儿童免疫性血小板减少症的诊治课件

免疫性血小板减少症的诊治免疫性血小板减少症的诊治 山东山东省立医院省立医院 管国涛管国涛 .1.1 小儿最常见的出血性疾病，也是最常见的血小板异常性疾病 主要临床特点为血循环中存在抗血小板抗体，使血小板破坏过多，血小板减少引起皮肤、粘膜自发性出血免疫性血小板减少症免疫性血小板减少症(ITP)(ITP).2 小儿最常见的出血性疾病，也是最常见的血小板异常性定义的修改定义的修改 Idiopathic Thrombocytopenic Purpura(ITP)Immune Thrombocytopenia(ITP)2007强调强调本病强调强调本病为为自身免疫性疾病自身免疫性疾病许多患者仅许多患者仅存在存在血小板减少而血小板减少而临床上并临床上并无真正的出血表现无真正的出血表现.3定义的修改 Idiopathic Thrombo原发性免疫性血小板减少症原发性免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia，ITP）是一种儿童常见的获得性自身免疫性出血性疾病，以短暂或持续存在的血小板减少为主要特点，出血风险随血小板数量减少程度而加剧。多项研究表明，儿童与成人 ITP 在临床表现和实验室检查上均有明显差异。大多患儿呈急性起病且具有自限性，预后良好，出血症状多较轻微或不明显，约半数患儿血小板数量会在诊断后两个月内达正常，近2/3患者3个月内恢复。.4原发性免疫性血小板减少症原发性免疫性血小板减少症（prima发病机制免疫失耐受机制 免疫活性细胞接触抗原性物质时从无应答状态改变为异常应答的免疫状态。其间包括免疫提呈细胞，体液免疫和细胞免疫的共同参与。但是异常的T细胞扩增可能是自身免疫反应的本质。吞噬细胞在其表面表达了血小板抗原决定簇并分泌细胞因子刺激，启动了原始CD4+T细胞产生特异性克隆是关键步骤，CD4+Th细胞参与了自身免疫B细胞反应，诱使B细胞产生针对血小板表面膜糖蛋白复合物GPb/a和GPb/等的抗体，导致血小板与网状内皮细胞系统中组织吞噬细胞表面Fc受体结合，使血小板被内吞，降解清除。另外T细胞介导的细胞毒性作用和NK细胞也参与了ITP发病和持续时间。.5发病机制免疫失耐受机制.5发病机制 巨核细胞分化成熟不良、血小板生成减少也是其致病机制之一。GPb/a和GPb/等表面抗原同时表达于巨核细胞和前体巨核细胞表面，同样被自身抗体识别从而导致了巨核细胞生成，释放和成熟障碍。病毒感染或疫苗接种 70-80%的患儿在发病前2-3周左右有明确的病毒感染史和疫苗接种史。病毒感染和疫苗接种诱发了一过性的免疫异常反应（transit abnormal immune reaction)。当机体接触到外来病原后，机体针对这些病原微生物（细菌或病毒）抗原产生的抗体与血小板产生交叉反应，引起血小板一过性的免疫破坏，随着病原体清除，ITP病情可获得缓解。.6发病机制 巨核细胞分化成熟不良、血小板生成减少也是其致病前驱病毒感染前驱病毒感染病因及发病机制CMV EBV B19.7前驱病毒感染病因及发病机制CMV 白百破疫苗白百破疫苗 麻疹疫苗麻疹疫苗 乙脑疫苗乙脑疫苗 乙肝疫苗乙肝疫苗 脊髓灰质炎疫苗脊髓灰质炎疫苗 国外最常见的是国外最常见的是“麻疹腮腺炎风疹麻疹腮腺炎风疹”三联疫苗三联疫苗 （MMR)已报道的可引起ITP的疫苗有.8 白百破疫苗已报道的可引起ITP的疫苗有.8 Advisory-Committee on Immunization Practices (美国预防接种质询委员会美国预防接种质询委员会)现还不能绝对的认为现还不能绝对的认为MMR就是引起就是引起ITP的原因的原因 有人认为，可能是两者同时发生的巧合有人认为，可能是两者同时发生的巧合.9 Advisory-Committee on Imm.10.10临床表现多以皮肤黏膜的出血点，瘀点或瘀斑为主要表现。严重出血较少见，可见内脏出血（消化道、鼻腔等），以颅内出血为表现的严重出血少见。.11临床表现多以皮肤黏膜的出血点，瘀点或瘀斑为主要表现。严重出血.12.12实验室检查外周血图片 显示血小板计数100*109/L，（至少两次），血小板形态可轻度增大。急性出血时期或者反复出血后，红细胞和血红蛋白轻度减少，网织红细胞在大出血后可增多。骨髓细胞学检查：典型改变提示增生活跃，巨核细胞增多及成熟障碍，建议在应用糖皮质激素进行治疗前进行该项检查。血小板相关抗体：是以人类组织相容性抗原（HLA)类为抗原靶位的抗体，由于除了血小板，该类抗原也表达于其他细胞表面或组织细胞上，尽管这类抗原敏感性高，但是特异性差，不能区分真正的抗血小板抗体与血小板表面非特异性吸附的IgG抗体。因此意义不大。血小板特异性抗体：以血小板膜糖蛋白为抗原靶位的抗体，与前者相比，特异性高。但是检测比较复杂。TPO:.13实验室检查外周血图片 显示血小板计数100*109/L，（诊断ITP的特殊实验室检查血小板膜抗原特异性自身抗体检测：MAIPA（Monoclonal antibody immobilization of platelet antigen assay）法检测抗原特异性自身抗体的特异性高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于ITP的诊断。但实验方法尚待标准化。血小板生成素（TPO）可以鉴别血小板生成减少（TPO水平升高）和血小板破坏增加（TPO正常），从而有助于鉴别ITP与不典型再障或低增生性MDS。幽门螺杆菌检测、HIV、HCV.14诊断ITP的特殊实验室检查.14至少2次化验血小板计数减少，血细胞形态无异常脾脏一般不增大骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍排除其它继发性血小板减少症，如：假性血小板减少、先天性血小板减少、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱导的血小板减少等。诊断ITP的特殊实验室检查 ITPITP国内专家共识（修订）国内专家共识（修订）ITPITP的诊断的诊断.15至少2次化验血小板计数减少，血细胞形态无异常ITP国内专家共n 原发性ITP：一种以孤立性外周血血小板数量减少（100 x109/L）为特征的免疫性疾病，排除其他可能导致血小板减少的原因 原发性ITP强调自发性免疫紊乱所致的独立性血小板减少，缺乏其他相关诱因及异常情况，为排他性诊断。n 继发性ITP：除原发性ITP以外的所有免疫介导的血小板减少。包括自身免疫性疾病、血液系统其他疾病、胶原蛋白血管疾病、慢性感染、药物诱导等。由于完全迥异的自然病程和治疗方式，在临床中对于原发性和继发性ITP的区分有重要意义。目前已经确定与ITP发生有关的病原体包括AIDS,丙肝病毒，HP病毒，其感染后引起机体免疫状态紊乱，均被归为继发性ITP.n 分类.16 原发性ITP：一种以孤立性外周血血小板数量减少（100个，和/或5个、观察或选择性治疗 直径3cm的小瘀斑，无粘膜出血三级 中等量出血，明显的粘膜出血 临床干预使患儿 病情达一/二级 四级 粘膜出血或怀疑有内脏出血 紧急临床干预.21 等级 出血严重程度及生活质量 临床干预一级 但最新国际指南并未推荐出血程度分级标准；仅有的少数ITP出血程度的评估方法，均因未进行大样本、前瞻性研究而无法证实其可行性。专家组认为，无论处于疾病何种分期，严重 ITP 仅应在有明显临床出血征象的患者中被定义。及早、准确判定个体化出血程度为早期干预治疗提供了依据。.22但最新国际指南并未推荐出血程度分级标准；仅有的少数ITP出血有症状有症状出血出血 PLT 20 PLT 30 x30 x 10109 9/L/L是安全的。是安全的。没有威胁生命的出血，而不是强求血小板达到正常水没有威胁生命的出血，而不是强求血小板达到正常水平或轻度减少水平。平或轻度减少水平。患儿的临床表现和体征（黏膜出血患儿的临床表现和体征（黏膜出血提示比较严重的出提示比较严重的出血）比血小板更重要。建议，仅表现皮肤血，没有黏膜或其它血）比血小板更重要。建议，仅表现皮肤血，没有黏膜或其它部位的较严重的血，不考虑治疗。部位的较严重的血，不考虑治疗。美国血液学会美国血液学会(ASH)(ASH)及英国血液学会及英国血液学会(BSH)(BSH)对儿童对儿童ITPITP的治疗指南的治疗指南认为：认为：当血小板计数当血小板计数202010109 9/L/L时时,无需住院及无需住院及药物治疗药物治疗.24ITP治疗的目的 保证患儿的血小板在一个安全的水平n原则：血小板计数30 x109/L，无出血表现，且不从事增加患儿出血风险的活动，发生出血的危险性比较小，可不治疗，仅观察随访，若患儿有出血症状，无论血小板减少程度如何，都应该积极治疗。n 血小板的安全值（欧洲ITP诊断指南）拔牙/补牙30 x109/L 小手术50 x109/L，大手术80 x109/L 正常分娩50 x109/L，剖腹产80 x109/LITPITP的治疗原则的治疗原则.25原则：血小板计数30 x109/L，无出血表现，且不从事增加糖皮质激素：糖皮质激素：ITP首选首选有效：逐渐减量，血小板维持在安全水有效：逐渐减量，血小板维持在安全水 平平短期使用；短期使用；不能完全减停：强的松不能完全减停：强的松510mg(510mg(成人成人)可可 保持血小板保持血小板在安全水平，此剂量可以长期口服；在安全水平，此剂量可以长期口服；大剂量地塞米松（大剂量地塞米松（HD-DexHD-Dex）(亦称脉冲式亦称脉冲式)：2040mg/m2040mg/m2 2，连用，连用3434天，据报道，成人效果较好，但天，据报道，成人效果较好，但儿童效果不理想。儿童效果不理想。糖皮质激素副作用大，为保证一定量的血小板数而糖皮质激素副作用大，为保证一定量的血小板数而长期服用激素，长期服用激素，孰是？孰非？孰是？孰非？.26糖皮质激素：ITP首选有效：逐渐减量，血小板维持在安全水 静脉输注丙球（静脉输注丙球（IVIg）常用于常用于ITPITP病人急性出血期，可快速提升血小板，改善出血；病人急性出血期，可快速提升血小板，改善出血；反复使用反复使用IVIgIVIg，能使血小板稳定在安全水平的不到，能使血小板稳定在安全水平的不到10%10%；作用短暂；花费高；用法用量？作用短暂；花费高；用法用量？剂量为剂量为0.4/0.4/（Kg.d)x35Kg.d)x35天或天或1g/(Kg.d)x2,1g/(Kg.d)x2,目前国际目前国际上推荐后者。上推荐后者。.27 静脉输注丙球（IVIg）常用于ITP病人急性一线治疗1、糖皮质激素：国内外学者推荐的指征为血小板计数 30109/L,或伴有明显出血症状或体征患儿。泼尼松常规剂量12mg/（Kg.d),最大剂量为60mg/m2.d,初始可选择静脉点滴，待出血倾向改善、血小板有上升可给以口服（等剂量静脉换算）。血小板正常后缓慢减量至停药观察。若糖皮质激素治疗2-4周仍无反应者应尽快减量和停用，并寻找原因。目前国际上推崇短期大剂量治疗方法。肾上腺糖皮质激素：大剂量地塞米松(40mg/M24d），联用4天，4周为一疗程2、丙种球蛋白（IVIg）为重度出血或短期内血小板进行性下降选用，其作用机制为中和血小板抗体以及抑制其产生，有效率达到75%。剂量为0.4/（Kg.d)x35天或1g/(Kg.d)x2,目前国际上推荐后者。.28一线治疗1、糖皮质激素：肾上腺糖皮质激素：大剂量地塞米松(促血小板生成药物促血小板生成药物 -重组人血小板生成素（重组人血小板生成素（rhTPO）-艾曲波帕（艾曲波帕（Eltrombopag）-罗米司亭（罗米司亭（Romiplostim）起效快（起效快（1-2周）周）个体化维持治疗个体化维持治疗 ITP的二线治疗的二线治疗-1 .29 ITP的二线治疗-1 rhTPOrhTPO在儿童在儿童ITPITP中的应用中的应用郑杰等应用重组人血小板生成素治疗儿童重症免疫性血小郑杰等应用重组人血小板生成素治疗儿童重症免疫性血小板减少症板减少症2525例临床观察例临床观察入选标准入选标准 ：年龄年龄-14-14岁（岁（n=25n=25）；血小板计数）；血小板计数101010109 9/，且存，且存在在 活动性出血；激素和丙种球蛋白等治疗无效活动性出血；激素和丙种球蛋白等治疗无效 ；用法：用法：rhTPO rhTPO 皮下注射皮下注射300U/kg300U/kg，疗程，疗程14d14d；主观察指标：主观察指标：安全性：肝肾功能等；安全性：肝肾功能等；有效性：参照有效性：参照ITPITP疗效标准（疗效标准（CRCR，R R，NRNR）郑杰，吴润晖等.中国实验血液学杂志.2014;22(2):393-398.30rhTPO在儿童ITP中的应用郑杰等应用重组人血小板生成素治rhTPOrhTPO在儿童在儿童ITPITP中的应用中的应用疗效：疗效：OR 76%OR 76%（19/2519/25）；）；CR 44%CR 44%（11/2511/25）；）；R R 32%32%（8/258/25）；）；起效时间：起效时间：4d(1-11)4d(1-11)达峰时间：达峰时间：12d(7-15)12d(7-15)中位峰值中位峰值711071109 9/L(14-439)/L(14-439)TPOTPO治疗结束后，治疗结束后，1818例患儿再次给予例患儿再次给予IVIGIVIG 例例TPOTPO停药停药1 1周内使用周内使用IVIGIVIG，R 50%R 50%（1/21/2）1616例例TPOTPO停药停药1 1周后使用周后使用IVIGIVIG，OR 69%OR 69%（11/1611/16）郑杰，吴润晖等.中国实验血液学杂志.2014;22(2):393-398.31rhTPO在儿童ITP中的应用疗效：OR 76%（19/25 ITP的二线治疗的二线治疗-2 RituximabRituximab（抗抗CD20CD20单抗）单抗）作用机制作用机制：能特异性结合并溶解CD20+细胞，阻止自身抗血小板抗体的产生（Cooper N,2010）；增加Treg细胞数量，改善其功能（Stasi R,2012）美美罗罗华华：375 mg/m2，静脉滴注，每周 1 次，4 次。或小剂量100 mg/m2，一般在首次注射后48周内起效，多数儿童耐受良好，但可出现血清病。使用半年内应注意获得性体液免疫功能低起效慢起效慢维持治疗有效率高维持治疗有效率高.32 ITP的二线治疗-2 ITP的的二线二线治疗治疗-脾切除脾切除 脾切除的指征脾切除的指征 长期、反复出血，激素等药物治疗长期、反复出血，激素等药物治疗1 1年以上；年以上；年龄年龄5 5岁以上；岁以上；中度出血，病程中度出血，病程3 3年以上，年以上，PltPlt持续持续30 x1030 x109 9/L/L内科内科治疗无效者。治疗无效者。脾切除前必须对脾切除前必须对ITPITP的诊断重新评价，只有骨髓巨核细胞的诊断重新评价，只有骨髓巨核细胞高的病人方可考虑。高的病人方可考虑。.33ITP的二线治疗-脾切除 切脾的弊与利切脾的弊与利 72%72%病人可完全缓解，疗效是肯定的；病人可完全缓解，疗效是肯定的；切脾：有创；切脾：有创；切脾后严重感染（切脾后严重感染（15%),15%),致死性败血症致死性败血症 (1%)(1%)(与与ITPITP并颅内出血相当并颅内出血相当1%)1%)；其他二线治疗疗效好，避免了切脾；其他二线治疗疗效好，避免了切脾；切脾后切脾后1 1年复发率增高，年复发率增高，远期疗效？远期疗效？.34切脾的弊与利 72%病人可完全缓解，疗效是肯定的；ITP的二线治疗的二线治疗-其它药物治疗其它药物治疗免疫抑制剂及其他治疗免疫抑制剂及其他治疗：免疫抑制剂治疗儿童ITP的疗效不肯定，毒副作用较多，应慎重选择且密切观察。硫唑嘌呤（硫唑嘌呤（AzathioprineAzathioprine）常用剂量为2mg/kg.d，分23次口服，根据白细胞计数调整剂量。主要副作用为骨髓抑制及肝肾损伤。环胞霉素环胞霉素A A（CyclosporinCyclosporin）常用剂量为5mg/kg.d，分两次口服，总疗程36月。主要的副作用有高血压、毛发增多、肝肾损伤、齿龈增生等。.35ITP的二线治疗-其它药物治疗免疫抑制剂及其他治疗：免疫抑制ITP的二线治疗的二线治疗-其它药物治疗其它药物治疗达那唑（达那唑（DanazolDanazol）常用剂量为400800mg/d400800mg/d，分2323次口服，起效较慢，需持续使用3636个月。主要副作用为肝功能受损，月经减少等。长春碱类长春碱类 目前常用长春新碱(VCR)(VCR)每次1.5mg/m2(1.5mg/m2(最大量2mg/2mg/次),),每周1 1次，4 64 6周为一疗程，副作用主要是外周神经病变。但长春碱类药物对难治性ITPITP的长期缓解率目前尚无统计学资料。.36ITP的二线治疗-其它药物治疗达那唑（Danazol）.3ITP的二线治疗的二线治疗-其它药物治疗其它药物治疗重组干扰素重组干扰素 -2-2b(rIFNb(rIFN-2-2b)b)：IFNIFN对部分顽固病例有效，剂量为每次5 5万1010万单位/kg/kg，皮下或肌内注射，每周3 3次，连用3 3个月。不良反应主要有流感样症状、消化道症状、肾功能损害和骨髓抑制，长期应用个别患者可产生抗IFNIFN抗体或自身抗体，发生免疫性疾病。其他：其他：氨苯砜（dapsone）、雷帕霉素（sirolimus）、吗替麦考吩酯（mycophenolate mofetil）等.37ITP的二线治疗-其它药物治疗重组干扰素-2b(rIFNITP国内专家共识（修订）ITP疗效标准完全反应(CR)：治疗后血小板数100109/L且没有出血有效(R)：治疗后血小板数30109/L并且至少比基础血小板数增加两倍，且没有出血无效(NR)：治疗后血小板数 30109/L或者血小板数增加不到基础值的两倍或者有出血在定义CR或R时，应至少检测两次，其间至少间隔7天.38ITP国内专家共识（修订）ITP疗效标准完全反应(CR)ITP国内专家共识（修订）ITP疗效标准复发：指以下情况之一者：若患者原来为完全缓解，当血小板数低于正常者或者出血者，若患者原来为部分缓解，当血小板数低于30 x109/L 或者血小板数增加不到原来的两倍或者有出血。糖皮质激素依赖：是指患者需要继续或者反复给予糖皮质激素至少2个月，以维持血小板在30 x109/L以上者。关于治起效时间：国家儿童ITP工作组定义为从开始治疗到达到CR或者R的时间，并建议在定义CR或者R时，应至少检测两次，期间至少间隔7天，在定义NR或者复发时，应至少检测两次，其间至少间隔1天。.39ITP国内专家共识（修订）ITP疗效标准复发：.39须急症处理的患者：须急症处理的患者：约10%的ITP的患者可出现严重甚至危及生命的出血。因此重度血小板减少（血小板 30109/L）且伴胃肠道、泌尿生殖道、中枢神经系统或其它部位活动性出血和近期需行手术治疗的患者需要将血小板数量迅速提高至安全水平。.40须急症处理的患者：.40急症处理的手段 对于病情十分危急须立即提升血小板的患者应给予随机供者的血小板输注。同时应给予大剂量静注丙种球蛋白（HDIVIg）和(或)大剂量的皮质激素静脉（如甲基强的松龙冲击）治疗。在上述治疗效果不显著，且出血进行性加重危及生命的情况下，可考虑行急诊脾脏切除手术。.41急症处理的手段.41血小板输注应用及时机血小板输注应用及时机n 对象：需要急诊手术、高风险的出血、或活动性中枢神经系统（CNS）、泌尿生殖系统出血的血小板减少患者需要立即升高血小板n 对于有出血症状的患者，血小板 20 x109/L需给予血小板输注，对于无出血症状的患者，血小板 10 x109/L需给予血小板输注.42血小板输注应用及时机 对象：需要急诊手术、高风险的出血、或活转转归归 儿童ITP大部分呈急性、自限性过程，据美国血液协会（American Society of Hematology，ASH）统计，不予治疗的儿童病人血小板好转占83%，在6月内恢复的儿科病人占70-80%。然而有一小部分病人血小板持续低于20109/L，伴有一个以上部位出血，称之为重症ITP，这部分病人往往对治疗的反应不佳.43转 归 .43.44.44