医学免疫学第十三章免疫调节课件

医学免疫学第十三章 免疫调节医学免疫学第十三章 免疫调节1免疫调节有正、负反馈调节免疫调节有正、负反馈调节免疫系统内部免疫系统内部 免疫细胞免疫细胞 免疫分子免疫分子 N免疫系统与免疫系统与神经神经-内分泌内分泌系统之间系统之间 I E l使免疫应答维持在合适的强度以保证机体内环境使免疫应答维持在合适的强度以保证机体内环境l 的稳定的稳定(构成一个网络构成一个网络)。免疫调节有正、负反馈调节使免疫应答维持在合适的强度以保证机体2第一节免疫应答的遗传控制控制免疫应答的基因有两类:(一)编码直截了当识不抗原分子的基因免疫球蛋白基因(包括编码BCR的基因)T细胞抗原受体基因(编码TCR基因)第一节免疫应答的遗传控制3l(二二)编码调控免疫应答分子的基因编码调控免疫应答分子的基因l存在于存在于MHC基因群中基因群中。l主要包括控制免疫细胞间相互作用的基因主要包括控制免疫细胞间相互作用的基因l 控控制制发发生生免免疫疫应应答答的的基基因因(Ir基基因因)l小鼠的小鼠的Ir基因基因 H-2 基因基因I区区l人类的人类的Ir基因基因 HLA-类基因区类基因区l具具有有不不同同MHC类类等等位位基基因因的的个个体体,对对特特定抗原的免疫应答能力各不相同。定抗原的免疫应答能力各不相同。l在在免免疫疫应应答答过过程程中中MHC限限制制性性普普遍遍存存在在于于T-M、T-B、TH-TS、TC-靶细胞之间。靶细胞之间。lMHC类类与与类类分分子子与与机机体体免免疫疫应应答答的的发发生与调节紧密相关。生与调节紧密相关。(二)编码调控免疫应答分子的基因4第二节抗原抗体的免疫调节一、抗原的调节作用1、抗原质与量的改变会影响与调节免疫应答的类型与强度。在一定剂量范围内,增加抗原浓度可增强免疫应答。2、两种结构相似的抗原先后进入同一机体时,先进入的抗原可抑制机体对后进入的抗原的免疫应答。第二节抗原抗体的免疫调节5l二、抗体的反馈调节二、抗体的反馈调节l特特异异性性抗抗原原刺刺激激产产生生的的相相应应抗抗体体,可可对对体体液液免免疫疫应应答答产产生生抑抑制制作作用用,称称为为抗体的反馈性抑制。抗体的反馈性抑制。l机制估计有机制估计有:l抗抗体体 抗抗原原 促促进进吞吞噬噬细细胞胞对对抗抗原的吞噬原的吞噬,l 抑抑 制制 了了 抗抗体的产生体的产生l BCR 抗原抗原 抗体抗体 Fc受体受体 l B细胞细胞 (-)l抗体的封闭功能抗体的封闭功能 l被被动动给给予予的的抗抗体体可可与与BCR竞竞争争结结合合抗原抗原二、抗体的反馈调节6l第三节 分子与信号转导水平的调节l一、免疫细胞信号转导中的反馈调节l(一)蛋白质的磷酸化与脱磷酸化l分不由蛋白酪氨酸激酶(PTK)l 与蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)促成。第三节分子与信号转导水平的调节7lPTK 蛋白质上酪氨酸残基磷酸化蛋白质上酪氨酸残基磷酸化,l 参与免疫细胞的活化。参与免疫细胞的活化。lPTP 脱去磷酸化酪氨酸分子上的磷脱去磷酸化酪氨酸分子上的磷l 酸根酸根,终止活化信号的转导。终止活化信号的转导。l对免疫细胞的激活而言对免疫细胞的激活而言,PTK与与PTP分不发挥正、分不发挥正、负调节作用。负调节作用。PTK蛋白质上酪氨酸残基磷酸化,8l(二二)调节机制调节机制l1、PTK与与其其受受体体分分子子胞胞内内段段酪酪氨氨酸酸的的磷磷酸化酸化lTCR-Ag-MHC分子结合并交联分子结合并交联TCR、CD3、CD4或或CD8分子尾部聚集分子尾部聚集酪氨酸磷酸化酪氨酸磷酸化招募招募PTK招募招募PTP(二)调节机制TCR、CD3、CD4或CD8分子尾部聚集酪氨9l2、免疫细胞激活与抑制受体的效应、免疫细胞激活与抑制受体的效应l免疫细胞表达的免疫细胞表达的RPTK分子的胞内段有分子的胞内段有;l ITAM 募集募集Src-PTKl 启启动动激激活活信信号号的的转导转导l ITIM 募集募集PTP l 抑抑制制激激活活信信号号的的转导转导l抑制性受体与激活性受体抑制性受体与激活性受体l 同时被交联才发挥作用同时被交联才发挥作用l 交联交联 ITAM Src-PTK活化活化l ITIM(酪酪氨氨酸酸磷磷酸酸化化)PTP(脱磷酸脱磷酸)2、免疫细胞激活与抑制受体的效应10医学免疫学第十三章免疫调节课件11l二、免疫信号抑制性受体及其临床意义二、免疫信号抑制性受体及其临床意义l(一一)CTLA-4l是是T细胞活化后表细胞活化后表达的一种新的分子达的一种新的分子,参与细胞活化的调参与细胞活化的调控。控。lCTLA-4与与B7结合结合后提供的是活化抑后提供的是活化抑制信号制信号,因其胞内段因其胞内段带有带有ITIM,属于抑制属于抑制性受体。性受体。二、免疫信号抑制性受体及其临床意义是T细胞活化后表达的一种新12l在在抗抗肿肿瘤瘤、抗抗器器官官移移植植排排斥斥与与自自身身免免疫疫病病等方面等方面:l采纳采纳CTLA4-Ig融合蛋白、融合蛋白、l 抗抗CTLA-4抗体制剂抗体制剂l进进行行的的增增强强或或抑抑制制特特异异性性T细细胞胞活活性性干干预预治疗治疗,已初见成效。已初见成效。在抗肿瘤、抗器官移植排斥与自身免疫病等方面:13l(二二)FcR-B (CD32)(二)FcR-B(CD32)14l(三)KIR与CD94/NKG2Al1、此类受体可阻断杀伤性受体的信号转导,导致细胞毒性效应障碍。l2、杀伤细胞(NK,某些CD8+细胞毒性T)的抑制性受体可分为两类 (三)KIR与CD94/NKG2A15l(1)KIR称称型型 属属Ig超家族超家族l配体是某些特定的配体是某些特定的HLA-类分子与非经典的类分子与非经典的HLA-G分子。分子。l(2)型杀伤抑制性受体型杀伤抑制性受体(CD94/NKG2A)l 属杀伤细胞凝集素样受体属杀伤细胞凝集素样受体l识不的抗原多肽分子是由识不的抗原多肽分子是由HLA-E递呈。递呈。l如此类受体过度激活可致病毒感染细胞不被杀如此类受体过度激活可致病毒感染细胞不被杀伤。伤。l在妊娠状态下在妊娠状态下,如胎盘滋养层细胞如胎盘滋养层细胞HLA-G/HLA-E表达不高表达不高,可致流产或早产。可致流产或早产。(1)KIR称型属Ig超家族16免疫细胞免疫细胞 激活性受体激活性受体 抑制性受体抑制性受体B细胞细胞 BCR FcR-BT细胞细胞 TCR CTLA-4,KIRNK细胞细胞 CD16,KIR,(DAP12)CD94/NKG2AT V9V2TCR CD94/NKG2A肥大细胞肥大细胞 FcR FcR-B,gp49B1免疫细胞的激活性受体与抑制性受体免疫细胞的激活性受体与抑制性受体免疫细胞激活性受体 抑制性受体免疫细胞的激活性受17第四节第四节 免疫细胞与细胞因子的免疫细胞与细胞因子的免疫调节免疫调节一、一、T T细胞的免疫调节细胞的免疫调节(一一)CD4+T)CD4+T与与CD8+TCD8+T细胞相互作细胞相互作用用在免疫细胞中在免疫细胞中T T细胞是最重要的调细胞是最重要的调节细胞节细胞,对免疫应答履行上调与对免疫应答履行上调与下调功能。下调功能。一般一般,CD4+T,CD4+T细胞可协调细胞可协调B B细胞分化细胞分化与产生抗体与产生抗体,而而CD8+TCD8+T细胞具有杀细胞具有杀伤与抑制作用。伤与抑制作用。第四节免疫细胞与细胞因子的免疫调节18 IL-12 IL-12CD4+TH0CD4+TH0细细胞胞 TH1 TH1 主主要要介介导细胞免导细胞免 疫与炎症反应疫与炎症反应 TH2 TH2 主要参与主要参与B B细胞细胞 IL-4 IL-4 增殖、抗体产生增殖、抗体产生 与超敏反应性疾病与超敏反应性疾病 医学免疫学第十三章免疫调节课件19(二二)TH1)TH1与与TH2TH2细胞相互作用细胞相互作用(二)TH1与TH2细胞相互作用20医学免疫学第十三章免疫调节课件21(三)TH1与TH2类型的逆转及其临床意义某些疾病的发病机制与TH1与TH2之间失衡有关。(三)TH1与TH2类型的逆转及其临床意义22l免疫偏离免疫偏离 l TH1 TH1占优势占优势,抑制抑制TH0TH0向向TH2TH2分化分化l TH2 TH2占优势占优势,抑制抑制TH0TH0向向TH1TH1分化分化l TH1 TH1或或TH2TH2的优先活化而导致不同类的优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象称为型免疫应答及其效应呈优势的现象称为免疫偏离。免疫偏离。l TH1 TH1或或TH2TH2细胞互为抑制细胞。细胞互为抑制细胞。免疫偏离23 二、二、B B细胞的免疫调节细胞的免疫调节 B B细胞通过递呈抗原细胞通过递呈抗原 产生抗体或产生抗体或形成抗原抗体复合物形成抗原抗体复合物 、分泌细分泌细胞因子、胞因子、调调节免疫应答。节免疫应答。二、B细胞的免疫调节24l三、巨噬细胞的免疫调节三、巨噬细胞的免疫调节l1、吞吞噬噬消消化化能能力力强强的的M(不不表表达达MHC类分子类分子),抑制免疫应答。抑制免疫应答。l2、表表达达MHC类类分分子子的的M对对吞吞入入的的抗抗原原,在在加加工工处处理理中中可可调调节节抗抗原原的的量量,使使免免疫应答恰如其分。疫应答恰如其分。l3、巨巨噬噬细细胞胞分分泌泌多多种种细细胞胞因因子子对对免免疫疫应应答实施正负调节作用。答实施正负调节作用。l4、活活化化的的巨巨噬噬细细胞胞对对NK细细胞胞有有双双向向调调节作用。节作用。三、巨噬细胞的免疫调节25l四、四、NKNK细胞的免疫调节细胞的免疫调节l1 1、早早期期可可清清除除与与抗抗原原接接触触的的APC,APC,以以维维持持适宜的特异性免疫应答。适宜的特异性免疫应答。l2 2、对、对B B细胞的功能有负调节作用。细胞的功能有负调节作用。l3 3、通通过过产产生生淋淋巴巴因因子子实实现现免免疫疫调调节节作作用用,既既能能调调节节T T、B B细细胞胞的的功功能能,又又能能增增强强NKNK细细胞活性。胞活性。四、NK细胞的免疫调节26l五、细胞因子的免疫调节作用五、细胞因子的免疫调节作用l细胞因子通过合成分泌的相互调节、细胞因子通过合成分泌的相互调节、l 受体表达的相互调控、受体表达的相互调控、l 生物学效应的相互影响生物学效应的相互影响,l 而组成细胞因子网络。而组成细胞因子网络。l这这一一网网络络是是免免疫疫细细胞胞间间相相互互影影响响与与调调节节的的重要方式。重要方式。l如如:T-B、单核巨噬细胞与淋巴细胞之间、单核巨噬细胞与淋巴细胞之间、l 许许多多免免疫疫细细胞胞还还可可通通过过分分泌泌细细胞胞因因子子产生自身调节作用。产生自身调节作用。五、细胞因子的免疫调节作用27第五节免疫调节学讲一、独特性免疫网络学讲该学讲认为,任何抗体分子或淋巴细胞(T、B细胞)的抗原受体上都存在着独特型(Id)决定簇,它们能被体内另一些淋巴细胞所识不并产生抗独特性抗体(AId)。以独特型与抗独特型的相互识不为基础,免疫系统内部构成“网络”联系,通过Id与AId相互识不、相互刺激与相互制约对免疫应答进行调节第五节免疫调节学讲28l构成免疫网络结构的淋巴细胞有构成免疫网络结构的淋巴细胞有4种类型。种类型。lARC即抗原反应细胞即抗原反应细胞(与外来抗原结合与外来抗原结合)、l抗独特型组抗独特型组(识不识不ARC的的Id,抑制抑制ARC)、l内影像组内影像组(抗原受体上的抗原受体上的Id与外来抗原同与外来抗原同)l非非特特异异平平行行组组(抗抗原原受受体体上上的的Id与与ARC的的Id同同)。构成免疫网络结构的淋巴细胞有4种类型。29医学免疫学第十三章免疫调节课件30二、独特型二、独特型-抗独特型网络学讲抗独特型网络学讲Ag Ab1(Id)Ab2(AId)Ab3二、独特型-抗独特型网络学讲AgAb1(I31医学免疫学第十三章免疫调节课件32l该该网网络络系系统统有有两两个个作作用用:一一是是针针对对抗抗原原产产生生相相应抗体应抗体,二是抑制抗体产生。二是抑制抗体产生。l通通过过相相互互平平衡衡,使使免免疫疫应应答答倾倾向向于于抑抑制制性性平平衡衡状态状态,以恢复正常的免疫稳定。以恢复正常的免疫稳定。l l应用独特型网络进行免疫干预应用独特型网络进行免疫干预l1、应应用用抗抗原原内内影影像像所所具具有有的的结结构构特特点点,通通过过诱诱导导产产生生Ab3,增增强强机机体体对对抗抗原原的的特特异异性性应应答答(抗抗感染免疫感染免疫)。l2、诱诱导导Ab2的的产产生生,减减弱弱或或去去除除体体内内原原有有Ab1所介导的免疫应答所介导的免疫应答,以防治自身免疫病。以防治自身免疫病。该网络系统有两个作用:一是针对抗原产生相应抗体,二是抑制抗体33l三、免疫网络理论的应用意义三、免疫网络理论的应用意义l不不仅仅关关于于免免疫疫应应答答调调节节的的理理论论研研究究具具有有重重要要意意义义,而而且且在在传传染染病病的的预预防防、自自身身免免疫疫病病发发病病机机理理的的研研究究与与恶恶性性肿肿瘤的治疗等应用方面也具有重要意义。瘤的治疗等应用方面也具有重要意义。三、免疫网络理论的应用意义34 三、凋亡对免疫应答的负反馈调节三、凋亡对免疫应答的负反馈调节(一一)活化诱导的细胞死亡与特异性免疫应答活化诱导的细胞死亡与特异性免疫应答 1、Fas与与FasLAICD 即即Fas受体分子启动的细胞凋亡受体分子启动的细胞凋亡(AICD)Fas(CD95)与与FasL凋亡机制凋亡机制 FasL+Fas死死亡亡信信号号转转导导细细胞胞特特征征性性变化变化细胞凋亡细胞凋亡三、凋亡对免疫应答的负反馈调节35l2 2、半胱天冬蛋白酶与细胞凋亡、半胱天冬蛋白酶与细胞凋亡lFas+FasL FADDFas+FasL FADD活化活化 激活激活caspase8caspase8l启动半胱启动半胱(C)(C)天冬天冬(asp)(asp)蛋白酶蛋白酶(-(-ase)ase)的级联反应的级联反应lDNADNA片段化、染色质浓缩、胞膜泡片段化、染色质浓缩、胞膜泡化、细胞皱缩、凋亡小体形成化、细胞皱缩、凋亡小体形成l细胞裂解细胞裂解 2、半胱天冬蛋白酶与细胞凋亡36医学免疫学第十三章免疫调节课件37 (二二)活化诱导的细胞死亡及其临床意义活化诱导的细胞死亡及其临床意义Fas+FasLFas+FasL引发死亡信号的转导引发死亡信号的转导,是是CTLCTL与与NKNK对对靶细胞杀伤的机制之一。靶细胞杀伤的机制之一。活化诱导的细胞死亡所发挥的负反馈效应具活化诱导的细胞死亡所发挥的负反馈效应具有明显的克隆依赖性。即清除的是受到抗原有明显的克隆依赖性。即清除的是受到抗原活化并发生克隆扩增的活化并发生克隆扩增的T T、B B淋巴细胞。淋巴细胞。这属于一类高度特异性的生理性反馈调节这属于一类高度特异性的生理性反馈调节FasFas或或FasLFasL基因发生突变后基因发生突变后,可因其产物无法可因其产物无法配接而不能启动死亡信号转导配接而不能启动死亡信号转导,反馈调节难以奏效。反馈调节难以奏效。(二)活化诱导的细胞死亡及其临床意义38医学免疫学第十三章免疫调节课件39第六节 神经内分泌系统与免疫调节(一)神经内分泌系统对免疫的影响1、免疫器官与组织有交感神经、副交感神经与肽能神经纤维的分布并受其支配。一般认为交感神经兴奋可减弱免疫机能,副交感神经兴奋则作用相反。2、免疫细胞膜上或胞内有众多激素、神经肽与神经递质的特异性受体。第六节神经内分泌系统与免疫调节40l3、ACTH与与内内啡啡肽肽被被认认为为是是神神经经内内分分泌泌系系统统与与免疫系统相互联系的信使与渠道。免疫系统相互联系的信使与渠道。lACTH与与内内啡啡肽肽既既由由垂垂体体产产生生,又又可可由由淋淋巴巴细细胞胞产生。产生。l4、神神经经细细胞胞尚尚能能产产生生许许多多细细胞胞因因子子作作用用于于免免疫疫系统与神经内分泌系统。系统与神经内分泌系统。l某些神经细胞还能通过递呈抗原参与免疫应答。某些神经细胞还能通过递呈抗原参与免疫应答。3、ACTH与内啡肽被认为是神经内分泌系统与免疫系统相互联系41 (二二)免疫系统对神经内分泌系统的影响免疫系统对神经内分泌系统的影响1、免免疫疫系系统统与与神神经经内内分分泌泌之之间间在在系系统统发发育、功育、功能表达上具有协调一致性。能表达上具有协调一致性。2、神神经经内内分分泌泌细细胞胞膜膜上上有有细细胞胞因因子子的的受受体。体。总总之之,免免疫疫系系统统与与神神经经内内分分泌泌系系统统之之间间通通过过共共同同的的多多肽肽分分子子相相互互联联系系、相相互互作作用用,形形成成复复杂杂的调节网络。的调节网络。(二)免疫系统对神经内分泌系统的影响42l要求要求l掌握免疫调节的概念掌握免疫调节的概念l掌握掌握T、B、NK抑制性受体的意义抑制性受体的意义l掌握掌握T细胞的免疫调节作用细胞的免疫调节作用l熟悉熟悉PTK、PTP在免疫调节中的作用在免疫调节中的作用l熟悉独特型网络调节、熟悉独特型网络调节、AICD的概念的概念l了解整体水平的免疫调节了解整体水平的免疫调节要求43感感谢您的聆听！您的聆听！感谢您的聆听！44