妊娠期肝内胆汁淤积ICP课件

妊娠期肝内胆汁淤积妊娠期肝内胆汁淤积症症1妊娠期肝内胆汁淤积症1定定 义义 妊娠期肝内胆汁淤积症妊娠期肝内胆汁淤积症妊娠期肝内胆汁淤积症妊娠期肝内胆汁淤积症(Intrahepatic Cholestasis(Intrahepatic Cholestasis(Intrahepatic Cholestasis(Intrahepatic Cholestasisof Pregnancy,ICP)of Pregnancy,ICP)of Pregnancy,ICP)of Pregnancy,ICP)是一种妊娠期特殊疾病是一种妊娠期特殊疾病是一种妊娠期特殊疾病是一种妊娠期特殊疾病,多发生在多发生在多发生在多发生在妊娠晚期妊娠晚期妊娠晚期妊娠晚期,临床上以皮肤瘙痒、黄疸和胆汁淤积为特征临床上以皮肤瘙痒、黄疸和胆汁淤积为特征临床上以皮肤瘙痒、黄疸和胆汁淤积为特征临床上以皮肤瘙痒、黄疸和胆汁淤积为特征2定 义 妊娠期肝内胆汁淤积症(Intrahep33命命 名名n n妊娠期复发性黄疸妊娠期复发性黄疸妊娠期复发性黄疸妊娠期复发性黄疸n n妊娠期肝功能障碍妊娠期肝功能障碍妊娠期肝功能障碍妊娠期肝功能障碍 n n妊娠期良性胆汁淤积症妊娠期良性胆汁淤积症妊娠期良性胆汁淤积症妊娠期良性胆汁淤积症n n产科胆汁淤积病产科胆汁淤积病产科胆汁淤积病产科胆汁淤积病n n妊娠期肝内胆汁淤积症（妊娠期肝内胆汁淤积症（妊娠期肝内胆汁淤积症（妊娠期肝内胆汁淤积症（ICPICPICPICP）4命 名妊娠期复发性黄疸4病病 因因ICPICPICPICP病因尚不清楚病因尚不清楚病因尚不清楚病因尚不清楚n n雌激素影响雌激素影响雌激素影响雌激素影响n n遗传易感性遗传易感性遗传易感性遗传易感性n n环境因素环境因素环境因素环境因素n n其它因素其它因素其它因素其它因素5病 因ICP病因尚不清楚56n 双胎发病率双胎发病率 单胎单胎n 与口服避孕药引起的胆汁淤积症相类似与口服避孕药引起的胆汁淤积症相类似n 有有ICPICP病史的妇女口服避孕药时更易引起胆病史的妇女口服避孕药时更易引起胆 汁淤积汁淤积n ICP ICP多发生在妊娠中、晚期多发生在妊娠中、晚期n 动物实验动物实验1 1、雌激素水平增高、雌激素水平增高6 双胎发病率单胎1、雌激素水平增高2 2、遗传因素、遗传因素n n有报道一家庭六代中有五代出现有报道一家庭六代中有五代出现有报道一家庭六代中有五代出现有报道一家庭六代中有五代出现ICPICPICPICPn n南美的智利，北欧的瑞典、芬兰为高发区，南美的智利，北欧的瑞典、芬兰为高发区，南美的智利，北欧的瑞典、芬兰为高发区，南美的智利，北欧的瑞典、芬兰为高发区，智利印第安混血儿智利印第安混血儿智利印第安混血儿智利印第安混血儿 白种人白种人白种人白种人n nMellaMellaMellaMella等报道在等报道在等报道在等报道在HLA-DRB10412 HLA-DRB10412 HLA-DRB10412 HLA-DRB10412、HLA-DR6HLA-DR6HLA-DR6HLA-DR6等位基因上等位基因上等位基因上等位基因上ICPICPICPICP组出现频率高于正常组组出现频率高于正常组组出现频率高于正常组组出现频率高于正常组n nEmmannelEmmannelEmmannelEmmannel、GendrotGendrotGendrotGendrot、ElorrantaElorrantaElorrantaElorranta等提出等提出等提出等提出MDR3MDR3MDR3MDR3、BSEPBSEPBSEPBSEP、PGY3PGY3PGY3PGY3基因缺陷与基因缺陷与基因缺陷与基因缺陷与ICPICPICPICP的相关性的相关性的相关性的相关性n nSavanderSavanderSavanderSavander等（荷兰）排除了等（荷兰）排除了等（荷兰）排除了等（荷兰）排除了BSEPBSEPBSEPBSEP、MDR3MDR3MDR3MDR3、FIC1FIC1FIC1FIC1基因与基因与基因与基因与ICPICPICPICP的相关性的相关性的相关性的相关性72、遗传因素有报道一家庭六代中有五代出现ICP78 肝结构完整，肝细胞无明显炎症或变性肝结构完整，肝细胞无明显炎症或变性 肝小叶中央区胆小管内胆栓形成肝小叶中央区胆小管内胆栓形成 胆小管直径轻度扩张或正常胆小管直径轻度扩张或正常 毛细胆管有不同程度的扩张毛细胆管有不同程度的扩张 毛细胆管微绒毛扭曲、水肿或消失毛细胆管微绒毛扭曲、水肿或消失病理变化病理变化8 肝结构完整，肝细胞无明显炎症或变性病理变化病理变化病理变化 绒毛板及羊膜有胆盐沉积绒毛板及羊膜有胆盐沉积绒毛板及羊膜有胆盐沉积绒毛板及羊膜有胆盐沉积 滋养细胞肿胀，细胞增多滋养细胞肿胀，细胞增多滋养细胞肿胀，细胞增多滋养细胞肿胀，细胞增多 绒毛基质水肿，间隙狭窄绒毛基质水肿，间隙狭窄绒毛基质水肿，间隙狭窄绒毛基质水肿，间隙狭窄 血管基底膜纤维素沉积血管基底膜纤维素沉积血管基底膜纤维素沉积血管基底膜纤维素沉积 绒毛血管扩张，淤血绒毛血管扩张，淤血绒毛血管扩张，淤血绒毛血管扩张，淤血9病理变化 绒毛板及羊膜有胆盐沉积9胎儿风险的病理生理基础胎儿风险的病理生理基础n n高浓度胆汁酸减少胎盘血流灌注量高浓度胆汁酸减少胎盘血流灌注量-绒毛间隙狭窄绒毛间隙狭窄n n血液和羊水高浓度胆汁酸刺激胎盘绒毛血管及脐血管收缩血液和羊水高浓度胆汁酸刺激胎盘绒毛血管及脐血管收缩n n高浓度胆汁酸及胆红素直接细胞毒作用高浓度胆汁酸及胆红素直接细胞毒作用10Sopulveda W H，Gonzalez C，Cruzm A，eta1Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，1991，42(3)：211215Mullally BA，Hansen WFObstet Gynecol Surv.2002，57(1)：47Smolarczyk R，Wojcicka-Jagodzinska J，Piekarski P，et a1 Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2000，89：35Williamson C，Gorelik J，Eaton BM，et a1Clin Sci，2001，100(4)：363胎儿风险的病理生理基础高浓度胆汁酸减少胎盘血流灌注量-绒临床表现临床表现11临床表现11皮肤瘙痒皮肤瘙痒首发症状首发症状首发症状首发症状(发生率约发生率约发生率约发生率约1/32/3)1/32/3)孕孕孕孕3030周左右出现周左右出现周左右出现周左右出现 瘙痒特征瘙痒特征瘙痒特征瘙痒特征 产后迅速消退产后迅速消退产后迅速消退产后迅速消退(12(12天，天，天，天，77天天天天)与病情严重程度的相关性与病情严重程度的相关性与病情严重程度的相关性与病情严重程度的相关性12皮肤瘙痒12黄黄 疸疸发生率约发生率约发生率约发生率约101050%50%分娩后多在一周内消失分娩后多在一周内消失分娩后多在一周内消失分娩后多在一周内消失再次妊娠时复发再次妊娠时复发再次妊娠时复发再次妊娠时复发与病情严重程度的相关性与病情严重程度的相关性与病情严重程度的相关性与病情严重程度的相关性13黄 疸13其它症状其它症状失眠、情绪变化失眠、情绪变化失眠、情绪变化失眠、情绪变化消化道症状：消化道症状：消化道症状：消化道症状：脂肪吸收不良，轻微脂肪痢脂肪吸收不良，轻微脂肪痢脂肪吸收不良，轻微脂肪痢脂肪吸收不良，轻微脂肪痢影响脂溶性维生素吸收影响脂溶性维生素吸收影响脂溶性维生素吸收影响脂溶性维生素吸收14其它症状14实验室检查实验室检查血清总胆汁酸增高：胆酸、鹅脱氧胆酸、血清总胆汁酸增高：胆酸、鹅脱氧胆酸、血清总胆汁酸增高：胆酸、鹅脱氧胆酸、血清总胆汁酸增高：胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸、熊脱氧胆酸等脱氧胆酸、石胆酸、熊脱氧胆酸等脱氧胆酸、石胆酸、熊脱氧胆酸等脱氧胆酸、石胆酸、熊脱氧胆酸等血清甘胆酸增高血清甘胆酸增高血清甘胆酸增高血清甘胆酸增高：261ug/dl(2.61mg/L)261ug/dl(2.61mg/L)261ug/dl(2.61mg/L)261ug/dl(2.61mg/L)血清胆红素正常或增高血清胆红素正常或增高血清胆红素正常或增高血清胆红素正常或增高 、直接、直接、直接、直接/总总总总0.350.350.350.35血清转氨酶正常或增高血清转氨酶正常或增高血清转氨酶正常或增高血清转氨酶正常或增高15实验室检查血清总胆汁酸增高：胆酸、鹅脱氧胆酸、1616疾病诊断疾病诊断病史病史妊娠中、晚期出现瘙痒和黄疸妊娠中、晚期出现瘙痒和黄疸无明显消化道症状无明显消化道症状血清总胆汁酸增高血清总胆汁酸增高/甘胆酸增高甘胆酸增高血清胆红素正常或增高血清胆红素正常或增高血清转氨酶正常或增高血清转氨酶正常或增高排除其他肝脏疾病排除其他肝脏疾病分娩后黄疸、瘙痒迅速消退，分娩后黄疸、瘙痒迅速消退，肝功能迅速恢复正常肝功能迅速恢复正常17疾病诊断病史17对母儿影响对母儿影响 母体：精神压力母体：精神压力 影响睡眠休息影响睡眠休息 产后出血产后出血 胎儿：胎儿窘迫胎儿：胎儿窘迫 胎儿猝死胎儿猝死 FGR FGR 早产早产 胎膜早破胎膜早破18对母儿影响母体：精神压力18 疾病严重程度判断疾病严重程度判断19 疾病严重程度判断19ICPICP的分型的分型-轻型轻型 符合符合ICPICP的诊断标准及以下指标的诊断标准及以下指标 血清总胆汁酸血清总胆汁酸(TBA)100umoL(TBA)100umoLL L 血清总胆红素血清总胆红素(TBIL)19 umoL(TBIL)19 umoLL L 直接胆红素直接胆红素(DBIL)6umoL(DBIL)6umoLL L 血清血清ALT250uALT250uL L 血清血清AST250 uAST250 uL L20徐珊珊.实用临床医学,2006,7(5):107-109ICP的分型-轻型符合ICP的诊断标准及以下指标20徐珊珊.ICPICP的分型的分型-重型重型 符合符合ICPICP的诊断标准及以下任何一项指标的诊断标准及以下任何一项指标 TBA 100umoLTBA 100umoLL L TBTL 19u moLTBTL 19u moLL L，DBIL 6umoLDBIL 6umoLL L ALT250UALT250UL L，AST250 uAST250 uL L 合并双胎妊娠妊娠期高血压疾病复发性合并双胎妊娠妊娠期高血压疾病复发性 ICP ICP21徐珊珊.实用临床医学,2006,7(5):107-109ICP的分型-重型符合ICP的诊断标准及以下任何一项指标21处处 理理药物治疗药物治疗产科处理产科处理22目的：缓解症状，恢复肝功能，降低血胆酸水平目的：缓解症状，恢复肝功能，降低血胆酸水平 改善妊娠结局、降低围产儿死亡率改善妊娠结局、降低围产儿死亡率处 理药物治疗22目的：缓解症状，恢复肝功能，降低血胆酸 药物治疗药物治疗23 药物治疗231 1、S-S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸(思美泰，思美泰，SAME)SAME)首选药物首选药物通通过过甲基化甲基化对对雌激素代雌激素代谢谢物起物起灭灭活作用活作用膜磷脂甲基化可恢复肝细胞膜结构流动性膜磷脂甲基化可恢复肝细胞膜结构流动性 和和NaNa-K-K-ATP-ATP酶活性酶活性通过通过转硫基途径提供转硫基途径提供谷胱甘肽、牛磺酸等，谷胱甘肽、牛磺酸等，促进胆酸转运，具有解毒和细胞保护作用促进胆酸转运，具有解毒和细胞保护作用 241、S-腺苷蛋氨酸(思美泰，SAME)首选药物24腺苷蛋氨酸对腺苷蛋氨酸对ICP的疗效和安全性的疗效和安全性 胆汁淤积的生化指标明显降低胆汁淤积的生化指标明显降低 患者瘙痒症状消失或减轻患者瘙痒症状消失或减轻 能显著改善产妇、新生儿预后，减少早产的发生能显著改善产妇、新生儿预后，减少早产的发生 未发现药物对母儿的不良反应未发现药物对母儿的不良反应25腺苷蛋氨酸对ICP的疗效和安全性胆汁淤积的生化指标明显降低22 2、熊脱氧胆酸、熊脱氧胆酸(优思弗优思弗)口服口服口服口服:15mg/kg/d:15mg/kg/d:15mg/kg/d:15mg/kg/dFDAFDAFDAFDA妊娠期用药分类：妊娠期用药分类：妊娠期用药分类：妊娠期用药分类：B B B B类类类类妊娠早期禁用妊娠早期禁用妊娠早期禁用妊娠早期禁用治疗作用和胆汁中的浓度密切相关，治疗作用和胆汁中的浓度密切相关，治疗作用和胆汁中的浓度密切相关，治疗作用和胆汁中的浓度密切相关，而不取决于血药浓度而不取决于血药浓度而不取决于血药浓度而不取决于血药浓度262、熊脱氧胆酸(优思弗)口服:15mg/kg/d26UDCAUDCA作用机制作用机制 促进胆酸排泌并抑制其重吸收促进胆酸排泌并抑制其重吸收促进胆酸排泌并抑制其重吸收促进胆酸排泌并抑制其重吸收 拮抗疏水性胆酸细胞毒，保护肝细胞拮抗疏水性胆酸细胞毒，保护肝细胞拮抗疏水性胆酸细胞毒，保护肝细胞拮抗疏水性胆酸细胞毒，保护肝细胞 抑制胆固醇的合成，促进其排泌和转化抑制胆固醇的合成，促进其排泌和转化抑制胆固醇的合成，促进其排泌和转化抑制胆固醇的合成，促进其排泌和转化 清除自由基抗氧化，抑制细胞凋亡清除自由基抗氧化，抑制细胞凋亡清除自由基抗氧化，抑制细胞凋亡清除自由基抗氧化，抑制细胞凋亡 其他药理作用：其他药理作用：其他药理作用：其他药理作用：UDCA UDCA 可重建胎盘转运胆汁酸的能可重建胎盘转运胆汁酸的能力力,可改善胎儿心肌功能，可改善胎儿心肌功能，减少胎儿并发症减少胎儿并发症 Lee W Y,Lee W Y,et alet al.A rch PharmRes A rch PharmRes,1999,22(5):479-484,1999,22(5):479-484 Serrano M A,Serrano M A,et alet al.JHepatol JHepatol,1998,28(5):829-839,1998,28(5):829-83927UDCA作用机制促进胆酸排泌并抑制其重吸收27UDCAUDCA的疗效的疗效 自自自自1992 1992 年以来年以来年以来年以来,国外陆续有国外陆续有国外陆续有国外陆续有UDCA UDCA 治疗治疗治疗治疗ICP ICP 的报道。的报道。的报道。的报道。多数学者认为多数学者认为多数学者认为多数学者认为,UDCA,UDCA,UDCA,UDCA治疗治疗治疗治疗ICPICPICPICP有效且不良反应少。大部分有效且不良反应少。大部分有效且不良反应少。大部分有效且不良反应少。大部分经经经经UDCAUDCAUDCAUDCA治疗的患者治疗的患者治疗的患者治疗的患者,瘙痒症状及生化异常可以部分或完瘙痒症状及生化异常可以部分或完瘙痒症状及生化异常可以部分或完瘙痒症状及生化异常可以部分或完全缓解，并改善胎儿预后。全缓解，并改善胎儿预后。全缓解，并改善胎儿预后。全缓解，并改善胎儿预后。Paumgartner G,Beuers UPaumgartner G,Beuers U.Hepatology,Hepatology,2002,36(3):525-5312002,36(3):525-531 Alpini G,Alpini G,et al.et al.Hepatology Hepatology,2002,35(5):1041 1052,2002,35(5):1041 1052 Fichert P,Fichert P,et alet al.Gast roenterology Gast roenterology,2001,121(1):170-183,2001,121(1):170-183 Rodrigues C,Rodrigues C,et alet al.Mol Med Mol Med,1998,4(3):165-178,1998,4(3):165-178 Mazzella G,Mazzella G,et alet al.Hepatology Hepatology,2001,33(3):504-508,2001,33(3):504-508 28UDCA的疗效 自1992 年以来,国外陆续有UDCA 3 3、地塞米松、地塞米松 促胎肺成熟和降低血中雌激素水平促胎肺成熟和降低血中雌激素水平 (压制胎儿肾上腺分泌脱氢表雄酮压制胎儿肾上腺分泌脱氢表雄酮)用法用法:12mg/:12mg/天天 连服连服7 7天天 思美泰思美泰+地塞米松地塞米松 UDCA+UDCA+地塞米松地塞米松293、地塞米松294 4、护肝及对症治疗、护肝及对症治疗门冬氨酸钾镁门冬氨酸钾镁复方甘草甜素（美能）复方甘草甜素（美能）联苯双酯、护肝片联苯双酯、护肝片肌酐、能量合剂肌酐、能量合剂维生素维生素C C、E E微量元素等微量元素等304、护肝及对症治疗门冬氨酸钾镁30