免疫耐受专题讲座培训 ppt课件

OwenOwenOwenOwen于于于于1945194519451945年发现异卵年发现异卵年发现异卵年发现异卵双胎小牛胎盘血管互相双胎小牛胎盘血管互相双胎小牛胎盘血管互相双胎小牛胎盘血管互相融合，出生后体内均存融合，出生后体内均存融合，出生后体内均存融合，出生后体内均存在两种不同血型的红细在两种不同血型的红细在两种不同血型的红细在两种不同血型的红细胞，即形成红细胞嵌合胞，即形成红细胞嵌合胞，即形成红细胞嵌合胞，即形成红细胞嵌合体（体（体（体（chimeraschimeraschimeraschimeras），并互），并互），并互），并互不排斥。不排斥。不排斥。不排斥。-具有特异性具有特异性具有特异性具有特异性-天然免疫耐受。天然免疫耐受。天然免疫耐受。天然免疫耐受。免疫耐受现象的发现免疫耐受现象的发现免疫耐受专题培训讲座6/23/20241 Owen于1945年发现异卵双胎小牛胎盘血管互相融合，出Medawar胚胎诱导耐受实验胚胎诱导耐受实验(1953年年)-人工免疫耐受人工免疫耐受免疫耐受专题培训讲座6/23/20242Medawar胚胎诱导耐受实验(1953年)免疫耐受专题培训 胚胚胚胚胎胎胎胎期期期期免免免免疫疫疫疫系系系系统统统统接接接接触触触触特特特特定定定定抗抗抗抗原原原原后后后后，针针针针对对对对该该该该抗抗抗抗原原原原的的的的特特特特异异异异性性性性细细细细胞胞胞胞克克克克隆隆隆隆即即即即被被被被清清清清除除除除或或或或被被被被“禁禁禁禁闭闭闭闭”，机机机机体体体体将将将将该该该该抗抗抗抗原原原原视视视视为为为为自自自自身身身身成成成成份份份份，出出出出生生生生后后后后将不对此抗原产生应答将不对此抗原产生应答将不对此抗原产生应答将不对此抗原产生应答。19571957年年BurnetBurnet的克隆丢失学说的克隆丢失学说 （clonal deletion theory）免疫耐受专题培训讲座6/23/20243 胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即免疫耐受（免疫耐受（免疫耐受（免疫耐受（Immunological toleranceImmunological tolerance）指在一定条件下，指在一定条件下，指在一定条件下，指在一定条件下，机体免疫系统接触某种抗原后所产生的对该抗原的特机体免疫系统接触某种抗原后所产生的对该抗原的特机体免疫系统接触某种抗原后所产生的对该抗原的特机体免疫系统接触某种抗原后所产生的对该抗原的特异性无应答或弱应答状态。异性无应答或弱应答状态。异性无应答或弱应答状态。异性无应答或弱应答状态。免疫缺陷免疫缺陷免疫缺陷免疫缺陷(Immunodeficiency)(Immunodeficiency)非特异性低应答或无应答状态。非特异性低应答或无应答状态。非特异性低应答或无应答状态。非特异性低应答或无应答状态。免疫耐受专题培训讲座6/23/20244免疫耐受（Immunological tolerance）指免疫耐受专题培训讲座6/23/20245免疫耐受专题培训讲座8/10/20235免疫耐受专题培训讲座6/23/20246免疫耐受专题培训讲座8/10/20236(一一一一)抗原方面抗原方面抗原方面抗原方面 1.1.抗原的性质抗原的性质抗原的性质抗原的性质 (1)(1)结结结结构构构构简简简简单单单单、分分分分子子子子小小小小、亲亲亲亲缘缘缘缘关关关关系系系系近近近近 易易易易诱诱诱诱发发发发免免免免疫疫疫疫耐耐耐耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。(2)(2)蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质的的的的聚聚聚聚合合合合体体体体为为为为良良良良好好好好的的的的免免免免疫疫疫疫原原原原，非非非非聚聚聚聚合合合合、单单单单 体物质常为耐受原。体物质常为耐受原。体物质常为耐受原。体物质常为耐受原。(3)(3)表位不同表位不同表位不同表位不同 鸡鸡鸡鸡卵卵卵卵溶溶溶溶菌菌菌菌酶酶酶酶（天天天天然然然然，含含含含N N端端端端表表表表位位位位）诱诱诱诱导导导导TsTs细细细细胞胞胞胞活化活化活化活化 致免疫耐受；致免疫耐受；致免疫耐受；致免疫耐受；鸡鸡鸡鸡卵卵卵卵溶溶溶溶菌菌菌菌酶酶酶酶（去去去去除除除除N N端端端端3 3个个个个氨氨氨氨基基基基酸酸酸酸）诱诱诱诱导导导导ThTh细细细细胞活化胞活化胞活化胞活化 辅助辅助辅助辅助B B细胞产生细胞产生细胞产生细胞产生AbAb。二、人工诱导免疫耐受形成的条件二、人工诱导免疫耐受形成的条件免疫耐受专题培训讲座6/23/20247(一)抗原方面二、人工诱导免疫耐受形成的条件免疫耐受专题培训2.2.抗原的剂量抗原的剂量抗原的剂量抗原的剂量(1)(1)低带耐受（低带耐受（低带耐受（低带耐受（low zone tolerancelow zone tolerance）抗原剂量过低，不足以激活抗原剂量过低，不足以激活抗原剂量过低，不足以激活抗原剂量过低，不足以激活T T，B B细胞所致的耐细胞所致的耐细胞所致的耐细胞所致的耐受。小剂量受。小剂量受。小剂量受。小剂量TD-Ag TD-Ag 致致致致T T细胞耐受。细胞耐受。细胞耐受。细胞耐受。(2)(2)高带耐受（高带耐受（高带耐受（高带耐受（high zone tolerancehigh zone tolerance）Ag Ag剂量过高，抑制性剂量过高，抑制性剂量过高，抑制性剂量过高，抑制性T T细胞被活化，产生抑制细胞被活化，产生抑制细胞被活化，产生抑制细胞被活化，产生抑制性细胞因子抑制免疫应答。性细胞因子抑制免疫应答。性细胞因子抑制免疫应答。性细胞因子抑制免疫应答。大大大大剂量剂量剂量剂量TD-AgTD-Ag和和和和TI-AgTI-Ag致致致致T T细胞和细胞和细胞和细胞和B B细胞耐受。细胞耐受。细胞耐受。细胞耐受。免疫耐受专题培训讲座6/23/202482.抗原的剂量免疫耐受专题培训讲座8/10/20238免疫耐受专题培训讲座6/23/20249免疫耐受专题培训讲座8/10/20239 低带耐受和高带耐受的主要特征低带耐受和高带耐受的主要特征低带耐受和高带耐受的主要特征低带耐受和高带耐受的主要特征 低带耐受低带耐受低带耐受低带耐受 高带耐受高带耐受高带耐受高带耐受诱生抗原诱生抗原诱生抗原诱生抗原 小剂量小剂量小剂量小剂量TDTDTDTD抗原抗原抗原抗原 大剂量大剂量大剂量大剂量TDTDTDTD或或或或TITITITI抗原抗原抗原抗原参与细胞参与细胞参与细胞参与细胞 T T T T细胞细胞细胞细胞 T T T T和和和和B B B B细胞细胞细胞细胞产生速度产生速度产生速度产生速度 快，快，快，快，1 1 1 1天天天天 慢，慢，慢，慢，8 8 8 815151515天天天天持续时间持续时间持续时间持续时间 长长长长,120,120,120,120135135135135天天天天 短，短，短，短，4040404050505050天天天天免疫耐受专题培训讲座6/23/202410 低带耐受和高带耐受的主要特征免疫耐受专题培训讲 3.3.抗原注射的途径抗原注射的途径抗原注射的途径抗原注射的途径 诱诱诱诱导导导导耐耐耐耐受受受受 经经经经鼻鼻鼻鼻内内内内、口口口口服服服服、静静静静脉脉脉脉注注注注射射射射 腹腹腹腹腔腔腔腔注注注注射射射射 皮下及肌肉注射。皮下及肌肉注射。皮下及肌肉注射。皮下及肌肉注射。4.4.抗原在体内的持续时间抗原在体内的持续时间抗原在体内的持续时间抗原在体内的持续时间 抗原持续刺激抗原持续刺激抗原持续刺激抗原持续刺激 免疫耐受；免疫耐受；免疫耐受；免疫耐受；抗原消失抗原消失抗原消失抗原消失 免疫耐受逐渐消退。免疫耐受逐渐消退。免疫耐受逐渐消退。免疫耐受逐渐消退。5.5.佐剂的作用佐剂的作用佐剂的作用佐剂的作用 不加佐剂易致耐受，添加佐剂易诱导免疫应答。不加佐剂易致耐受，添加佐剂易诱导免疫应答。不加佐剂易致耐受，添加佐剂易诱导免疫应答。不加佐剂易致耐受，添加佐剂易诱导免疫应答。免疫耐受专题培训讲座6/23/202411 3.抗原注射的途径免疫耐受专题培训讲座8/10/2023免疫耐受专题培训讲座6/23/202412免疫耐受专题培训讲座8/10/202312免疫耐受专题培训讲座6/23/202413免疫耐受专题培训讲座8/10/202313免疫耐受专题培训讲座6/23/202414免疫耐受专题培训讲座8/10/202314免疫耐受专题培训讲座6/23/202415免疫耐受专题培训讲座8/10/202315免疫耐受专题培训讲座6/23/202416免疫耐受专题培训讲座8/10/202316免疫耐受专题培训讲座6/23/202417免疫耐受专题培训讲座8/10/202317免疫耐受专题培训讲座6/23/202418免疫耐受专题培训讲座8/10/202318 胚胚胚胚胎胎胎胎期期期期免免免免疫疫疫疫系系系系统统统统接接接接触触触触特特特特定定定定抗抗抗抗原原原原后后后后，针针针针对对对对该该该该抗抗抗抗原原原原的的的的特特特特异异异异性性性性细细细细胞胞胞胞克克克克隆隆隆隆即即即即被被被被清清清清除除除除或或或或被被被被“禁禁禁禁 闭闭闭闭”，机机机机体体体体将将将将该该该该抗抗抗抗原原原原视视视视为为为为自自自自身身身身成成成成份份份份，出出出出生生生生后后后后将将将将不不不不对对对对此此此此抗原产生应答。抗原产生应答。抗原产生应答。抗原产生应答。19571957年年BurnetBurnet的克隆丢失学说的克隆丢失学说 （clonal deletion theory）免疫耐受专题培训讲座6/23/202419 胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细-免疫耐受专题培训讲座6/23/202420-免疫耐受专题培训讲座8/10/202320n nT T T T、B B B B细细细细胞胞胞胞的的的的阴阴阴阴性性性性选选选选择择择择使使使使正正正正常常常常机机机机体体体体得得得得以以以以建建建建立立立立针针针针对对对对自身抗原的中枢免疫耐受。自身抗原的中枢免疫耐受。自身抗原的中枢免疫耐受。自身抗原的中枢免疫耐受。n n若阴性选择发生障碍，可导致自身免疫病。若阴性选择发生障碍，可导致自身免疫病。若阴性选择发生障碍，可导致自身免疫病。若阴性选择发生障碍，可导致自身免疫病。阳性选择：选择有用的细胞阳性选择：选择有用的细胞阳性选择：选择有用的细胞阳性选择：选择有用的细胞 阴性选择：去除有害的细胞阴性选择：去除有害的细胞阴性选择：去除有害的细胞阴性选择：去除有害的细胞阴性选择的意义阴性选择的意义免疫耐受专题培训讲座6/23/202421T、B细胞的阴性选择使正常机体得以建立针对自身抗原的中枢免疫免疫耐受专题培训讲座6/23/202422免疫耐受专题培训讲座8/10/202322免疫耐受专题培训讲座6/23/202423免疫耐受专题培训讲座8/10/202323免疫耐受专题培训讲座6/23/202424免疫耐受专题培训讲座8/10/202324免疫耐受专题培训讲座6/23/202425免疫耐受专题培训讲座8/10/202325免疫耐受专题培训讲座6/23/202426免疫耐受专题培训讲座8/10/202326免疫耐受专题培训讲座6/23/202427免疫耐受专题培训讲座8/10/202327免疫耐受专题培训讲座6/23/202428免疫耐受专题培训讲座8/10/202328免疫耐受专题培训讲座6/23/202429免疫耐受专题培训讲座8/10/202329 独特性独特性-抗独特性网络调节示意图抗独特性网络调节示意图免疫耐受专题培训讲座6/23/202430 独特性-抗独特性网络调节示意图免疫耐受专题培训讲座8免疫耐受专题培训讲座6/23/202431免疫耐受专题培训讲座8/10/202331免疫耐受专题培训讲座6/23/202432免疫耐受专题培训讲座8/10/202332第四节 免疫耐受的生物学意义 免疫耐受是机体免疫系统识别自己与非己的基础，免疫耐受是机体免疫系统识别自己与非己的基础，即免疫系统在建立对自身抗原耐受的基础上，才能识即免疫系统在建立对自身抗原耐受的基础上，才能识别并排斥异己抗原，从而维持自身环境的稳定。别并排斥异己抗原，从而维持自身环境的稳定。免疫耐受的研究不论在理论还是临床实践中均有免疫耐受的研究不论在理论还是临床实践中均有重要意义。重要意义。免疫耐受专题培训讲座6/23/202433第四节 免疫耐受的生物学意义 免疫耐受是免免 疫疫 耐耐 受受超敏反应超敏反应自身免疫自身免疫病病移植排斥移植排斥反应反应某些感染某些感染免疫耐受的临床意义免疫耐受的临床意义肿肿 瘤瘤免疫耐受专题培训讲座6/23/202434免 疫 耐 受超敏反应移植排斥某些感染免疫耐受的临床意义肿（一）建立或维持（一）建立或维持免疫耐受免疫耐受及其意义及其意义 1.1.免疫耐受的维持免疫耐受的维持 （1 1）机制）机制 *耐受原持续存在耐受原持续存在 持续诱导新生免疫细胞的耐受持续诱导新生免疫细胞的耐受 维持机体免疫耐受维持机体免疫耐受 *诱导机体处于免疫功能低下状态。诱导机体处于免疫功能低下状态。（2 2）意义）意义 *防治器官移植排斥反应和自身免疫病。防治器官移植排斥反应和自身免疫病。免疫耐受专题培训讲座6/23/202435（一）建立或维持免疫耐受及其意义免疫耐受专题培训讲座8/10（3 3）建立免疫耐受的方法）建立免疫耐受的方法 *口服或静脉注射耐受原口服或静脉注射耐受原 建立全身免疫耐受建立全身免疫耐受*给予免疫抑制剂给予免疫抑制剂诱导免疫低下状态诱导免疫低下状态 建立免疫耐受建立免疫耐受移植骨髓、胸腺移植骨髓、胸腺诱导产生特异性拮抗性免疫细胞诱导产生特异性拮抗性免疫细胞自身抗原肽拮抗剂自身抗原肽拮抗剂免疫耐受专题培训讲座6/23/202436（3）建立免疫耐受的方法免疫耐受专题培训讲座8/10/202自身抗原肽拮抗剂自身抗原肽拮抗剂封闭封闭TCR和和BCR免疫耐受专题培训讲座6/23/202437自身抗原肽拮抗剂封闭TCR和BCR免疫耐受专题培训讲座8/免疫耐受专题培训讲座6/23/202438免疫耐受专题培训讲座8/10/202338（二）终止免疫耐受及其意义（二）终止免疫耐受及其意义 1.1.机制机制 *耐受原被清除耐受原被清除 耐受自行终止和消退耐受自行终止和消退 2.2.意义意义 *治疗肿瘤和慢性病毒感染。治疗肿瘤和慢性病毒感染。免疫耐受专题培训讲座6/23/202439（二）终止免疫耐受及其意义免疫耐受专题培训讲座8/10/20 3.终止耐受的途径与方法终止耐受的途径与方法 （1）肿瘤多肽疫苗）肿瘤多肽疫苗 增强免疫原性增强免疫原性 （2）诱导肿瘤细胞表达）诱导肿瘤细胞表达MHC及及B7分子分子 促进促进T细胞激活细胞激活 （3）细胞因子及其抗体）细胞因子及其抗体 *IFN-MHC-II类分子表达类分子表达 APC提呈抗原能力提呈抗原能力 *抗抗TGF-抗体抗体 增强机体抗肿瘤效应增强机体抗肿瘤效应 免疫耐受专题培训讲座6/23/202440 3.终止耐受的途径与方法免疫耐受专题培训讲座8/10/二、人工终止耐受二、人工终止耐受（一）意义（一）意义 治疗临床疾病，如肿瘤、慢性感染性疾病。治疗临床疾病，如肿瘤、慢性感染性疾病。（二）举例（二）举例 (1)理化或生物因素理化或生物因素 耐受原结构改变；耐受原结构改变；(2)人工给予人工给予IL-2、IL-12、IFN-等细胞因子，等细胞因子，提高提高B7及及CD40等的表达。等的表达。(3)抑制或清除抑制或清除CD4+CD25+Treg细胞细胞 增强免疫系统对肿瘤的免疫应答。增强免疫系统对肿瘤的免疫应答。免疫耐受专题培训讲座6/23/202441二、人工终止耐受免疫耐受专题培训讲座8/10/202341思考题思考题1.1.免疫耐受的定义及与免疫抑制、免疫免疫耐受的定义及与免疫抑制、免疫缺陷的区别。缺陷的区别。2.2.诱导免疫耐受的机制诱导免疫耐受的机制3.3.高带耐受和低带耐受的区别。高带耐受和低带耐受的区别。免疫耐受专题培训讲座6/23/202442思考题免疫耐受专题培训讲座8/10/202342