动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展课件

动脉硬化斑块不稳定性的发病动脉硬化斑块不稳定性的发病机制及治疗的热点问题机制及治疗的热点问题山东省立医院心内科：董波山东省立医院心内科：董波 博士博士本文学术指导:上海第二医科大学附属仁济医院 黄定九教授西安西安2005-9-132005-9-13号学术会号学术会动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲1动脉硬化斑块不稳定性的发病机制及治疗的热点问题动脉硬化不稳定动脉硬化斑块不稳定性的发病机制及热点问题（从内皮保护到稳定斑块)一 内皮细胞功能与斑块不稳定性二AS是一种慢性炎症疾病三斑块不稳定性的病理基础四斑块不稳定性发病机制五 中西医治疗AS及稳定斑块的进展动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲2动脉硬化斑块不稳定性的发病机制及热点问题（从内皮保护到稳血管病变血管病变ASAS及斑块不稳定性及斑块不稳定性研究的四个热点问题研究的四个热点问题一.EC是AS发生的基础与前提早期发病机制的问题:强调EC功能异常重要性AS是一个以VEC损伤为基础、以血管慢性炎症为特征的病理过程。.动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲3血管病变AS及斑块不稳定性研究的四个热点问题动脉硬化不稳定（一）血管内皮细胞的功能（一）血管内皮细胞的功能1 1 调节血管舒张功能调节血管舒张功能2 2 抗炎症功能及抗黏附功能抗炎症功能及抗黏附功能3 3 调节脂蛋白代谢调节脂蛋白代谢4 4 抗凝功能抗凝功能动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲4（一）血管内皮细胞的功能动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治年龄：年龄：年龄增长是内皮功能失调的独年龄增长是内皮功能失调的独立危险因素，男性立危险因素，男性4040岁、女性岁、女性5555岁以后开始出现血流介导的岁以后开始出现血流介导的内皮功能减退。内皮功能减退。内皮功能障碍危险因素内皮功能障碍危险因素动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲5年龄：内皮功能障碍危险因素动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治 性别：性别：雌激素雌激素 1 1雌雌二二醇醇对对内内皮皮功功能能不不全全有有逆逆转转作作用用。使一氧化氮产生显著增加。使一氧化氮产生显著增加。2 2抑制内皮细胞黏附分子表达抑制内皮细胞黏附分子表达3 3 抑制抑制SMCSMC细胞增殖细胞增殖4 4循证医学证据：循证医学证据：内皮功能障碍危险因素内皮功能障碍危险因素动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲6 性别：雌激素 内皮功能障碍危险因素动脉硬化不稳定性斑块的发 肥胖：肥胖：1 中心性肥胖内皮细胞或血管平滑肌细中心性肥胖内皮细胞或血管平滑肌细胞产生氧化自由基增加胞产生氧化自由基增加2 脂肪细胞分泌炎症因子脂肪细胞分泌炎症因子3脂肪细胞分泌脂联素少，抵抗素增多脂肪细胞分泌脂联素少，抵抗素增多内皮功能障碍危险因素内皮功能障碍危险因素动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲7 肥胖：内皮功能障碍危险因素动脉硬化不稳定性斑块的发病机吸烟：吸烟：雪茄烟可引起雪茄烟可引起ICAMICAM1 1，E E一一选择素及选择素及VCAMVCAM1 1表达表达高血压：高血压：内皮细胞功能损伤；心脑血管病的基础内皮细胞功能损伤；心脑血管病的基础内皮功能障碍危险因素内皮功能障碍危险因素动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲8吸烟：内皮功能障碍危险因素动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治 糖尿病：糖尿病：就是心血管疾病就是心血管疾病1 1 氧化应急概念：高血糖刺激血管氧化应急概念：高血糖刺激血管细胞，产生氧自由基细胞，产生氧自由基2 2 糖基化血红蛋白等代谢产物糖基化血红蛋白等代谢产物 内皮功能障碍危险因素内皮功能障碍危险因素动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲9 糖尿病：内皮功能障碍危险因素动脉硬化不稳定性斑块的发病机制代谢综合症两大热点代谢综合症两大热点 内皮功能障内皮功能障内皮功能障内皮功能障碍碍碍碍加速动脉粥样加速动脉粥样加速动脉粥样加速动脉粥样硬化的发生硬化的发生硬化的发生硬化的发生炎症反应、内皮损伤炎症反应、内皮损伤2型糖尿型糖尿病病IGTIGT高胰岛素血症高胰岛素血症高胰岛素血症高胰岛素血症b b b b-细胞失代偿细胞失代偿细胞失代偿细胞失代偿微血管并发症微血管并发症微血管并发症微血管并发症中心性肥胖中心性肥胖中心性肥胖中心性肥胖高血压高血压高血压高血压血脂异常血脂异常血脂异常血脂异常纤溶系统异常纤溶系统异常纤溶系统异常纤溶系统异常动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲10代谢综合症两大热点 内皮功能障碍加速动脉粥样炎症反应、内皮损内皮损伤最新危险因素：内皮损伤最新危险因素：(ATPIII危险因素分层危险因素分层)主要，独立的危险因素生活方式危险因素新兴的危险因素生活方式危险因素生活方式危险因素生活方式危险因素生活方式危险因素 肥胖（肥胖（肥胖（肥胖（BMI 30BMI 30，我国，我国，我国，我国2828）缺乏体力活动缺乏体力活动缺乏体力活动缺乏体力活动 致动脉粥样硬化性饮食致动脉粥样硬化性饮食致动脉粥样硬化性饮食致动脉粥样硬化性饮食新兴的危险因素新兴的危险因素新兴的危险因素新兴的危险因素 脂蛋白（脂蛋白（脂蛋白（脂蛋白（a a）同型半胱氨酸同型半胱氨酸同型半胱氨酸同型半胱氨酸 促凝因子促凝因子促凝因子促凝因子 促炎因子促炎因子促炎因子促炎因子 空腹血糖和糖耐量异常空腹血糖和糖耐量异常空腹血糖和糖耐量异常空腹血糖和糖耐量异常动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲11内皮损伤最新危险因素：(ATPIII危险因素分层)主要，独立脂质核脂质核单核细胞侵入内膜单核细胞侵入内膜,变为巨噬细胞吸收变为巨噬细胞吸收脂质成为泡沫细胞脂质成为泡沫细胞早期斑块形成早期斑块形成动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲12脂质核单核细胞侵入内膜,变为巨噬细胞吸收脂质成为泡沫细胞早激活的巨噬细胞分泌细胞因子和激活的巨噬细胞分泌细胞因子和生长因子使平滑肌细胞迁入内膜生长因子使平滑肌细胞迁入内膜迁移入的平滑肌细胞迁移入的平滑肌细胞从有可伸缩性变为修从有可伸缩性变为修复型复型动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲13激活的巨噬细胞分泌细胞因子和生长因子使平滑肌细胞迁入内膜迁移内皮损伤最重要进展：LOX-1近年心新发现的内皮受体植物血凝素样OX-LDL受体重要意义内皮细胞最早标志物动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲14内皮损伤最重要进展：LOX-1近年心新发现的内皮受体动脉硬化动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲15动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲15二 AS是一种全身炎症性疾病1.炎症不仅限制在某一个犯罪血管,而且在其他血管弥漫性的分布.抗炎治疗基础2 循证医学的证据3 抗炎症治疗的概念：4 炎症的诱因及炕炎症的方向：动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲16二 AS是一种全身炎症性疾病1.炎症不仅限制在某一个犯罪M动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲17M动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲17三 斑块稳定性与斑块不稳定性的概念提出不稳定斑块是急性冠脉综合症及缺血性脑足中的基础问题提出的过程？动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲18三 斑块稳定性与斑块不稳定性的概念提出不稳定斑块是急冠状动脉中破裂斑块冠状动脉中破裂斑块带血栓的显微照片带血栓的显微照片动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲19冠状动脉中破裂斑块带血栓的显微照片动脉硬化不稳定性斑块的发不稳定性斑块与临床事件关系1传统概念:斑块逐渐增大,狭窄,消退斑块是重点2现代概念:斑块稳定与否;ACS病理发现动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲20不稳定性斑块与临床事件关系1传统概念:斑块逐渐增大,狭窄,动不稳定性斑块与稳定性斑块的区别脂质核脂质核外膜外膜外膜外膜脂质核脂质核动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲21不稳定性斑块与稳定性斑块的区别脂质核外膜外膜脂质核动脉硬化不不稳定性斑块的特点斑块内含有大量炎性细胞（巨噬细胞),巨噬细胞密度高是不稳定斑块的主要特点。平滑肌细胞少。纤维帽薄,纤维帽易降解质脂核大动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲22不稳定性斑块的特点斑块内含有大量炎性细胞（巨噬细胞),巨噬细 动脉动脉粥样硬化示意图（斑块）粥样硬化示意图（斑块）“血管内水饺血管内水饺”动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲23 动脉粥样硬化示意图（斑块）“血管内水饺”动脉硬化不炎症动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲24炎症动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲24稳定性斑块的特点斑块内炎性细胞少（巨噬细胞）.平滑肌细胞多。纤维帽厚,纤维帽不易降解质脂核小动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲25稳定性斑块的特点斑块内炎性细胞少（巨噬细胞）.动脉硬化不稳定稳定性斑块动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲26稳定性斑块动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲26MM动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲27MM动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲27四 斑块不稳定性发病机制(一)基质金属蛋白酶(MMP)导致斑块不稳定性的机制(二)炎症（巨噬细胞）导致 斑块不稳定性的机制(三）冠脉痉挛动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲28四 斑块不稳定性发病机制(一)基质金属蛋白酶(MMP)导致斑MMP导致斑块破裂的机制MMP分类(1)胶原酶 MMP-1(2)明胶酶，分为MMP2(72KD)和MMP9(95KD(3)基质分解素包括MMP-3：(4)膜型MMPs(MTMMPs)，MMP的作用：降解纤维帽动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲29MMP导致斑块破裂的机制动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗MMP导致斑块的不稳定性的证据Shah 等将取自于人的主动脉与颈动脉斑块的纤维帽与单核细胞共同培养，发现巨噬细胞能分泌MMP，并能降解胶原蛋白，表明MMP具有分解纤维帽的功能，从稳定性心绞痛到不稳定性心绞痛的各个阶段，炎性细胞明显增多，MMP的表达及活性亦明显升高，AICS的病人血清及单核细胞分泌MMP的活性亦明显升高。动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲30MMP导致斑块的不稳定性的证据动脉硬化不稳定性斑块的发病机制Zymorgrphy测定活性动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲31Zymorgrphy测定活性动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲32动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲32巨噬细胞导致斑块不稳定机制(1)巨噬细胞可分泌基质金属蛋白酶MMP1、MMP2、MMP3及MMP9，分解细胞外基质，使纤维帽变薄。（2）巨噬细胞增多可明显增加细胞因子如IL-1、TNF及MCP-1的表达，加重斑块内局部炎症反应。动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲33巨噬细胞导致斑块不稳定机制(1)巨噬细胞可分泌基质金属蛋白(3)巨噬细胞可通过NADPH途径产生氧自由基，后者可氧化LDL变为ox-LDL。（4）MC 在转变为巨噬细胞的过程中可产生大量AII，AII可刺激SMC产生IL-6、刺激EC产生粘附分子。总之:目前认为巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶MMP1、MMP2、MMP3及MMP9是导致斑块不稳定的主要原因动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲34(3)巨噬细胞可通过NADPH途径产生氧自由基，后者可氧化其他炎性细胞与斑块不稳定性关系淋巴细胞:分泌干扰素,促进SMC调亡SMC:分泌MMP2 MMP3MMP9肥大细胞分泌麋酶,使细胞调亡EC:粘附分子,EC迁移更多动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲35其他炎性细胞与斑块不稳定性关系淋巴细胞:分泌干扰素,促进S影响斑块不稳定性的重要结影响斑块不稳定性的重要结 论论内皮细胞损伤在AS发生及斑块不稳定性中起重要作用炎性与AS斑块不稳定性密切相关基质金属蛋白酶(MMP)是斑块 破裂的主要因素动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲36影响斑块不稳定性的重要结 论内皮细胞损伤在AS发生及斑块不稳五五 治疗模式的转变治疗模式的转变:中西医结合治疗是根本中西医结合治疗是根本（一）保护内皮细胞功能（一）保护内皮细胞功能（二）稳定斑块（二）稳定斑块动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲37五 治疗模式的转变:动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治中医理论指导心脑血管病变比较中医理论指导心脑血管病变比较（一）络病学说（一）络病学说 （清）清）叶天士叶天士病机：络脉淤阻，络虚不容病机：络脉淤阻，络虚不容治疗：络以通为用治疗：络以通为用（二）热毒学说：（二）热毒学说：？病机：热毒侵袭病机：热毒侵袭治疗：清与解；排与泻；调与补治疗：清与解；排与泻；调与补（三）（三）脑心同治理论：脑心同治理论：赵步长赵步长病机：内皮损伤是病机：内皮损伤是ASAS的前提；的前提；ASAS是心脑血管病是心脑血管病的共同病理基础的共同病理基础治疗：保护内皮及抗治疗：保护内皮及抗AS硬化；稳定斑块；硬化；稳定斑块；动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲38中医理论指导心脑血管病变比较（一）络病学说 （清）叶天士脑心同治理论在当代发展脑心同治理论在当代发展历史背景历史背景(1)(1)临床实践（临床实践（2 2）科研证实：）科研证实：(五大功能）五大功能）意义意义（1 1）指导脑心血管病变防治指导脑心血管病变防治 （2 2）预防和治疗心脑血管预防和治疗心脑血管病病 动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲39脑心同治理论在当代发展历史背景(1)临床实践（2）科研证实(一）、它 汀类药物:非降脂功能包括改善内皮细胞功能，抗炎症功能抑制 SMC 的 增殖维持斑块稳定性。长期应用可减少心血管事件的发生，也可减少胆 固醇正常的冠心病患者冠脉事件的发生。动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲40一）、它 汀类药物:非降脂功能动脉硬化不稳定性斑块的发病机制中药抗中药抗AS研究进展研究进展（一）脑心通对微血管保护作用（一）脑心通对微血管保护作用一一.保护内皮功能的作用保护内皮功能的作用:可使可使No No 明显升高明显升高,ETET明明显下降显下降;可使可使PGI2PGI2升高升高,TXB2 TXB2 下降下降.1.改善血管内皮功能2.抑制血管内膜增殖3.解除血管痉挛4.保护内皮和微血管的完整性动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲41中药抗AS研究进展动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董（二）脑心通对血液系统作用血液系统作用脑心通通过脑心通通过“血液系统血液系统”所起的作用所起的作用1.降脂2.抗凝3.抑制血小板黏附聚集与血栓形成4.改善血液流变学动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲42（二）脑心通对血液系统作用动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及（三）脑心通保护内皮最新进展：对LOX-1研究实验设计：24只新西兰大白兔随机分为高脂组(8只),脑心通组(8只)与正常对照组(8只);高脂组饲以高胆固醇饲料（1胆固醇5猪油的颗粒饲料）;脑心通组饲以高胆固醇饲料加脑心通(0.5g/kg/d)，共喂养4个月。检测血管内膜，中膜变化免疫组化检测LOX-1动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲43（三）脑心通保护内皮最新进展：对LOX-1研究实验脑心通抗动脉硬化的进展：高脂组 脑心通组 对照组动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲44脑心通抗动脉硬化的进展：高脂组 脑心脑心通保护内皮最新进展：对LOX-1研究组化：动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲45脑心通保护内皮最新进展：对LOX-1研究组化：动脉脑心通对AS斑块稳定性作用：对MC研究MC动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲46脑心通对AS斑块稳定性作用：对MC研究MC动脉硬化不稳定性冠心病等危症包括冠心病等危症包括-糖尿病-症状性颈动脉病-腹主动脉瘤-周围动脉疾病-10年冠心病的危险性20%(Framingham 评分)JAMA 2001;285:2486-2497冠心病等危症冠心病等危症指发生主要冠脉事件的危指发生主要冠脉事件的危险性与已患冠心病者同等，险性与已患冠心病者同等，10年内新发和复发的年内新发和复发的CHD 事件危险事件危险20%。冠心病和冠心病等危症及治疗冠心病和冠心病等危症及治疗动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲47冠心病等危症包括JAMA 2001;285:2486-249中药:脑心通抗AS的机制包括改善内皮细胞功能抗炎症功能降脂与抗凝维持斑块稳定性？动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲48中药:脑心通抗AS的机制包括改善内皮细胞功能动脉硬化不稳定性AS斑块不稳定性的研究最新进展Circulation 2003,108:1664有美国德国荷兰等50家医疗机构的50名科研专家写作而成.易损斑块 易损血液易损心肌易损病人动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲49AS斑块不稳定性的研究最新进展Circulation 200结论(一）斑块不稳定性是ACS及脑卒中病理基础（二）斑块炎症（巨噬细胞增多）及MMP激活与斑块不稳定性发生密切相关。（三）脑心同治学说在预防与指导血管（三）脑心同治学说在预防与指导血管病变中有重要意义病变中有重要意义。（四）中西医结合治疗是治疗心脑血管病（四）中西医结合治疗是治疗心脑血管病方向。方向。动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲50结论(一）斑块不稳定性是ACS及脑卒中病理基础动脉硬化不稳Thank you for your attention动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲51Thank you for 动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及