证书原件，联合申报单l位均需盖章。l （7）兽药临床试验批准文件 l审查：指新药生产地的省级兽药临床试验批准文件原件。l（8）内包装材料和容器符合药用要求证明性文件 l审查：直接接触兽药的包装材料和容器符合药用要求的证明l性文件，国家食品药品监督管理局药品包装用材料和容器l注册证、药包材企业生产许可证。综述资料综述资料（6）对他人的专利不构成侵权的保证书）对他人的专利不构成侵权的保证书 26综述资料综述资料l3、立题目的与依据 l（1）国内外该申报产品的研发、上市销售现状及相关文献资料，l国内外生产、使用情况综述。l（2）复方制剂的组方依据。为什么这样做？对形成的结论进行论综述资料综述资料3、立题目的与依据、立题目的与依据 27综述资料综述资料l4、对研究结果的总结及评价 l（1）对主要研究成果进行总结。l（2）从安全性、有效性、质量可控性等方面进行综合评价。l审查要点：l药学部分：内容应涵盖原料和制剂的生产工艺或制剂的处方研究；l 质量研究工作试验；药物稳定性研究试验。l药理毒理部分：内容应涵盖主要药效学、安全药理学、微生物敏感 l性、药代动力学、毒性试验研究或文献资料的综述；l临床试验和残留试验研究综述。综述资料综述资料4、对研究结果的总结及评价、对研究结果的总结及评价 28综述资料综述资料l5、说明书样稿、起草说明及最新参考文献 l审查要点：l说明书起草的依据：是不是基于国内外临床实验结果进行制定。l说明书各项内容是否有有起草说明，说明书记载项目，格式、内容、用语要是否正确。（起草时参照农业部第242号兽药标签和说明书编写细则综述资料综述资料5、说明书样稿、起草说明及最新参考文献、说明书样稿、起草说明及最新参考文献 29综述资料综述资料l6、包装、标签设计样稿 l审查要点：l（1）内容：是不是依据产品的质量标准及说明书的内容而制定，l格式及标识是否正确。起草时参照标签和说明书管理办法和 l标签和说明书编写细则规定。l（2）进口兽药注册还需提供该兽药生产企业所在国家或地区上市l使用的包装、标签实样。l l以上6项为综述资料，申报一至五类的化学药品都需要提供。l 综述资料综述资料6、包装、标签设计样稿、包装、标签设计样稿 30要学研究要学研究l7、药学研究综述资料 l审查要点：l理解为药学研究资料的总结，含以下几点 l（1）合成工艺研究试验概述 l（2）结构确证资料概述：紫外光谱、红外光谱、液相色谱、质谱、核l磁共振试验。l（3）剂型选择和处方筛选研究概况 l（4）质量研究和质量标准制定概况 l（5）稳定性研究概述 l（6）国内外文献资料综述 l *申报一至五类的化学药品都需要提供第7项资料。l 要学研究要学研究7、药学研究综述资料、药学研究综述资料 31药学研究药学研究l10、制剂处方、工艺的研究资料及文献资料；原辅料来源及质量标准l（*申报第1-5类的化学药品均需提供）。l审查要求：以下几个方面 l（1）剂型选择依据、特点。l（2）处方组成的考察、处方设计、处方筛选和优化、处方的确定等l资料 l（3）应提供制剂工艺研究的详细试验资料及文献资料，提供完整、l详细的制备工艺过程。l（4）国内外相关的文献资料。药学研究药学研究10、制剂处方、工艺的研究资料及文献资料；原辅料来源、制剂处方、工艺的研究资料及文献资料；原辅料来源32药学研究药学研究l10、制剂处方、工艺的研究资料及文献资料；原辅料来源及质量标l准（*申报第1-5类的化学药品均需提供）。l审查要求：l（5）原料、辅料来源及标准：提供原料药生产的证明性文件（原l料药生产厂的GMP、生产许可证、购买原料药的发票等）。辅料的l供货来源、药用标准、适用范围（给药途径）。l（6）兽药包装材料（容器）的选择依据及有关证明性文件 l（7）质量研究和稳定性研究 l 药学研究药学研究10、制剂处方、工艺的研究资料及文献资料；原辅料来源、制剂处方、工艺的研究资料及文献资料；原辅料来源33要学研究要学研究l11、质量研究工作的试验资料及文献资料（*申报第1-5类的化学药品l均需提供）。l审查要点：1、质量研究方面：包括性状、鉴别、检查和含量（效价）测定等l几个方面。提供质量研究的制备的样品（至少3批）。l 鉴别项：重点考察方法的专属性。l检查项：重点考察方法的专属性、灵敏度和准确性 l有关物质的含量测定:通常要采用两种或两种以上的方法进行对比 l研究，比较方法的优劣，择优选择。l2、项目方面：各项目设臵及限定的依据；检测某一杂质及其限度的l合理性。各项目应有起草说明 l 要学研究要学研究11、质量研究工作的试验资料及文献资料（、质量研究工作的试验资料及文献资料（*申报第申报第134药学研究药学研究l11、质量研究工作的试验资料及文献资料（*申报第1-5类的化学药l品均需提供）。l审查要点：l3、方法学研究和验证 l（1）方法选择的依据（文献、理论及试验依据）。l（2）验证的依据：验证-专属性、灵敏度、准确度等方面，用于质l量控制的各项目检测方法的可行性资料。l（3）方法研究中出现的问题及操作注意事项等部分研究项目不列入质量标准的理由。l 4、质量标准的制定：根据质量标准项目和限度的确定,方法的选择、验证、药理毒理、临床等试验结果来制定标准。药学研究药学研究11、质量研究工作的试验资料及文献资料（、质量研究工作的试验资料及文献资料（*申报第申报第135要学研究要学研究l12、兽药标准草案及起草说明（*申报第1-5类的化学药品需提供）l 标准的起草说明-质量控制研究和质量标准制定工作的总结，也l就是质量标准的注释。l 审查要点 l（1）制定及编制质量标准 l（可根据已确定的质量标准的项目、限度及药理毒理及临床试验结果，参照现行l版中国兽药典的规范用语及格式进行编制）。l（2）各项要有起草说明。l 质量标准的编写：质量标准的格式、所用的术语和计量单位应符合现行版中国l兽药典的要求，可参照中国兽药典工作手册（中国兽药典委员会办公室编l）进行编制，用词要准确、语言简练、逻辑严谨。检测所用的试药、试液、缓冲l液、滴定液等应采用现行版中国兽药典收载的品种及浓度。l 要学研究要学研究12、兽药标准草案及起草说明（、兽药标准草案及起草说明（*申报第申报第1-5类的化类的化36药学研究药学研究l13、标准物质的制备及考核资料（*申报第1-5类的化学药品均需提供）l审查要点：l（1）提供标准物质的制备、精制、赋值方法以及溯源性。l提示：送样进行质量复核时，同时提供标准物质，并说明来源、理化常数、纯度、l含量及其测定方法和测定数据。l提醒：作为鉴别与含量测定的标准物质是有区别的。申报单位在购买时要注意。l对二者的要求是不同的。药学研究药学研究13、标准物质的制备及考核资料（、标准物质的制备及考核资料（*申报第申报第1-5类的类的37综述资料综述资料l14、药物稳定性研究的试验资料（*申报第1-5类的化学药品需提供）l审查要点：以下几点 l 1、试验要求的种类 l （1）原料药需提供影响因素试验（高温、高湿、强光照射试验）。l （2）制剂需提供影响因素试验中的光照试验；加速试验、长期试 l验及相关图谱。l *注：可溶性粉剂还应进行使用浓度溶液的稳定性试验，消毒剂要l提供使用浓度的稳定性试验，应注明药液浓度、取样时间、每次l取样检测结果并附图谱。l 2、批次和规模：影响因素试验采用1批样品进行，加速试验和长 l期试验均采用3批样品进行。稳定性研究应采用一定规模生产的样品 l以能够代表规模生产条件下的产品质量。综述资料综述资料14、药物稳定性研究的试验资料（、药物稳定性研究的试验资料（*申报第申报第1-5类的类的38l14、药物稳定性研究的试验资料（*申报第1-5类的化学药品需提供）l审查要点：以下几点 l 3、包装要求：原料药的加速和长期试验所用包装应采用模拟小 l包装，制剂的加速和长期试验所用包装应与拟上市包装一致。l 4、考察时间点：*长期试验中总体考察时间应涵盖所预期的有l效期。l 5、放臵的位臵：应根据剂型及包装的要求，采取倒臵或平放等 l 6、考察项目：重点考察项目里的降解产物应说明分解产物数目l及量的变化，含量变化要有具体数据，各项变化要有具体的描述，l不单单是“符合要求”。l 7、稳定性试验报内容符合相应的技术规范的要求。l 14、药物稳定性研究的试验资料（、药物稳定性研究的试验资料（*申报第申报第1-5类的化学药品类的化学药品39药学研究药学研究l15、直接接触兽药的包装材料和容器的选择依据及质量标准（*申报第1-5类的化学药品均需提供）l审评要点 l提供直接接触兽药的包装材料和容器的选择依据、试验资料。l提供包装材料和容器的质量标准：国家食品药品监督管理局国家食品包装（容器）材料标准。应进行包装材料与产品的相容性检查、密封性检查等。相容性与密封性研究与试验。3批拟上市包装。光照、加速、长期 l提供包装材料和容器的资质证明：提供生产企业由国家食品药品 管理局批准的药品包装用材料和容器注册证。药学研究药学研究15、直接接触兽药的包装材料和容器的选择依据及质量标、直接接触兽药的包装材料和容器的选择依据及质量标40药学研究药学研究16、样品检验报告（原件）（*申报第1-5类的化学药品需提供）审查要点：提供连续三批中试产品的全项检验报告，批号应与中试生产总结中批号一致药学研究药学研究16、样品检验报告（原件）（、样品检验报告（原件）（*申报第申报第1-5类的化学类的化学41药学研究部分申报常见的问题药学研究部分申报常见的问题l1、制备工艺及研究资料过于简单；工艺选择不合理或依据不够，工艺描述不清楚，工艺参数不明确；中试工艺研究缺乏；不注明小试、中试、生产各阶段生产工艺的变化与研究情况，工艺过程控制指标缺乏，工艺验证不全面；虽然提供了大生产的工艺，但未说明生产工艺与原小试工艺的异同，或者工艺改变但未说明改变的原与此相应的质量研究也失去基础。l2、原辅料质量标准控制不当；未考虑原辅料是否存在相互作用，原辅料无合法来源及质量标准，无原料药的供货证明。所用辅料药用依据，但又未提供相应的实验性支持材料。原辅料中影响制性能的关键指标未进行控制。l3、对照品的制备及考核资料过于简单。药学研究部分申报常见的问题药学研究部分申报常见的问题1、制备工艺及研究资料过于简单；工、制备工艺及研究资料过于简单；工42药学研究资料申报中常见的问题药学研究资料申报中常见的问题 4、质量研究过于简单，未按“兽药质量标准分析方法验证指导原则”的要求。5、剂型选择、处方筛选资料过于简单，处方确定仅依调研及文献资料，缺少必要处方筛选工作。从审评的角度而言缺少评价客观基础。6、稳定性试验缺项、考察项目不齐全或不合理；长期稳定性试验，时间过短，不能含盖所预期的有效期；样品批次不足或规模过小。试验的包材选择不合理。试验放臵条件不合理。稳定性研究结果描述模糊及未提供图谱。(eg )药学研究资料申报中常见的问题药学研究资料申报中常见的问题 4、质量研究过于简单，未按、质量研究过于简单，未按“兽兽43药学研究资料申报中常见的问题药学研究资料申报中常见的问题 7、缺少兽药的包装材料和容器选择和质量标准 8、缺少标准品相关技术参数和检验报告 9、缺少样品检验报告原件 10、用药理学药效学综述替代药学研究资料。11、样品的自检报告不按自拟的兽药质量标准进行全项检查12、鉴别用的对照品用作含量测定的对照品。eg 药学研究资料申报中常见的问题药学研究资料申报中常见的问题 7、缺少兽药的包装材料和容器选、缺少兽药的包装材料和容器选44药理毒理研究资料药理毒理研究资料l17、药理毒理研究资料综述（*申报第1-5类的化学药品均需提供）l审评要点：提供兽药的药理毒理研究（包括药效学、作用机制、安全药理、毒理等）的试验和国内外文献资料的综述。药理毒理研究资料药理毒理研究资料17、药理毒理研究资料综述（、药理毒理研究资料综述（*申报第申报第1-545l18、主要药效学试验资料（*包括药理研究试验资料及文献资料）l审查要点 l 文献资料要体现出：预期药效的性质、抗菌活性（MIC）、强度l和效应表现。药物的作用的部位及机制，作用的量-效关系、时-效关l系等。申报一类药：必须提供试验资料 申报二类药：可用文献综述代替试验资料 l 申报三类药：应当提供与已上市销售药物比较的主要药效学试验l资料，以反映改变前后的差异。l 申报四-五类中的复方制剂，应当提供复方制剂的主要药效学试验l资料或者文献资料。l 18、主要药效学试验资料（、主要药效学试验资料（*包括药理研究试验资料及文献资料包括药理研究试验资料及文献资料46l19、安全药理学研究的试验资料及文献资料 l 评价在毒理学和/或临床研究中所观察到的药物不良效应和/或病理生理效应；l研究所观察到的和/或推测的药物不良效应的机制。l审查要点 l试验内容依据兽用化学药物安全药理学试验指导原则（化学药品的临床前评价）l申报一类药：必须提供 l申报二类药：可用文献综述代替试验资料 l申报三类药：应当提供与已上市销售药物比较的安全药理学试验，以反映改 l变前后的差异。l申报四-五类中的复方制剂，应提供复方制剂的安全药理研究的试验资料或者 l文献资料。l申报四类、五类中的单方制剂：无需提供。19、安全药理学研究的试验资料及文献资料、安全药理学研究的试验资料及文献资料 47l20、微生物敏感性试验资料及文献资料：研究药物的抗菌谱、抗菌活性或l与其他药物的抗菌活性比较及其耐药菌谱等。（体内、体外的最小MIC）l审评要点：申请的兽药为抗感染药物或抗球虫药物时，必须提供抗微生物 l或抗寄生虫药物对历史和现行临床分离的细菌和寄生虫的敏感性比较研究。l注意：虫株的生物学特性及背景要清晰，不要选择耐药虫种。l申报一类药：必须提供。l申报二类药：可用文献综述代替试验资料。l申报三类药：应提供与已上市销售药物比较的试验资料。l申报四类、五类中的复方制剂：应提供复方抗微生物药的敏感性试验资 l料或文献资料。l申报四类、五类中的单方制剂：无需提供。20、微生物敏感性试验资料及文献资料：研究药物的抗菌谱、抗菌、微生物敏感性试验资料及文献资料：研究药物的抗菌谱、抗菌48l21、药代动力学试验资料及文献资料依据兽用药代动力学试验指导原则。l 审评要点：文献资料体现：药物在靶动物体内的吸收、分布、代谢和 l排泄的规律（ADME）制定合理的给药方案（包括剂量、疗程、给药途径、给药 l间隔等）的重要理论和时间依据。注意：有非临床及临床药代动力学之分 l申报一类药：必须提供（含实验动物的药代动力学）l申报二类药：可用文献综述代替试验资料。l申报三类药：应当提供与已上市药物比较的靶动物药代动力学试验资 l料，以反映改变前后的差异。l申报四类、五类速释、缓释控释制剂：应提供与普通制剂比较的单次或 l多次给药的靶动物药代动力学研究资料。l申报四-五类中的单方制剂，只须提供靶动物药代动力学试验资料或者 l文献资料。l 21、药代动力学试验资料及文献资料依据兽用药代动力学试验指导、药代动力学试验资料及文献资料依据兽用药代动力学试验指导49l22、急性毒性试验资料及文献资料（8种试验）l申报四类、五类药：免报。22、急性毒性试验资料及文献资料（、急性毒性试验资料及文献资料（8种试验）种试验）50临床试验资料临床试验资料l l临床试验资料（期、期、期）l临床试验分为三期进行，以靶动物为主要对象，评价一种新兽l药是否具有治疗或预防动物疾病的价值，有无危险性或不良反应。临床试验资料临床试验资料 51l 第四、五类新兽药 l（1）、改变给药途径的新单方制剂：应提供靶动物药代动力学和临床试 l验资料。l（2）、仅改变剂型，不改变给药途径的新单方制剂：l 、口服制剂：仅提供血药生物等效性试验资料即可 l 、难以进行血药生物等效性试验的口服制剂：提供临床生物等效性试验 l 、速释、缓释、控释制剂：应提供单次和多次给药的临床试验资料 l 、同一活性成分制成的小水针、粉针剂、大输液之间互相改变的制剂：l给药途径和方法、剂量等与原剂型一致的，一般无需提供临床试验资料。l（3）、其他新制剂：应提供靶动物的药代动力学和临床试验资料。第四、五类新兽药第四、五类新兽药 52l28、国内外相关临床试验资料综述：l 审查要点：提供国内外有关申报品种临床研究的文献、摘要及近l期追踪报道的综述。所有申报新药均应提供。l29、临床试验批准文件，试验方案、临床试验资料:l 审查要点：l（1）提供临床试验方案、临床试验批准文件和临床试验报告（盖公章的l原件），临床试验药物和对照药物的检验报告。l（2）期临床试验：提供新药的耐受试验及靶动物药代动力学试验 l（3）期临床试验：提供人工发病或自然病例，进行随机对照临床试验。l（4）期临床试验（田间试验）：提供自然病例，随机盲法对照试验。l（5）提供主要研究者、研究人员相关信息和主要研究者签名的试验报告。l 28、国内外相关临床试验资料综述：、国内外相关临床试验资料综述：53l30、靶动物安全性试验资料:所有申请注册的兽药均应提供 l 目前还没出台相关的指导原则,但一般会按国际惯例,设：不给药对照l组、临床推荐剂量组、推荐剂量的3倍、推荐剂量的5倍量进行试验。l给药时间：为推荐使用的最长时间。给药周期：长期的15天以上。短l期的，一次性的，3天。（进行大体、组织、临床病理学检查）,解剖l图谱要彩色的。l 30、靶动物安全性试验资料、靶动物安全性试验资料:所有申请注册的兽药均应提供所有申请注册的兽药均应提供 54l l31、国内外残留试验资料综述：所有申请注册的兽药均应提供 l 提供新药及其代谢产物在动物组织是否产生残留、残留的程度、残留l时间的资料。应说明残留标志物、残留靶组织、每日允许摄入量、最l高残留限量、残留检测方法、休药期及确定依据。55l32、残留检测方法及文献资料 l申报四类、五类药且用于食品动物：l（1）单方制剂：如进行了生物等效试验，则提供残留l检测方法。l（2）复方制剂：提供复方中各有效成分残留的检测方l法。32、残留检测方法及文献资料、残留检测方法及文献资料 56l33、残留消除试验研究资料，包括试验方案。l 药物在靶动物体内消除规律的研究资料，确定在推荐的使用条件下动物组织是否产生残留l并确定休药期。几个数据要有：MRL确定、检测方法的建立、主要残留或代谢物的残留l浓度及其消除 l审查要点：l 注意：抗微生物药和抗寄生虫药提供残留物对人肠道菌群的潜在作用，l评价对食品加工业的影响资料。l申报四类、五类药且用于食品动物：l1、单方制剂：如未能进行生物等效试验，则提供残留消除试验资料。l2、复方制剂：提供复方制剂残留消除试验资料。l 33、残留消除试验研究资料，包括试验方案。、残留消除试验研究资料，包括试验方案。57常见问题常见问题 l1、临床试验批件不是新药生产地的省级兽药临床试验批准文件原件和/或不盖公章。l2、承担相关试验单位出具的试验报告不是原件（要求一份为原件）和/或不盖公章和/或没有主要研究者、研究人员相关信息和主要研究者签名（如：微生物敏感、药代、残留、临床和靶动物安全性等试验）。l3、承担PK、残留、生物等效、靶动物安全性等试验的单位不是农业部指定的试验单位或有相等的资质但不是相关的实验室。eg l4、缺少相应的试验方案、试验资料和/或不完整和/或用试验综述资料替代试验资料。残留检测方法和残留消除试验缺乏或不支持休药期。常见问题常见问题 1、临床试验批件不是新药生产地的省级兽药临床试、临床试验批件不是新药生产地的省级兽药临床试58l6、相应的试验综述及文献资料过于简单，不能支持结论。l7、相应的试验资料只有英文资料，缺乏中文译文或中英文内容不一致。l（eg：扩大说明书中的适应症）l8、缺少药理毒理、残留、临床试验液相的原始图谱；临床试验的组织切l片彩色图 l9、药理毒理和临床试验资料与农业部有关研究技术指导原则或技术规范l差距较大，多数用文述，缺少对药品的具体内容、方法、数据和结论。l10、供临床试验用样品和对照品的检验报告（eg）6、相应的试验综述及文献资料过于简单，不能支持结论。、相应的试验综述及文献资料过于简单，不能支持结论。59l11、注册兽药分类错误造成申报材料与试验错误（eg）l12、生产制剂所需的活性成分未经生产企业所在国有关当局的l13、所用原料药为原料药制备制剂过程的中间体（eg）。l14、提供的试验错误，对照药使用不对。（eg）l15、试验的采样时间未注明或不正确或未标明靶动物的编号。l16、试验方案的设计有问题（eg）l17、申报不属于新兽药范畴的产品（eg）l18、药动学研究试验HPLC图谱未注明猪编号和采样时间。l 11、注册兽药分类错误造成申报材料与试验错误（、注册兽药分类错误造成申报材料与试验错误（eg）60l34、生态毒性试验资料及文献资料 l l审查要点：l 提供排出靶动物体内的兽药及其代谢产物在环境中的各种降解途l对环境潜在的影响，并提出减少影响需采取的预防措施。l 提供包装材料、使用剩余的药物或废弃物对环境、水生生物、植l和其他非靶动物的影响及处理方法。三废处理怎做的 l申报三类、四类、五类药：可用文献综述代替试验资料。34、生态毒性试验资料及文献资料、生态毒性试验资料及文献资料 61试验方法试验方法试验方法试验方法l l目前国际上的通用方法：目前国际上的通用方法：WHO WHO、美国、美国lPerformance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing;fifteenth Informational Supplement.Clinical and Laboratory Standards Institute.lPerformance Standards for Antimicrobial Disk and Dilution Susceptibility Tests for Bacteria Isolated from Animals；Approved Standard-Second Edition.Clinical and Laboratory Standards Institute.l Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically;Approved Standard-sixth Edition.Clinical and Laboratory Standards Institute.药物敏感性试验药物敏感性试验药物敏感性试验药物敏感性试验试验方法目前国际上的通用方法：试验方法目前国际上的通用方法：WHO、美国药物敏感性试验、美国药物敏感性试验最小抑菌浓度（最小抑菌浓度（MICMIC）的测定）的测定 ：微量肉汤稀释法和宏量肉汤：微量肉汤稀释法和宏量肉汤稀释法稀释法试验应设质控菌种：试验应设质控菌种：ATCCATCC质控菌种质控菌种根据不同试验菌确定培养条件、培养基和菌种浓度根据不同试验菌确定培养条件、培养基和菌种浓度药物敏感性试验药物敏感性试验药物敏感性试验药物敏感性试验试验方法试验方法试验方法试验方法最小抑菌浓度（最小抑菌浓度（MIC）的测定）的测定：微量肉汤稀释法和宏量肉汤稀释：微量肉汤稀释法和宏量肉汤稀释资料中常出现只提供资料中常出现只提供1 1株菌种的药敏性试验结果株菌种的药敏性试验结果-无法说明问无法说明问题题应提供一定数量的历史菌、不同地方分离的菌种。应提供一定数量的历史菌、不同地方分离的菌种。因为：不同地方、不同动物、不同用药情况所分离的菌种药因为：不同地方、不同动物、不同用药情况所分离的菌种药敏性情况是不一样的。敏性情况是不一样的。药物敏感性试验药物敏感性试验药物敏感性试验药物敏感性试验试验菌种试验菌种试验菌种试验菌种资料中常出现只提供资料中常出现只提供1株菌种的药敏性试验结果株菌种的药敏性试验结果-无法说明问题药物无法说明问题药物生长法直接制备菌液法 较生长法简便，用接种环挑取琼脂平板上培养1618小时的35个单菌落，用无菌生理盐水或M-H肉汤稀释至0.5麦氏单位。用M-H肉汤稀释至约5105CFU/ml。药物敏感性试验药物敏感性试验药物敏感性试验药物敏感性试验试验菌种试验菌种试验菌种试验菌种生长法药物敏感性试验试验菌种生长法药物敏感性试验试验菌种加入一定量的溶剂稀释至一定浓度。贮备液的浓度至少应为1280g/ml，或最高测试浓度的10倍以上。将抗菌药物贮备液用MH肉汤稀释至一定的工作浓度后，按倍比稀释法进一步稀释至一系列所需浓度。药物敏感性试验药物敏感性试验药物敏感性试验药物敏感性试验抗菌药物的制备抗菌药物的制备抗菌药物的制备抗菌药物的制备加入一定量的溶剂稀释至一定浓度。贮备液的浓度至少应为加入一定量的溶剂稀释至一定浓度。贮备液的浓度至少应为1280联合药敏试验采用棋盘稀释法联合药敏试验采用棋盘稀释法棋盘稀释法包括微量棋盘稀释法、试管棋盘稀释法和琼脂棋盘稀释法三种，其中微量棋盘稀释法为最常用的联合药敏方法之一。药物敏感性试验药物敏感性试验药物敏感性试验药物敏感性试验复方制剂试验方法复方制剂试验方法复方制剂试验方法复方制剂试验方法联合药敏试验采用棋盘稀释法药物敏感性试验复方制剂试验方法联合药敏试验采用棋盘稀释法药物敏感性试验复方制剂试验方法常使用96孔无菌微孔板，每种抗菌药物最高从2XMIC浓度开始用灭菌MH肉汤倍比稀释，一般取68个稀释度左右，各取50l分别排列在平板的行与列上，然后在无菌微孔板中加入100l菌液，使最终接种量为5105CFU/ml，过夜培养，无细菌生长的最低药物浓度为MIC。药物敏感性试验药物敏感性试验药物敏感性试验药物敏感性试验微量棋盘稀释法微量棋盘稀释法微量棋盘稀释法微量棋盘稀释法常使用常使用96孔无菌微孔板，每种抗菌药物最高从孔无菌微孔板，每种抗菌药物最高从2XMIC浓度开始浓度开始通过计算部分抑菌浓度指数(fractional inhibitory concentration，FIC)判断相互作用。FICFIC指数指数0 05 5，为协同作用。，为协同作用。FICFIC指数指数0 05 51 1，为相加作用。，为相加作用。FICFIC指数指数1 12 2，为无关作用。，为无关作用。FICFIC指数指数2 2，为拮抗作用。，为拮抗作用。药物敏感性试验药物敏感性试验药物敏感性试验药物敏感性试验微量棋盘稀释法微量棋盘稀释法微量棋盘稀释法微量棋盘稀释法通过计算部分抑菌浓度指数通过计算部分抑菌浓度指数(fractional inhibi两种或两种以上抗菌药物应有协同作用。至少为相加作用，扩大抗菌谱。药物敏感性试验药物敏感性试验药物敏感性试验药物敏感性试验联合用药前提联合用药前提联合用药前提联合用药前提两种或两种以上抗菌药物应有协同作用。药物敏感性试验联合用药前两种或两种以上抗菌药物应有协同作用。药物敏感性试验联合用药前兽药有关试验单位目录兽药有关试验单位目录 l畜禽等动物临床药效试验单位：省属及部属兽医兽药、畜牧（仅限促生 长作用）科研单位、高等院校、兽医医疗机构 及相关单位。l水产用兽药临床药效及残留试验单位：长江水产研究所、黄海水产研究 所、珠江水产研究所、黑龙江水产研究所、浙江淡水水产研究所、无锡 淡水渔业研究中心、上海水产大学、四川省农业科学院。l蚕用、蜂用等兽药临床试验单位：中国农科院蜜蜂研究所、省属及部属 省级以上（包括省级）蚕桑、蜜蜂等研究、教学单位。兽药有关试验单位目录兽药有关试验单位目录 畜禽等动物临床药效试验单位：省属及部属畜禽等动物临床药效试验单位：省属及部属兽药有关试验单位目录兽药有关试验单位目录l药代动力学试验单位：中国兽医药品监察所、中国农业大学、华中农业大学、华 南农业大学、南京农业大学、西北农林大学、吉林大学、扬州大学、东北农业大学。l畜禽等动物兽药残留试验单位：中国兽医药品监察所、中国农业大学、华中农业大学、华南农业大学、南京农业大学、吉林大学、扬州大学、东北农业大学。兽药有关试验单位目录兽药有关试验单位目录 Thanks