免疫抑制剂在肾脏病中的应用课件

免疫抑制免疫抑制剂在在肾脏病中的病中的应用用免疫抑制剂在肾脏病中的应用免疫抑制剂在肾脏病中的应用免疫抑制肾小球疾病是我国小球疾病是我国ESRD的主要原因的主要原因 原原发性性肾小球疾病小球疾病微小病微小病变肾病病系膜增生性系膜增生性肾炎炎IgA肾病病膜性膜性肾病病膜增殖性膜增殖性肾炎炎 局灶局灶节段性段性肾病病v继发性肾小球疾病n狼疮性肾炎n过敏性紫癜肾炎n乙肝肾炎n丙肝肾炎nn免疫介导的肾小球疾病2肾小球疾病是我国ESRD的主要原因原发性肾小球疾病继发性肾 19501950 19601960 19701970 19801980 19901990 20002000 X X线照射线照射线照射线照射 抗抗抗抗T T T T细胞抗体细胞抗体细胞抗体细胞抗体 OKT3和其他单抗和其他单抗环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺硫唑嘌呤硫唑嘌呤硫唑嘌呤硫唑嘌呤糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素环孢素环孢素环孢素环孢素咪唑立宾咪唑立宾咪唑立宾咪唑立宾普乐可复普乐可复普乐可复普乐可复霉酚酸酯霉酚酸酯霉酚酸酯霉酚酸酯西罗莫司西罗莫司西罗莫司西罗莫司来氟米特来氟米特来氟米特来氟米特抗抗抗抗-CD25-CD25单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体抗抗抗抗-IFN-IFN 单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体FK778 FTY720 CTLA-4-Ig免疫抑制剂发展简史免疫抑制剂发展简史3195019601970免疫抑制免疫抑制剂种种类常常用用的的免免疫疫抑抑制制剂剂抗抗T T细胞类细胞类抗增殖类抗增殖类环孢素环孢素他克莫司他克莫司西罗莫司西罗莫司硫唑嘌呤硫唑嘌呤环磷酰胺环磷酰胺来氟米特来氟米特霉酚酸酯霉酚酸酯4免疫抑制剂种类常用的免疫抑制剂抗T细胞类抗增殖类环孢素他克莫IL-2RGGG0G0G1G1S SG2/MG2/MG1/G0G1/G0糖皮质激素糖皮质激素CTLA-4-Fc融合蛋白融合蛋白紫外线紫外线环孢素环孢素AFK506糖皮质激素糖皮质激素雷帕霉素雷帕霉素硫唑嘌呤硫唑嘌呤甲氨喋呤甲氨喋呤咪唑立宾咪唑立宾霉酚酸酯霉酚酸酯布喹那布喹那环磷酰胺环磷酰胺X射线射线抗原活化抗原活化IL-2responseDNAsynthaseMitosis抗体抗体:TCRCD3/CD4/8CD45RBLFA-1ICAM-1抗抗IL-2R细胞毒药物细胞毒药物IL-2RCytokinesynthesis免疫抑制剂免疫抑制剂抗体类药物抗体类药物T细细胞胞免疫抑制剂在免疫抑制剂在免疫抑制剂在免疫抑制剂在T T细胞分化周期中的作用位点细胞分化周期中的作用位点细胞分化周期中的作用位点细胞分化周期中的作用位点5IL-2RGG0G1SG2/MG1/G0糖皮质激素环孢素A雷糖皮糖皮质激素及免疫抑制激素及免疫抑制剂 在在肾脏疾病的治疾病的治疗中其重要的中其重要的作用作用 糖皮质激素及免疫抑制剂在肾脏疾病的治疗中其重要的作用糖皮质激素的种类7糖皮质激素的种类7糖皮质激素在肾小球疾病中的应用长效类：长效类：对体内类固醇的分泌产生强烈抑制，持续对体内类固醇的分泌产生强烈抑制，持续48小时以上。小时以上。长期使用时会导致肾上腺的萎缩，肾上腺功能的丧失，增加症状改善后撤长期使用时会导致肾上腺的萎缩，肾上腺功能的丧失，增加症状改善后撤药的危险和疾病的反跳药的危险和疾病的反跳一旦患者出现应激或突然停药，由于自身被抑制的一旦患者出现应激或突然停药，由于自身被抑制的HPA轴不能恢复功能而轴不能恢复功能而分泌糖皮质激素，將出现临床上的分泌糖皮质激素，將出现临床上的“肾上腺危象肾上腺危象”，危及生命。，危及生命。短效类：短效类：生物半衰期短，水钠潴留较明显生物半衰期短，水钠潴留较明显;中效类：中效类：清晨顿服，恰好接近皮质激素分泌的高峰，因而对外源性激清晨顿服，恰好接近皮质激素分泌的高峰，因而对外源性激素的负反馈最不敏感，对肾上腺皮质抑制最少。素的负反馈最不敏感，对肾上腺皮质抑制最少。一一般均使用中效类激素治疗肾小球疾病般均使用中效类激素治疗肾小球疾病般均使用中效类激素治疗肾小球疾病般均使用中效类激素治疗肾小球疾病强的松、强的松龙强的松、强的松龙(有肝功能损害者应选用有肝功能损害者应选用)和甲基强的松龙。和甲基强的松龙。8糖皮质激素在肾小球疾病中的应用长效类：对体内类固醇的分泌产生糖皮质激素的作用机理（续）抑制抑制促炎症因子促炎症因子IL-1 IL-6,IL-13,GM-CSF,TNF 减少炎症部位减少炎症部位白白细胞聚集胞聚集通通过抑制促炎症因子、抑制促炎症因子、NK-B抑制抑制黏附因子黏附因子E-selectin,VCAM-1,ICAM-1抑制抑制烷酸酸产物物如白三如白三烯（leukotriene）降低降低血管通透性血管通透性9糖皮质激素的作用机理（续）抑制促炎症因子9糖皮质激素的抗炎作用及免疫抑制作用糖皮质激素的抗炎作用及免疫抑制作用降低肾脏的组织损伤降低肾脏的组织损伤T淋巴细胞生长激素受体单核巨噬细胞免疫反应免疫复合物沉积组织损伤启动炎性反应IL1，2，3，6TNF-aINF-a炎症因子转录释放炎症介质糖皮糖皮糖皮糖皮质质激素激素激素激素10糖皮质激素的抗炎作用及免疫抑制作用T淋巴细胞生长激素受体单糖皮质激素的治疗原则u起起始始量量足足：指指起起始始量量要要服服够够1mg/Kg.d，最最大大量量不不超过超过 80mg；40mg以上必须服够以上必须服够12周；周；u撤撤药药要要慢慢：有有效效者者每每23周周减减原原量量的的10%，一一般般每次减每次减5mg左右；左右；u维维持持要要久久：减减至至1015mg/d为为维维持持量量，服服半半年年-1年或更久。年或更久。11糖皮质激素的治疗原则起始量足：指起始量要服够1mg/Kg.d糖皮质激素糖皮质激素挽救诸多挽救诸多CKD的生命的生命约80%的儿童肾小球疾病患者对糖皮质激素治疗有效1在应用糖皮质激素和抗生素的治疗前约有40%的患者死于继发的感染，近期研究显示这一死亡率仅为0.7%2-31.McKinneyPA,FeltbowerRG,BrocklebankJTetal.TimetrendsandethnicpatternsofchildhoodnephroticsyndromeinYorkshire,UK.PediatrNephrol2001;16:10401044.2.ArneilGC.164childrenwithnephrosis.Lancet1961;2:110311103.RuthEM,KemperMJ,LeumannEPetal.Childrenwithsteroid-sensitivenephroticsyndromecomeofage:long-termoutcome.JPediatr2005;147:202207.肾小球疾病患者死亡率%是否糖皮质治疗方案-患者的死亡率40%0.7%激素治疗应用之前1961年前1970-2007年间12糖皮质激素挽救诸多CKD的生命约80%的儿童肾小球疾病患者原发性肾病综合征单纯性肾病综合征青、少年起病 先用糖皮质激素有效:（2-3月内尿蛋白）无效（时间）（激素抵抗）逐渐撤药巩固尿蛋白（激素依赖）中老年起病肾活检诊断明确后用药决定是否加用细胞毒类药物伴血尿、高血压的肾病综合征13原发性肾病综合征单纯性肾病综合征青、少年起病激素冲击疗法能迅速，完全地抑制一些能迅速，完全地抑制一些酶的活性；的活性；激素特异性受体达到激素特异性受体达到饱和，在短和，在短时间内内发挥激素抗炎激素抗炎的最大效的最大效应；免疫抑制及利尿效免疫抑制及利尿效应也更也更为明明显。14激素冲击疗法能迅速，完全地抑制一些酶的活性；14激素冲击疗法意大利学者意大利学者Ponticelli治治疗方案方案-治治疗膜性膜性肾病：病：第第1，3，5个月初甲基个月初甲基强的松的松龙0.5-1.0g静脉冲静脉冲击疗法，法，连续治治疗3日，然后以小日，然后以小剂量激素量激素0.4mg/kg维持持27日；日；第第2，4，6个月个月则停用激素，改服苯丁酸氮芥停用激素，改服苯丁酸氮芥0.2mg/kg.d；整个整个疗程程为6个月。个月。15激素冲击疗法意大利学者Ponticelli治疗方案-治疗膜性糖皮质激素治疗的肾小球疾病糖皮质激素治疗的肾小球疾病病理分型及诊断儿童激素依儿童激素依赖性性肾病病（SSNS）儿童激素抵抗性儿童激素抵抗性肾病病（SRNS）成人微小病成人微小病变肾病（病（MCD）局灶性局灶性节段性段性肾小球硬化小球硬化（FSGS）膜性膜性肾病（病（MN）膜增生性膜增生性肾小球小球肾炎炎IgA肾病病寡免疫局灶性寡免疫局灶性节段性坏死性段性坏死性肾小球小球肾炎炎抗抗肾小球基底膜抗体小球基底膜抗体肾炎炎过敏性紫癜性肾炎狼疮性肾病（LN）原发性肾小球疾病继发性肾小球疾病Kidney International,VOL 2 SUPPLEMENT 2,JUNE 201216糖皮质激素治疗的肾小球疾病病理分型及诊断儿童激素依赖性肾病不同病理不同病理类型型对激素治激素治疗敏感度不同敏感度不同病理类型起始激素治疗缓解率儿童肾病综合征儿童肾病综合征 单用（单用（1B）中中-高高MCD 单用（单用（1C)高高MN ACEI or ARB起始治疗起始治疗6M后，后，GCs联合免疫抑制剂治疗（联合免疫抑制剂治疗（1B）中中FSGS GCs单用或联合免疫抑制剂单用或联合免疫抑制剂中中-高高IgA ACEI/ARB起始治疗起始治疗3-6M后，后，给予激素治疗给予激素治疗中中LN 单用或联合免疫抑制剂单用或联合免疫抑制剂中中轻度系膜增生性肾炎轻度系膜增生性肾炎 联合联合低低Kidney International,VOL 2 SUPPLEMENT 2,JUNE 201217不同病理类型对激素治疗敏感度不同病理类型起始激素治疗缓糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗IgA肾病肾病IgA肾病a.蛋白尿1g/d时长期使用ACEI/ARB(1B)b.蛋白尿0.51g/d时可以应用ACEI/ARB(2D)C.建议使用能耐受的ACEI/ARB最大量使蛋白尿1g/d GFR50 ml/min者D.目标血压蛋白尿1g/d,1g/d,125/75mmHg急进性新月体IgAN使用糖皮质激素+环磷酰胺(2D)不建议使用MMF(2C)不建议对GFR1g/d时长期糖皮质激素/烷化剂（1B)复发符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素/烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的患者CNI联合激素在4-8周内将CNI剂量减量50%，继续治疗至少12个月（2C）停用CNI未缓解缓解起始治疗替代治疗（1C）重复肾活检至少6M（1C)无严重蛋白尿但肾功能快速恶化治疗无效(2C)缓解，且无CNI肾毒性复发复发后仅重复方案1次（2B)特发性MNa.降压及降蛋白尿治疗6个月后,尿蛋白持续4g/d(1B)b.肾病综合征引起严重、致残或危及生命的临床表现(1C)c.612个月内Cr上升30%,eGFR不低于2530ml/min,且非因为肾病综合征所致(2C)起始治疗仅在有肾病综合征表现且具备以下之一的患者才使用起始治疗Kidney International,VOL 2 SUPPLEMENT 2,JUNE 2012对指南的思索：对指南的思索：对指南的思索：对指南的思索：尿蛋白 4g/d的IMN患者，起始激素联合免疫抑制剂治疗是否可以更早进行激素干预减少蛋白尿？激素治疗特发性膜性肾病19糖皮质激素/烷化剂（1B)复发符合初始治疗标准，但不愿接受糖糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗急急进性性肾炎（炎（RPGN、）细胞型新月体胞型新月体为主主时出出现肾小球毛小球毛细血管和血管和/或小或小动脉坏死脉坏死时甲基甲基强的松的松龙冲冲击治治疗 口服激素口服激素+CTXv狼疮性肾炎呈活动病变者v呈肾病综合征表现的过敏性紫癜肾炎?v呈肾病综合征表现的乙肝肾、丙肝肾?v药物过敏性间质肾炎?20糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗急进性肾炎（RPGN、）LNLN治疗狼疮肾外表现尿蛋白3g/d初始治疗糖皮质激素(1A)联合环磷酰胺(1B)或MMF(1B)维持治疗(1B)糖皮质激素联合硫唑嘌呤或MMF小剂量激素联合CNI完全缓解12个月后仍未缓解减量肾功能正常且无肾病范围蛋白尿1.ACEI/ARB治疗2.激素和免疫抑制剂仅用于治疗肾外表现持续存在肾病范围蛋白尿糖皮质激素联合另一种免疫抑制剂包括环磷酰胺(2C)CNI(2C)硫唑嘌呤(2D)MMF(2D)不能耐受Aza或MMF再次活检反弹Kidney International,VOL 2 SUPPLEMENT 2,JUNE 2012对指南的思索：对指南的思索：对指南的思索：对指南的思索：II 型型LN，蛋白尿，蛋白尿3g/d 起始激素治疗？起始激素治疗？是否可以更早进行激素干预减少蛋白尿？是否可以更早进行激素干预减少蛋白尿？激素治激素治疗狼狼疮性性肾炎炎21LN治疗狼疮肾外表现尿蛋白3.5g/d)予予TAC（0.05-0.1mg/kg.d+0.5mg/kg.d）治疗）治疗6-12月，药物浓度（月，药物浓度（5-10ng/ml）40他克莫司治疗难治性IgAN疗效分析Tacrolimusim他克莫司治疗难治性IgAN疗效分析Journal of International Medical Research 2018,Vol.46(8)32363250两两组尿蛋白完全尿蛋白完全缓解解变化，化，他克莫司他克莫司优于于对照照组两两组尿蛋白部分尿蛋白部分缓解解变化，化，统计学无意学无意义两两组尿蛋白尿蛋白总体体缓解比解比较，他克莫司他克莫司优于于对照照组41他克莫司治疗难治性IgAN疗效分析JournalofI他克莫司治疗难治性IgAN疗效分析两两组血肌血肌酐变化化两两组eGFR变化化Journal of International Medical Research 2018,Vol.46(8)3236325042他克莫司治疗难治性IgAN疗效分析两组血肌酐变化两组eGF他克莫司他克莫司临床应用注意事项临床应用注意事项他克莫司常见不良反应及应对措施不良反应高血压感染神经毒性肾毒性高血糖43他克莫司临床应用注意事项他克莫司常见不良反应及应对措施不良他克莫司他克莫司临床应用注意事项临床应用注意事项他克莫司常见不良反应及应对措施肾毒性主要表现为血肌酐升高、肾小管损伤、肾小球系膜增生等。减少他克莫司的剂量可以减轻已发生的肾损伤，待恢复后可逐渐恢复剂量。研究显示，血药浓度大于20ng/ml时，发生肾毒性的概率增大。研究显示，钙通道阻滞剂对他克莫司导致的急性肾毒性有较好的拮抗作用。44他克莫司临床应用注意事项他克莫司常见不良反应及应对措施肾毒他克莫司他克莫司临床应用注意事项临床应用注意事项他克莫司常见不良反应及应对措施高血糖相比较环孢素，他克莫司引发高血糖的概率更高。研究显示，他克莫司对胰岛B细胞有毒性作用和明显的功能抑制。研究认为，糖皮质激素与他克莫司竞争P450，有可能加重其副作用。降低他克莫司和激素用量可以减轻高血糖症状，同时可使用胰岛素进行辅助治疗。45他克莫司临床应用注意事项他克莫司常见不良反应及应对措施高血他克莫司他克莫司临床应用注意事项临床应用注意事项他克莫司常见不良反应及应对措施神经毒性主要表现为震颤、头痛、失眠、感觉异常等等。减少他克莫司的剂量可以减轻一般的神经系统不良反应。如果确诊是药物引起的神经毒性作用，可予以对症处理以及适当应用镇静剂。46他克莫司临床应用注意事项他克莫司常见不良反应及应对措施神经他克莫司他克莫司临床应用注意事项临床应用注意事项他克莫司常见不良反应及应对措施高血压他克莫司有显血管毒性，可使血管对肾上腺素敏感性上升，降低其对乙酰胆碱和硝普钠的敏感性。血管平滑肌的松弛和改变血流动力学的作用是引发高血压的机制。对于他克莫司引发的高血压症状，他克莫司用量减量，或选择钙通道阻滞剂进行干预，大多效果良好。47他克莫司临床应用注意事项他克莫司常见不良反应及应对措施高血How to treat?the risks of immunotherapythe prospects of renal failure 糖皮糖皮质激素及免疫抑制激素及免疫抑制剂治治疗肾脏病病个体化治疗个体化治疗48Howtotreat?therisksofthThank You!ThankYou!Thank You世界触手可及世界触手可及携手共携手共进，齐创精品工程精品工程Thank You世界触手可及携手共进，齐创精品工程