医学免疫学—淋巴细胞课件

淋巴细胞淋巴细胞2024/6/232l执行适应性免疫应答的细胞，包括能执行适应性免疫应答的细胞，包括能表达表达特异性抗原识别受体特异性抗原识别受体的的T淋巴细淋巴细胞和胞和B淋巴细胞，分别介导细胞免疫淋巴细胞，分别介导细胞免疫和体液免疫。和体液免疫。2023/8/102执行适应性免疫应答的细胞，包括能表达特异2024/6/233淋巴样干细胞淋巴样干细胞2023/8/103淋巴样干细胞2024/6/234淋淋 巴巴 细细 胞胞l淋巴细胞是构成机体免疫系统的主要细胞群体，淋巴细胞是构成机体免疫系统的主要细胞群体，占外周血白细胞总数的占外周血白细胞总数的2045，一个成年人，一个成年人体内约有体内约有1012个淋巴细胞。个淋巴细胞。l淋巴细胞的显著特征是其淋巴细胞的显著特征是其异质性异质性，可分为许多表，可分为许多表型和功能均不同的群体：型和功能均不同的群体：T、B、NK 等。等。2023/8/104淋 巴 细 胞淋巴细胞是构成机体免疫系统2024/6/235T淋巴细胞淋巴细胞lT细胞是细胞是胸腺依赖性淋巴细胞胸腺依赖性淋巴细胞胸腺依赖性淋巴细胞胸腺依赖性淋巴细胞的简称，占外周的简称，占外周血淋巴细胞总数的血淋巴细胞总数的7075。l在骨髓中，多能造血干细胞转变为淋巴样干细在骨髓中，多能造血干细胞转变为淋巴样干细胞，然后进入胸腺皮质向髓质移动，最后到达胞，然后进入胸腺皮质向髓质移动，最后到达髓质而成为成熟的髓质而成为成熟的T淋巴细胞，形成识别各种淋巴细胞，形成识别各种抗原的抗原的T细胞库。细胞库。2023/8/105T淋巴细胞T细胞是胸腺依赖性淋巴细胞的简2024/6/236一、一、T细胞在胸腺内的发育细胞在胸腺内的发育l主要包括以下三个阶段：主要包括以下三个阶段：早期发育早期发育阳性选择阳性选择阴性选择阴性选择2023/8/106一、T细胞在胸腺内的发育主要包括以下三个2024/6/2372023/8/107TCR 基因及表达TCR 基因及表达2024/6/239阳 性 选 择2023/8/109阳 性 选 择TCR基因重排阳性选择阴性选择TCR基因重排阳性选择阴性选择T细胞的分化成熟细胞的分化成熟qq T T细胞在胸腺中的分化和成熟细胞在胸腺中的分化和成熟细胞在胸腺中的分化和成熟细胞在胸腺中的分化和成熟 T细胞的分化成熟 T细胞在胸腺中的分化和成熟 二、二、T细胞的表面标志细胞的表面标志淋巴细胞的表面标志是指存在于细胞表面的多种淋巴细胞的表面标志是指存在于细胞表面的多种膜分子膜分子，是淋巴细胞识别抗原、与其他免疫细胞，是淋巴细胞识别抗原、与其他免疫细胞相互作用以及接受微环境刺激的分子基础，也是相互作用以及接受微环境刺激的分子基础，也是鉴别和分离淋巴细胞的重要依据。鉴别和分离淋巴细胞的重要依据。可分为可分为表面抗原表面抗原和和表面受体表面受体。二、T细胞的表面标志淋巴细胞的表面标志是指存在于细胞表面的多2024/6/2313T细胞表面受体细胞表面受体lTCR 为为T细胞特异性识别抗原的受体。细胞特异性识别抗原的受体。lTCR-CD3复合物复合物 是是T细胞抗原受体与一组细胞抗原受体与一组CD3分子以非共价键结合而形成的复合物，是分子以非共价键结合而形成的复合物，是T细胞细胞识别抗原和转导信号的主要单位。识别抗原和转导信号的主要单位。lTCR可分为可分为TCR和和TCR两种类型两种类型2023/8/1013T细胞表面受体TCR 为T细胞特异性2024/6/23142023/8/1014TCR-CD3复合体TCR-CD3复合体2024/6/23162023/8/10162024/6/2317l细胞因子受体（细胞因子受体（CKR）多种细胞因子可多种细胞因子可作用作用T细胞，因为细胞，因为T细胞表面有细胞表面有CKR。l其他表面受体：其他表面受体：SRBC-R、HIV-R、丝裂、丝裂原受体（原受体（PHA-R、ConA-R）等）等2023/8/1017细胞因子受体（CKR）多种细胞因子2024/6/2318T细胞表面抗原细胞表面抗原lMHC抗原抗原 所有所有T细胞均表达细胞均表达MHC-I抗原，抗原，活化的活化的T细胞表达细胞表达MHC-II类抗原类抗原l分化抗原（分化抗原（CD分子）分子）表达多种表达多种CD分子，分子，与与T细胞识别和激活有关。细胞识别和激活有关。CD3、CD4、CD8、CD28、CTLA-4、CD2、CD154（CD40L）2023/8/1018T细胞表面抗原MHC抗原 所有T细2024/6/23192023/8/10192024/6/23202023/8/10202024/6/23212023/8/10212024/6/2322三、三、T细胞亚群及功能细胞亚群及功能l根据根据TCR双链的构成不同，可分为双链的构成不同，可分为TCRT细胞细胞和和TCR T细胞细胞l初始初始T细胞、效应性细胞、效应性T细胞和记忆性细胞和记忆性T细胞细胞lCD4+T细胞细胞和和CD8+T细胞细胞l根据根据TCRT细胞的功能，分为：细胞的功能，分为：Th、Tc（CTL）和和 Treg 细胞细胞2023/8/1022三、T细胞亚群及功能根据TCR双链的构T淋巴细胞亚群淋巴细胞亚群T淋巴细胞亚群T淋巴细胞亚群淋巴细胞亚群q naive T cell l effector T cell l memory T cell 初始初始T细胞是指从未接受过抗原刺激的成熟细胞是指从未接受过抗原刺激的成熟T细胞。细胞。主要功能是识别抗原，无免疫效应功能。主要功能是识别抗原，无免疫效应功能。初始初始T细胞接受抗原刺激，活化、分化为效应细胞接受抗原刺激，活化、分化为效应T细胞细胞。效应效应T细胞与初始细胞与初始T细胞不同，向外周炎症组织迁移。细胞不同，向外周炎症组织迁移。效应效应T细胞仍需被再次活化，然后才能发挥效应。细胞仍需被再次活化，然后才能发挥效应。与初始与初始T相似，处于相似，处于G0期，但存活期长，可达数年。期，但存活期长，可达数年。介导再次免疫应答，接受抗原刺激后可迅速活化，并介导再次免疫应答，接受抗原刺激后可迅速活化，并分化为记性分化为记性T细胞和效应细胞和效应T细胞。细胞。T淋巴细胞亚群 naive T cell effect2024/6/2325CD4+T细胞细胞l主要是主要是Th细胞细胞l根据分泌的细胞因子不同可分为：根据分泌的细胞因子不同可分为：Th0、Th1、Th2、Th3lTh1细胞主要分泌细胞主要分泌IL-2、IFN-和和TNF-等等lTh2细胞主要分泌细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和和IL-102023/8/1025CD4+T细胞主要是Th细胞2024/6/2326Th1和和Th2细胞的分化细胞的分化2023/8/1026Th1和Th2细胞的分化 CD4+T细胞亚群的效应功能：细胞亚群的效应功能：Th1Th1CD4+T淋巴细胞q CD4 CD4+的功能的功能的功能的功能 CD4+T细胞亚群的效应功能：Th1CD4+T淋巴细胞 CD4+T细胞亚群的效应功能：细胞亚群的效应功能：Th2Th2CD4+T淋巴细胞q CD4 CD4+的功能的功能的功能的功能 CD4+T细胞亚群的效应功能：Th2CD4+T淋巴细2024/6/2329CD8+T细胞细胞l主要为主要为Tc或或CTL参与抗肿瘤、抗病毒及移植排斥反应参与抗肿瘤、抗病毒及移植排斥反应lCTL杀伤靶细胞的机制杀伤靶细胞的机制：分泌分泌穿孔素穿孔素；释放释放颗粒酶颗粒酶（一种丝氨酸蛋白酶），激活调亡；（一种丝氨酸蛋白酶），激活调亡；活化的活化的CTL高表达高表达FasL，与靶细胞表面，与靶细胞表面Fas抗原抗原结合，可诱导靶细胞凋亡。结合，可诱导靶细胞凋亡。2023/8/1029CD8+T细胞主要为Tc或CTL2024/6/23302023/8/1030医学免疫学淋巴细胞课件2024/6/2332B淋巴细胞淋巴细胞l全称为全称为骨髓依赖性淋巴细胞骨髓依赖性淋巴细胞（bone marrow dependent lymphocytes），简称），简称B细胞，因来源细胞，因来源于哺乳动物的骨髓和禽类的法氏囊而得名。于哺乳动物的骨髓和禽类的法氏囊而得名。lB细胞占外周血淋巴细胞总数的细胞占外周血淋巴细胞总数的10%20%；l介导介导体液免疫体液免疫应答。应答。2023/8/1032B淋巴细胞全称为骨髓依赖性淋巴细胞（b2024/6/2333一、一、B细胞的分化发育细胞的分化发育lB细胞的分化过程可分为两个阶段：细胞的分化过程可分为两个阶段：l骨髓内骨髓内（抗原非依赖期）（抗原非依赖期）骨髓中的骨髓中的pro-B细胞转化为细胞转化为pre-B细胞，进而发细胞，进而发育不成熟育不成熟B细胞，进一步发育为成熟细胞，进一步发育为成熟B细胞。细胞。l骨髓外骨髓外（抗原依赖期）（抗原依赖期）接受抗原刺激后，接受抗原刺激后，B细胞可发生类别转换，最细胞可发生类别转换，最终分化为浆细胞或记忆细胞。终分化为浆细胞或记忆细胞。2023/8/1033一、B细胞的分化发育B细胞的分化过程可2024/6/2334 B细胞的发育过程2023/8/1034 B细胞的发育过程2024/6/2335 B细胞的发育过程2023/8/1035 B细胞的发育过程qq 在骨髓中的分化成熟在骨髓中的分化成熟在骨髓中的分化成熟在骨髓中的分化成熟 抗原非依赖期抗原非依赖期B细胞的分化发育细胞的分化发育 在骨髓中的分化成熟 抗原非依赖期B细胞的分化发育 过程过程：在外周，成熟的在外周，成熟的B细胞受抗原刺激后，免疫球蛋白基因可细胞受抗原刺激后，免疫球蛋白基因可 发生体细胞高频突变，再加上抗原的选择，留下了表达发生体细胞高频突变，再加上抗原的选择，留下了表达 高亲和力高亲和力BCR的细胞克隆。此为亲和力成熟或的细胞克隆。此为亲和力成熟或B细胞的细胞的 阳性选择阳性选择阳性选择阳性选择。部位：部位：在外周免疫器官、生发中心在外周免疫器官、生发中心 意义意义：通过通过阳性选择阳性选择获得高亲和力的获得高亲和力的B细胞。细胞。B细胞的分化发育细胞的分化发育 qq 在外周免疫器官的活化、增殖分化在外周免疫器官的活化、增殖分化在外周免疫器官的活化、增殖分化在外周免疫器官的活化、增殖分化 抗原依赖期抗原依赖期 过程：在外周，成熟的B细胞受抗原刺激后，免疫球蛋白基因可 生发中心母细胞：生发中心母细胞：Centroblast生发中心细胞：生发中心细胞：CentrocyteB细胞的分化发育细胞的分化发育 qq 在外周免疫器官的活化、增殖分化在外周免疫器官的活化、增殖分化在外周免疫器官的活化、增殖分化在外周免疫器官的活化、增殖分化 抗原依赖期抗原依赖期生发中心母细胞：生发中心细胞：B细胞的分化发育 在外周免疫免疫球蛋白编码基因qq 人免疫球蛋白基因的染色体定位及其人免疫球蛋白基因的染色体定位及其人免疫球蛋白基因的染色体定位及其人免疫球蛋白基因的染色体定位及其基因片段数基因片段数肽链肽链所在染色体所在染色体VDJCH H链链14q32.3652769l-l-L链链22q11.24051k-k-L链链 2p11-123044免疫球蛋白编码基因 人免疫球蛋白基因的染色体定位及其基因片2024/6/2340（2号染色体长臂）（2222号染色体短臂）（14号染色体长臂）2023/8/1040（2号染色体长臂）（22号染色体短臂）2024/6/23412023/8/10412024/6/2342胚系胚系DNA重排的重排的DNA初始初始RNA转录体转录体（核内）（核内）新生肽链（胞质）新生肽链（胞质）2023/8/1042胚系DNA重排的DNA初始RNA转录2024/6/2343重组信号序列重组信号序列(recombination signal sequence，RSS)遵循7-12/23-9原则重组激活酶基因重组激活酶基因(recombination activating gene，RAG)编码重组激活酶编码重组激活酶 形成形成RAG1/RAG2复复合物，可特异性识别合物，可特异性识别并在基因片段与并在基因片段与7核苷核苷酸之间切断酸之间切断 免疫球蛋白胚系基因的重排及其机制只有只有12bp序列才序列才能与能与 23bp序列形序列形成局部双链成局部双链DNA2023/8/1043重组信号序列重组激活酶基因(recom等位基因排斥（等位基因排斥（Allelic exclusion）等位基因排斥（Allelic exclusion）2024/6/2345同种型排斥Isotype exclusion2023/8/1045同种型排斥免疫球蛋白的多样性及其产生机制qq免疫球蛋白多样性产生的机制免疫球蛋白多样性产生的机制免疫球蛋白多样性产生的机制免疫球蛋白多样性产生的机制(Ig diversity)(Ig diversity)小鼠小鼠人人Hl lk kHl lk k组合多样性组合多样性1.410461.21031.11041.210221021V3002300653040D1227J434645连接多样性连接多样性1.3105183.61033107连接点改变连接点改变读框移码读框移码N-region体细胞突变体细胞突变总总 计计4.71081014免疫球蛋白的多样性及其产生机制免疫球蛋白多样性产生的机制(I免疫球蛋白的多样性及其产生机制组合造成的多样性组合造成的多样性(combinational diversity)VJ和VDJ重排多样性 理论上理论上Ig V区基因片段的组合加上轻重链组合后的多样性约为区基因片段的组合加上轻重链组合后的多样性约为3.2 106 l l免疫球蛋白多样性产生的机制免疫球蛋白多样性产生的机制免疫球蛋白多样性产生的机制免疫球蛋白多样性产生的机制(Ig diversity)(Ig diversity)连接造成的多样性连接造成的多样性(junctional diversity)Ig 各各基因片段之间的连接往往不准确，有插入、替换或缺失核基因片段之间的连接往往不准确，有插入、替换或缺失核苷酸的情况发生，从而产生新的编码序列，称为连接多样性苷酸的情况发生，从而产生新的编码序列，称为连接多样性免疫球蛋白的多样性及其产生机制组合造成的多样性(combin免疫球蛋白的多样性及其产生机制体细胞高频突变造成的多样性体细胞高频突变造成的多样性l l免疫球蛋白多样性产生的机制免疫球蛋白多样性产生的机制免疫球蛋白多样性产生的机制免疫球蛋白多样性产生的机制(Ig diversity)(Ig diversity)生发中心母细胞：生发中心母细胞：Centroblast生发中心细胞：生发中心细胞：Centrocyte 成熟成熟B细胞细胞抗原刺激抗原刺激生发中心生发中心 DNA点突变。点突变。3个个CDR区，尤其是区，尤其是CDR3 抗体亲和力成熟抗体亲和力成熟(affinity maturation)免疫球蛋白的多样性及其产生机制体细胞高频突变造成的多样性免疫 免疫球蛋白的多样性及其产生机制l l免疫球蛋白的类别转换免疫球蛋白的类别转换免疫球蛋白的类别转换免疫球蛋白的类别转换(isotype switch)(isotype switch)m/m/IgMg/g/IgG 免疫球蛋白的多样性及其产生机制免疫球蛋白的类别转换(iso2024/6/2350l在在B细胞发育过程中，可能出现针对自身细胞发育过程中，可能出现针对自身抗原的抗原的B细胞克隆。细胞克隆。l机体通过阴性选择过程清除具有机体通过阴性选择过程清除具有自身反自身反应性的应性的B细胞克隆细胞克隆，实现自身耐受。，实现自身耐受。B细胞发育过程中的阴性选择细胞发育过程中的阴性选择2023/8/1050在B细胞发育过程中，可能出现针对自身抗2024/6/2351二、二、B细胞的表面标志细胞的表面标志lBCR复合体复合体lBCR协同受体协同受体lCKRlCR1/2lFcRl丝裂原受体（丝裂原受体（SPA-R、LPS-R）lMHC/lCD40lB7（CD80/CD86）2023/8/1051二、B细胞的表面标志BCR复合体MHC2024/6/2352B B细胞表面膜分子细胞表面膜分子细胞表面膜分子细胞表面膜分子2023/8/1052B细胞表面膜分子2024/6/2353BCR复合体复合体l是镶嵌于是镶嵌于B细胞膜中的免疫球蛋白分子，又称细胞膜中的免疫球蛋白分子，又称膜表面免疫球蛋白（膜表面免疫球蛋白（smIg）l与抗原结合后产生的信号，通过与之呈非共价与抗原结合后产生的信号，通过与之呈非共价键结合的键结合的Ig/Ig 异二聚体异二聚体分子进行传递，从分子进行传递，从而使而使B细胞活化细胞活化2023/8/1053BCR复合体是镶嵌于B细胞膜中的免疫球2024/6/23542023/8/10542024/6/2355BCRCD792023/8/1055BCRCD792024/6/2356BCR协同受体协同受体(共受体共受体)B cell coreceptorlBCR协同受体：协同受体：CD19-CD21-CD81复合体；复合体；l可促进可促进B细胞活化信号的传导，使细胞活化信号的传导，使B细胞活细胞活化能力提高化能力提高1000倍；倍；2023/8/1056BCR协同受体(共受体)B cell2024/6/2357BCR协同受体协同受体2023/8/1057BCR协同受体2024/6/2358CD402023/8/1058CD402024/6/2359Cytokine induction of B-cell proliferation and class switchingCKR2023/8/1059Cytokine induction 2024/6/2360三、三、B细胞亚群及功能细胞亚群及功能2023/8/1060三、B细胞亚群及功能2024/6/2361B细胞的功能细胞的功能l1）合成分泌抗体；）合成分泌抗体；中和作用、调理作用、中和作用、调理作用、ADCC、参与、参与补体的溶细胞作用补体的溶细胞作用l2）提呈抗原）提呈抗原(可溶性抗原可溶性抗原)；l3）免疫调节。）免疫调节。2023/8/1061B细胞的功能1）合成分泌抗体；2024/6/2362本章重点本章重点lT、B细胞的主要表面分子及其功能细胞的主要表面分子及其功能lT、B细胞的亚群及功能；细胞的亚群及功能；2023/8/1062本章重点T、B细胞的主要表面分子及其功知识回顾知识回顾Knowledge Knowledge ReviewReview知识回顾Knowledge Review