基因突变和DNA的损伤培训ppt课件

基因突变和DNA的损伤基因突变和DNA的损伤1n n在在DNADNA复复制制过过程程中中，仍仍难难免免会会存存在在少少量量未未被被校校正正的的差差错错。此此外外，DNADNA还还会会受受到到各各种种物物理理和和化化学学因因素素的的损损伤伤。这这些些差差错错和和损损伤伤如如果果不不被被修修复复，将将会会产生严重的细胞学后果n n生物细胞中形成了多种多样的DNA修复系统基因突变和DNA的损伤2在DNA复制过程中，仍难免会存在少量未被校正的差错。此外，D第一节DNA的损伤DNA损伤损伤正常正常DNA分子的化学结构与物理结构发生改变分子的化学结构与物理结构发生改变射线射线化学试剂化学试剂DNA碱基杂环碱基杂环 NC环外基团环外基团化学结化学结构与物构与物理结构理结构改变改变DNA损伤损伤单链断裂单链断裂双链断裂双链断裂糖基化糖基化碱基修饰碱基修饰DNA链间交联链间交联DNA与蛋白质交联与蛋白质交联基因突变和DNA的损伤3第一节DNA的损伤DNA损伤正常DNA分子的化学结构与物理一、一、DNA的自发性损伤的自发性损伤E cloi错配错配10-110-2校正校正10-1基因突变和DNA的损伤4一、DNA的自发性损伤E cloi错配10-110-2校1、脱嘌呤和脱嘧啶、脱嘌呤和脱嘧啶哺乳动物哺乳动物29/cellhr脱嘧啶脱嘧啶脱嘌呤脱嘌呤580/cellhr91基因突变和DNA的损伤51、脱嘌呤和脱嘧啶哺乳动物29/cellhr脱嘧啶脱嘌呤52、碱基的脱氨基、碱基的脱氨基（次黄嘌呤）（次黄嘌呤）（黄嘌呤）（黄嘌呤）基因突变和DNA的损伤62、碱基的脱氨基（次黄嘌呤）（黄嘌呤）基因突变和DNA的损伤3、碱基的互变异构、碱基的互变异构氨基氨基亚氨基亚氨基羰基羰基烯醇基烯醇基基因突变和DNA的损伤73、碱基的互变异构氨基亚氨基羰基烯醇基基因突变和DNA的损伤4、细胞正常代谢产物对、细胞正常代谢产物对DNA的损伤的损伤O2H2o2OH8-氧鸟嘌呤氧鸟嘌呤2-氧腺嘌呤氧腺嘌呤5-羟甲基尿嘧啶羟甲基尿嘧啶基因突变和DNA的损伤84、细胞正常代谢产物对DNA的损伤O2H2o2OH8-氧二、物理因素导致的二、物理因素导致的DNA损伤损伤紫外线紫外线UV：主要是形成嘧主要是形成嘧啶二聚体；啶二聚体；电离辐射：电离辐射：引起引起DNA碱基碱基损伤、链的断裂、损伤、链的断裂、DNA交交联等联等基因突变和DNA的损伤9二、物理因素导致的DNA损伤紫外线UV：主要是形成嘧啶二聚体HNO2Nitrous acid1 1、亚硝酸：使胞嘧啶脱氨生在尿嘧啶，亚硝酸：使胞嘧啶脱氨生在尿嘧啶，A A脱氨基生脱氨基生成成I I。三、化学因素导致的三、化学因素导致的DNA损伤损伤基因突变和DNA的损伤10HNO2Nitrous acid1、亚硝酸：使胞嘧啶脱氨生在烷化剂烷化剂：碱基烷基化；碱基烷基化；碱基脱落；碱基脱落；断断链；链；交联交联单功能烷化剂单功能烷化剂：甲基磺酸甲酯甲基磺酸甲酯双功能烷化剂：双功能烷化剂：可同时和可同时和DNA中两个不同的中两个不同的亲核位点反应亲核位点反应DNA链内交联链内交联DNA链间交联链间交联2、烷化剂烷化剂导致的导致的DNA损伤损伤基因突变和DNA的损伤11烷化剂：碱基烷基化；碱基脱落；断链；交联单功能烷3 3、碱基类似物：、碱基类似物：结构与碱基相似，可改变碱结构与碱基相似，可改变碱基配对特性的正常碱基衍生物或人工合成基配对特性的正常碱基衍生物或人工合成的化合物。的化合物。n n如：如：5-5-溴尿嘧啶（与溴尿嘧啶（与A A或或G G配对）、配对）、2-2-氨基氨基嘌呤（与嘌呤（与T T或或C C配对）配对）基因突变和DNA的损伤123、碱基类似物：结构与碱基相似，可改变碱基配对特性的正常碱基n nDNA损伤的后果：损伤的后果：点突变、点突变、缺失、缺失、插入、插入、倒位或转位、倒位或转位、双链断裂双链断裂 n n对生物可能产生对生物可能产生4种后果种后果：致死性；致死性；丧失某些功能；丧失某些功能；改变基因型而不改变表现型；改变基因型而不改变表现型；发生了有利于物种生存的结果，使生物进发生了有利于物种生存的结果，使生物进化。化。基因突变和DNA的损伤13DNA损伤的后果：点突变、缺失、插入、倒位或转位、第二节第二节DNA损伤的修复损伤的修复n nDNA损伤的修复：损伤的修复：是指是指DNA受到损伤后，受到损伤后，细胞内发生的使细胞内发生的使DNA的化学组成和核苷酸的化学组成和核苷酸序列重新恢复或使细胞对序列重新恢复或使细胞对DNA损伤产生耐损伤产生耐受的一系列反应。受的一系列反应。n nDNA是细胞中唯一具修复系统的生物大分是细胞中唯一具修复系统的生物大分子。子。基因突变和DNA的损伤14第二节DNA损伤的修复DNA损伤的修复：是指DNA受到损伤一、直接修复一、直接修复n n直接修复：直接修复：指的是不需要移去任何碱基或指的是不需要移去任何碱基或核苷酸就可以将损伤逆转到正常状态的修核苷酸就可以将损伤逆转到正常状态的修复机制。复机制。n n是生物体内最简单的修复方式，属于无差是生物体内最简单的修复方式，属于无差错直接修复。错直接修复。基因突变和DNA的损伤15一、直接修复基因突变和DNA的损伤15（1 1）光修复或光复活：）光修复或光复活：）光修复或光复活：）光修复或光复活：光修复：光修复：光修复：光修复：利用可见光能量将利用可见光能量将利用可见光能量将利用可见光能量将DNADNA中的嘧啶二聚体通中的嘧啶二聚体通中的嘧啶二聚体通中的嘧啶二聚体通过光解作用恢复为单体，从而恢复过光解作用恢复为单体，从而恢复过光解作用恢复为单体，从而恢复过光解作用恢复为单体，从而恢复DNADNA正常结构正常结构正常结构正常结构的的的的DNADNA修复过程。修复过程。修复过程。修复过程。n n这是最早发现的这是最早发现的这是最早发现的这是最早发现的DNADNA修复方式。修复方式。修复方式。修复方式。DNADNA中的嘧啶二中的嘧啶二中的嘧啶二中的嘧啶二聚体可通过可见光聚体可通过可见光聚体可通过可见光聚体可通过可见光(300(300600nm)600nm)的光解作用而的光解作用而的光解作用而的光解作用而恢复为单体。恢复为单体。恢复为单体。恢复为单体。n n催化这一过程的酶为催化这一过程的酶为催化这一过程的酶为催化这一过程的酶为光复活酶或光裂合酶光复活酶或光裂合酶光复活酶或光裂合酶光复活酶或光裂合酶。基因突变和DNA的损伤16（1）光修复或光复活：基因突变和DNA的损伤16n n基本步骤如图所示：基本步骤如图所示：此酶能特异性识别紫外线造此酶能特异性识别紫外线造成的核酸链上相邻嘧啶共价成的核酸链上相邻嘧啶共价结合的二聚体，并与其结合，结合的二聚体，并与其结合，这步反应不需要光；这步反应不需要光；结合后如受结合后如受300-600nm300-600nm波长波长的光照射，则的光照射，则光复活酶光复活酶就被就被激活，将二聚体分解为两个激活，将二聚体分解为两个正常的嘧啶单体，正常的嘧啶单体，然后酶从然后酶从DNADNA链上释放，链上释放，DNADNA恢复正常结构。恢复正常结构。基因突变和DNA的损伤17基本步骤如图所示：基因突变和DNA的损伤17（2 2）断裂链的重接）断裂链的重接）断裂链的重接）断裂链的重接n nDNADNA单链断裂是常见的损单链断裂是常见的损单链断裂是常见的损单链断裂是常见的损伤，其中一部分可仅由伤，其中一部分可仅由伤，其中一部分可仅由伤，其中一部分可仅由DNADNA连接酶连接酶连接酶连接酶参与而完全修参与而完全修参与而完全修参与而完全修复。此酶在各类生物各种复。此酶在各类生物各种复。此酶在各类生物各种复。此酶在各类生物各种细胞中都普遍存在，修复细胞中都普遍存在，修复细胞中都普遍存在，修复细胞中都普遍存在，修复反应容易进行。但双链断反应容易进行。但双链断反应容易进行。但双链断反应容易进行。但双链断裂缺几乎不能修复。裂缺几乎不能修复。裂缺几乎不能修复。裂缺几乎不能修复。基因突变和DNA的损伤18（2）断裂链的重接基因突变和DNA的损伤18（3）直接插入嘌呤）直接插入嘌呤n nDNA链上嘌呤的脱落造成无嘌呤位点，能链上嘌呤的脱落造成无嘌呤位点，能被被DNA嘌呤插入酶嘌呤插入酶识别结合，在识别结合，在K+存在的存在的条件下，催化游离嘌呤或脱氧嘌呤核苷插条件下，催化游离嘌呤或脱氧嘌呤核苷插入生成糖苷键，且催化插入的碱基有高度入生成糖苷键，且催化插入的碱基有高度专一性、与另一条链上的碱基严格配对，专一性、与另一条链上的碱基严格配对，使使DNA完全恢复。完全恢复。基因突变和DNA的损伤19（3）直接插入嘌呤基因突变和DNA的损伤19（4 4）烷基的转移修复）烷基的转移修复n n在细胞中发现有一种在细胞中发现有一种O O6 6甲甲基鸟嘌呤甲基转移酶基鸟嘌呤甲基转移酶，能，能直接将甲基从直接将甲基从DNADNA链鸟嘌链鸟嘌呤呤O O6 6位上的甲基移到蛋白位上的甲基移到蛋白质的半胱氨酸残基上而修质的半胱氨酸残基上而修复损伤的复损伤的DNADNA。这个酶的。这个酶的修复能力并不很强，但在修复能力并不很强，但在低剂量烷化剂作用下能诱低剂量烷化剂作用下能诱导出此酶的修复活性。导出此酶的修复活性。基因突变和DNA的损伤20（4）烷基的转移修复基因突变和DNA的损伤20二、切除修复：二、切除修复：切除修复：切除修复：指在一系列酶的作用下，将指在一系列酶的作用下，将DNADNA分子中受损伤部分切除，然后以另一条完分子中受损伤部分切除，然后以另一条完整的互补链为模板，重新合成切去的部分，整的互补链为模板，重新合成切去的部分，使使DNADNA恢复正常结构的过程。恢复正常结构的过程。基因突变和DNA的损伤21二、切除修复：基因突变和DNA的损伤21n n修复的基本步骤：修复的基本步骤：识别识别切除切除修补修补连接连接n n修复过程中需要多种酶；修复过程中需要多种酶；n n修复主要有两种方式：碱基切除修复和核修复主要有两种方式：碱基切除修复和核苷酸切除修复。苷酸切除修复。基因突变和DNA的损伤22修复的基本步骤：基因突变和DNA的损伤22n n基本步骤如图所示：基本步骤如图所示：首先由核酸酶识别首先由核酸酶识别DNADNA的的损伤位点，在损伤部位的损伤位点，在损伤部位的55侧切开磷酸二酯键。侧切开磷酸二酯键。由由5353核酸外切酶将有损核酸外切酶将有损伤的伤的DNADNA片段切除。片段切除。在在DNADNA聚合酶的催化下，聚合酶的催化下，以完整的互补链为模板，以完整的互补链为模板，按按5353方向方向DNADNA链，填补链，填补已切除的空隙。已切除的空隙。由由DNADNA连接酶将新合成的连接酶将新合成的DNADNA片段与原来的片段与原来的DNADNA断链断链连接起来。连接起来。基因突变和DNA的损伤23基本步骤如图所示：基因突变和DNA的损伤23三、错配修复三、错配修复n n错配修复错配修复：按模板的遗传信息来修复错配：按模板的遗传信息来修复错配碱基的修复方式。碱基的修复方式。n n错配碱基的修复会使复制的保真性提高错配碱基的修复会使复制的保真性提高102103倍。倍。n n现已在大肠杆菌、酵母和哺乳动物中发现现已在大肠杆菌、酵母和哺乳动物中发现了这一系统。了这一系统。基因突变和DNA的损伤24三、错配修复基因突变和DNA的损伤24n n修复时首先要区别模板链和新合成的修复时首先要区别模板链和新合成的修复时首先要区别模板链和新合成的修复时首先要区别模板链和新合成的DNADNADNADNA链，这是链，这是链，这是链，这是通过通过通过通过碱基的甲基化碱基的甲基化碱基的甲基化碱基的甲基化来实现的。来实现的。来实现的。来实现的。半甲基化半甲基化半甲基化半甲基化DNADNADNADNA成为识成为识成为识成为识别模板链和新合成链的基础。别模板链和新合成链的基础。别模板链和新合成链的基础。别模板链和新合成链的基础。n n错配修复发生在错配修复发生在错配修复发生在错配修复发生在GATCGATCGATCGATC的邻近处，故这种修复也称的邻近处，故这种修复也称的邻近处，故这种修复也称的邻近处，故这种修复也称为为为为甲基指导的错配修复甲基指导的错配修复甲基指导的错配修复甲基指导的错配修复。n n错配修复机制目前还不完全清楚。所有错配都可错配修复机制目前还不完全清楚。所有错配都可错配修复机制目前还不完全清楚。所有错配都可错配修复机制目前还不完全清楚。所有错配都可由这一系统修复，但其中以由这一系统修复，但其中以由这一系统修复，但其中以由这一系统修复，但其中以G G G GT T T T错配修复错配修复错配修复错配修复更为有更为有更为有更为有效，效，效，效，C C C CC C C C错配的修复为弱。错配的修复为弱。错配的修复为弱。错配的修复为弱。基因突变和DNA的损伤25修复时首先要区别模板链和新合成的DNA链，这是通过碱基的甲基GATC sequences are GATC sequences are targets for the Dam targets for the Dam methylase after methylase after replication.During the replication.During the period before this period before this methylation occurs,the methylation occurs,the nonmethylated strand is nonmethylated strand is the target for repair of the target for repair of mismatched bases.mismatched bases.mismatch repair基因突变和DNA的损伤26GATC sequences are targets forn n四、复制后修复四、复制后修复n n在在DNA损伤未被切除或修复的情况下使细损伤未被切除或修复的情况下使细胞恢复胞恢复DNA复制，等到复制完成后再通过复制，等到复制完成后再通过其他机理修复残留的损伤，这种修复方式其他机理修复残留的损伤，这种修复方式称为称为复制后修复。复制后修复。基因突变和DNA的损伤27四、复制后修复基因突变和DNA的损伤27基因突变和DNA的损伤培训ppt课件28n n重组修复不能完全去除损伤，损伤的重组修复不能完全去除损伤，损伤的DNA段落仍然保留在亲代段落仍然保留在亲代DNA链上，只是重组链上，只是重组修复后合成的修复后合成的DNA分子是不带有损伤的，分子是不带有损伤的，但经多次复制后，损伤就被但经多次复制后，损伤就被“冲淡冲淡”了，了，在子代细胞中只有一个细胞是带有损伤在子代细胞中只有一个细胞是带有损伤DNA的。的。基因突变和DNA的损伤29重组修复不能完全去除损伤，损伤的DNA段落仍然保留在亲代DN五、五、SOS修复修复n n“SOS”是国际上通用的紧急呼救信号。是国际上通用的紧急呼救信号。n nSOS修复是指修复是指DNA受到严重损伤或复制系受到严重损伤或复制系统受到抑制的紧急情况下细胞所采取的一统受到抑制的紧急情况下细胞所采取的一种种DNA修复方式。修复方式。基因突变和DNA的损伤30五、SOS修复基因突变和DNA的损伤30n n当当DNA两条链的损伤邻近时，损伤不能被两条链的损伤邻近时，损伤不能被切除修复或重组修复。切除修复或重组修复。n n诱导产生一整套特殊诱导产生一整套特殊DNA聚合酶聚合酶SOS修修复酶类复酶类，催化空缺部位，催化空缺部位DNA的合成，的合成，补上补上去的核苷酸几乎是随机的去的核苷酸几乎是随机的，终于保持了，终于保持了DNA双链的完整性，使细胞得以生存。但双链的完整性，使细胞得以生存。但这种修复带给细胞很高的突变率。这种修复带给细胞很高的突变率。基因突变和DNA的损伤31当DNA两条链的损伤邻近时，损伤不能被切除修复或重组修复。基第三节第三节 基因突变与生物进化基因突变与生物进化n n基因突变：基因突变：DNADNA分子碱基序列水平上发生的分子碱基序列水平上发生的永久、可遗传的变化。永久、可遗传的变化。n n人类遗传性疾病已发现人类遗传性疾病已发现40004000多种，其中不多种，其中不少与少与DNADNA修复缺陷有关，这些修复缺陷有关，这些DNADNA修复缺陷修复缺陷的细胞表现出对辐射和致癌剂的敏感性增的细胞表现出对辐射和致癌剂的敏感性增加。加。基因突变和DNA的损伤32第三节 基因突变与生物进化基因突变：DNA分子碱基序列水平上基因突变基因突变轻为有害或有利轻为有害或有利不利于生存和发育不利于生存和发育致死致死有利生存和发育有利生存和发育生物学效应生物学效应生物群体的遗传多样性生物群体的遗传多样性遗传性疾病遗传性疾病促进生物进化促进生物进化生物个体发育过程中死亡生物个体发育过程中死亡基因突变和DNA的损伤33基因突变轻为有害或有利不利于生存和发育致死有利生存和发育生物3.1 突变的类型突变的类型1、碱基对的置换（、碱基对的置换（substitution）转换转换(Transition)：最普通的一种点突变，指一种嘧啶被另一种嘧啶代替，最普通的一种点突变，指一种嘧啶被另一种嘧啶代替，一种嘌呤被另一种嘌呤代替。使一种嘌呤被另一种嘌呤代替。使GC对被对被AT对替换，或对替换，或者相反。者相反。颠换颠换(Transversion)：另一种不常见的点突变，嘌呤被嘧啶代替或者相反，另一种不常见的点突变，嘌呤被嘧啶代替或者相反，如如AT对变成了对变成了TA、CG对。对。2、移码突变（、移码突变（frameshift mutation）由碱基的缺失或插入造成。由碱基的缺失或插入造成。Note:突变集中在热点区域。突变集中在热点区域。基因突变和DNA的损伤343.1 突变的类型1、碱基对的置换（substitutio DNA突变突变的类型的类型-T-C-G-G-C-T-G-T-A-C-G-A-G-C-C-G-A-C-A-T-G-C-转换转换-T-C-G-A-G-C-T-G-T-A-C-G-A-G-C-T-C-G-A-C-A-T-G-C-插入插入A-T-C-G-C-T-G-T-A-C-G-A-G-C-G-A-C-A-T-G-C-缺失缺失T野生型基因野生型基因-T-C-G-A-C-T-G-T-A-C-G-A-G-C-T-G-A-C-A-T-G-C-T-C-G-T-C-T-G-T-A-C-G-A-G-C-A-G-A-C-A-T-G-C-颠换颠换碱基对的置换碱基对的置换(substitution)移码突变移码突变(framesshift mutation)基因突变和DNA的损伤35 DNA突变的类型-T-C-G-G-C-T-G-T-A-碱基置换突变：碱基置换突变：碱基置换突变：碱基置换突变：（1 1 1 1）同义突变：沉默突变同义突变：沉默突变同义突变：沉默突变同义突变：沉默突变 突变发生在密码子的第突变发生在密码子的第突变发生在密码子的第突变发生在密码子的第三位碱基位置，但所编码三位碱基位置，但所编码三位碱基位置，但所编码三位碱基位置，但所编码的氨基酸并没改变，这种的氨基酸并没改变，这种的氨基酸并没改变，这种的氨基酸并没改变，这种突变称突变称突变称突变称同义突变。同义突变。同义突变。同义突变。基因突变和DNA的损伤36基因突变和DNA的损伤36(2)(2)(2)(2)、错义突变错义突变错义突变错义突变 基因编码序列中碱基的置基因编码序列中碱基的置基因编码序列中碱基的置基因编码序列中碱基的置换发生在密码子的第换发生在密码子的第换发生在密码子的第换发生在密码子的第1 1 1 1或或或或第第第第2 2 2 2位碱基，导致密码子位碱基，导致密码子位碱基，导致密码子位碱基，导致密码子改变，并编码另一种氨基改变，并编码另一种氨基改变，并编码另一种氨基改变，并编码另一种氨基酸，这种突变称酸，这种突变称酸，这种突变称酸，这种突变称错义突变。错义突变。错义突变。错义突变。基因突变和DNA的损伤37(2)、错义突变基因突变和DNA的损伤37(3)(3)、无义突变：无义突变：指基因编码序列中指基因编码序列中碱基置换使氨基酸密碱基置换使氨基酸密码子转变为终止密码码子转变为终止密码子的突变称为子的突变称为无义突无义突变变。基因突变和DNA的损伤38(3)、无义突变：基因突变和DNA的损伤38（4）、）、终止密码子突变终止密码子突变 指基因的终止密码子发指基因的终止密码子发生碱基的置换转变为生碱基的置换转变为一种氨基酸密码子，一种氨基酸密码子，致使转录和翻译过程致使转录和翻译过程不能正常终止，形成不能正常终止，形成异常蛋白质的突变称异常蛋白质的突变称终止密码子突变。终止密码子突变。基因突变和DNA的损伤39（4）、终止密码子突变基因突变和DNA的损伤39（5 5 5 5）、起始密码子突变）、起始密码子突变）、起始密码子突变）、起始密码子突变 指基因中起始密码子被指基因中起始密码子被指基因中起始密码子被指基因中起始密码子被置换，导致不能正常转录置换，导致不能正常转录置换，导致不能正常转录置换，导致不能正常转录和翻译，无表达产物的突和翻译，无表达产物的突和翻译，无表达产物的突和翻译，无表达产物的突变称变称变称变称起始密码子突变。起始密码子突变。起始密码子突变。起始密码子突变。基因突变和DNA的损伤40（5）、起始密码子突变基因突变和DNA的损伤40二、突变的意义二、突变的意义1 1、突变是进化的分子基础、突变是进化的分子基础2 2、突变可产生遗传多样性、突变可产生遗传多样性3 3、致死性突变可用于消灭有害病原体、致死性突变可用于消灭有害病原体4 4、突变可创造新类型物种、突变可创造新类型物种5 5、突变是某些疾病的发病原因、突变是某些疾病的发病原因基因突变和DNA的损伤41二、突变的意义基因突变和DNA的损伤41思考题：思考题：1 1 1 1、什么是、什么是、什么是、什么是 DNA DNA DNA DNA损伤？损伤？损伤？损伤？DNA DNA DNA DNA损伤有哪些类型？损伤有哪些类型？损伤有哪些类型？损伤有哪些类型？结果对结果对结果对结果对生物细胞会有些什么影响？生物细胞会有些什么影响？生物细胞会有些什么影响？生物细胞会有些什么影响？2 2 2 2、什么是、什么是、什么是、什么是 DNA DNA DNA DNA损伤的修复？对损伤的修复？对损伤的修复？对损伤的修复？对DNADNADNADNA损伤的修复有哪损伤的修复有哪损伤的修复有哪损伤的修复有哪些方式，各有什么特点？些方式，各有什么特点？些方式，各有什么特点？些方式，各有什么特点？3 3 3 3、叙述对、叙述对、叙述对、叙述对DNADNADNADNA损伤的光修复过程。损伤的光修复过程。损伤的光修复过程。损伤的光修复过程。4 4 4 4、什么是基因突变？基因突变有哪些类型？基因突、什么是基因突变？基因突变有哪些类型？基因突、什么是基因突变？基因突变有哪些类型？基因突、什么是基因突变？基因突变有哪些类型？基因突变有什么意义？变有什么意义？变有什么意义？变有什么意义？基因突变和DNA的损伤42思考题：1、什么是 DNA损伤？DNA损伤有哪些类型？结果