临床试验的安全性评价培训ppt课件

临床床试验的安全性的安全性评价价临床试验的安全性评价1临床床试验的安全性的安全性评价价贵阳医学院附属医院阳医学院附属医院药物物临床床试验机构机构办公室公室何何艳临床试验的安全性评价2临床试验的安全性评价贵阳医学院附属医院临床试验的安全性评价2n医学的医学的进步是以研究步是以研究为基基础的，的，这些研些研究在一定程度上最究在一定程度上最终有有赖于以人作于以人作为受受试者的者的试验。赫赫尔辛基宣言辛基宣言n临床床试验的安全性保障，核心的安全性保障，核心为受受试者者的安全保障的安全保障临床试验的安全性评价3医学的进步是以研究为基础的，这些研究在一定程度上最终有赖于以主要内容主要内容n临床床试验的安全性保障的安全性保障n不良事件及不良事件及严重不良事件重不良事件n特殊的特殊的SAESAEn常常见问题与操作指引与操作指引临床试验的安全性评价4主要内容临床试验的安全性保障临床试验的安全性评价4临床床试验安全性保障安全性保障各方的各方的职责InvestigatorSponsorCRORegulatory AgencyPatientIEC 临床试验的临床试验的安全性安全性临床试验的安全性评价5临床试验安全性保障各方的职责InvestigatorSp临床床试验安全性保障安全性保障各方的各方的职责n总则-所有以人所有以人为对象的研究必象的研究必须符合世界医学大会赫符合世界医学大会赫尔辛基宣言，即公正、尊重人格、力求使受辛基宣言，即公正、尊重人格、力求使受试者最大者最大程度受益和尽可能避免程度受益和尽可能避免伤害。害。-已有的已有的资料足以支持料足以支持该临床床试验n申申办者者-选择合格的研究中心和研究者合格的研究中心和研究者-及及时将全球有关将全球有关试验用用药物的安全信息物的安全信息递交研究者和交研究者和伦委会委会-受受试者者损伤给予治予治疗费用和用和补偿临床试验的安全性评价6临床试验安全性保障各方的职责总则临床试验的安全性评价6临床床试验安全性保障安全性保障各方的各方的职责n研究者研究者-主要研究者主要研究者对试验充分关注充分关注-严格遵循格遵循试验方案方案-决定是否决定是否让受受试者者继续留在留在试验中中-及及时记录AEAE、SAESAE和和药品不良反品不良反应，并，并给予恰当的予恰当的处理理和随和随访n受受试者者-自愿自愿签署知情同意署知情同意书-可随可随时、无条件退出、无条件退出临床床试验n伦委会履行了委会履行了应尽的尽的职责临床试验的安全性评价7临床试验安全性保障各方的职责研究者临床试验的安全性评价7不良事件和不良事件和严重不良事件重不良事件n几个重要概念几个重要概念nAEAE报告的重要性、告的重要性、报告要点告要点nSAESAE的的报告告时限和要求限和要求临床试验的安全性评价8不良事件和严重不良事件几个重要概念临床试验的安全性评价8几个重要概念几个重要概念n药品不良反品不良反应（Adverse Drug Reaction,ADR）在在规定定剂量量正常正常应用用药品品的的过程中程中产生的生的有害而有害而非所期望非所期望的、与的、与药品品应用用有因果关系有因果关系的反的反应。在。在一种新一种新药或或药物新用途的物新用途的临床床试验中，其治中，其治疗剂量尚未确定量尚未确定时，所有有害而非所期望的、与，所有有害而非所期望的、与药物物应用有因果关系的的反用有因果关系的的反应，也，也应视为ADRADR。临床试验的安全性评价9几个重要概念药品不良反应（AdverseDrugReac几个重要概念几个重要概念n非非预期期药物不良反物不良反应（Unanticipated Adverse Drug Reaction,UADR）指性指性质和和严重程度与相重程度与相应的的试验药物物资料不一致，或者根据料不一致，或者根据药物特性物特性预料不到料不到的的药物不良反物不良反应。临床试验的安全性评价10几个重要概念非预期药物不良反应（Unanticipated几个重要概念几个重要概念n不良事件（不良事件（Adverse Event，AE）病人或病人或临床床试验受受试者接受一种者接受一种药物后出物后出现的的不良医学事件，但并不一定与治不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。有因果关系。nAE的关的关键点点-不良的医学事件：不良的医学事件：“不良不良”、“医学事件医学事件”-签署署ICFICF后后发生的：作生的：作为临床床试验开始的开始的标志志-不一定与不一定与试验药物有关物有关临床试验的安全性评价11几个重要概念不良事件（AdverseEvent，AE）临床nAE包括以下形式包括以下形式-症状症状-体征体征-疾病疾病-实验室室检查临床试验的安全性评价12AE包括以下形式临床试验的安全性评价12不良事件不良事件实验室室检查异常异常n在在实验室室验单/报告中告中查找找-如异常，研究者如异常，研究者应标明明CSCS或者或者NCSNCS-签名，日期名，日期-标为CSCS的的项目目应在病在病历中中记录临床试验的安全性评价13不良事件实验室检查异常在实验室验单/报告中查找临床试验的讨论n判断判断实验室数据是从医生治病的角度室数据是从医生治病的角度给它判断它判断有无有无临床意床意义，还是从所做的是从所做的试验判断它有无判断它有无临床意床意义？n举例：当血常例：当血常规检查中中WBCWBC为1 1万，万，NE86%NE86%，PLC18PLC18万，按万，按结果看考果看考虑有急性炎症，从有急性炎症，从临床床角度看，有角度看，有临床意床意义；但从；但从试验角度看，角度看，对试验无影响，是否无影响，是否为无无临床意床意义的异常？的异常？临床试验的安全性评价14讨论判断实验室数据是从医生治病的角度给它判断有无临床意义，还那些异常那些异常值标为CS?CS?n服服药后后发现的或基的或基线评估估时存在，并在存在，并在研究开始后加重的有研究开始后加重的有临床意床意义的异常的异常实验室室检查结果果n伴随有伴随有临床症状床症状n使使试验药物物进行了行了调整整n需要改需要改变伴随用伴随用药临床试验的安全性评价15那些异常值标为CS?服药后发现的或基线评估时存在，并在研究开不良事件不包括：不良事件不包括：n内、外科内、外科检查治治疗过程、程、择期手期手术（如（如内内窥镜、拔牙、透析、拔牙、透析、阑尾切除尾切除术）-除非除非导致致这些些检查治治疗的情况是不良事件的情况是不良事件n无加重的原有疾病或状况无加重的原有疾病或状况n被研究之疾病或与之相关的症状、体征被研究之疾病或与之相关的症状、体征（除非比（除非比预期的期的严重）重）临床试验的安全性评价16不良事件不包括：内、外科检查治疗过程、择期手术（如内窥镜、拔AE的分的分类（按（按发生的生的严重程度）重程度）n严重不良事件（重不良事件（serious adverse events,SAE）n重要不良事件（重要不良事件（significant adverse events）n非期望不良事件（非期望不良事件（unexpected adverse events）临床试验的安全性评价17AE的分类（按发生的严重程度）严重不良事件（serious严重不良事件的定重不良事件的定义在任何在任何剂量下量下导致以下情形的不良事件致以下情形的不良事件n死亡死亡n危及生命危及生命n入院治入院治疗或住院或住院时间延延长n功能障碍或致残功能障碍或致残n受受试者后代出者后代出现先天异常先天异常n其他医其他医疗上被上被认为是是严重不良事件（由研究者重不良事件（由研究者进行行医医疗判断）判断）临床试验的安全性评价18严重不良事件的定义在任何剂量下导致以下情形的不良事件临床试验严重不良事件重不良事件11n导致死亡致死亡死亡的原因是死亡的原因是SAE死亡只是死亡只是结果果如确如确实不明原因死亡，可在不明原因死亡，可在SAE报告以死告以死亡作亡作为事件事件慎用慎用临床试验的安全性评价19严重不良事件1导致死亡临床试验的安全性评价19严重不良事件重不良事件2n危及生命危及生命指事件指事件发生期生期间受受试者有死亡的危者有死亡的危险，但不是指假但不是指假设事件程度再事件程度再严重一些就可重一些就可能能导致死亡。致死亡。n功能障碍或致残功能障碍或致残不良事件使受不良事件使受试者事者事实上或永久地上或永久地丧失失正常的生活能力正常的生活能力临床试验的安全性评价20严重不良事件2危及生命临床试验的安全性评价20严重不良事件重不良事件33n住院治住院治疗n导致住院的不良事件是致住院的不良事件是SAESAEn留在住院部或急留在住院部或急诊病房（通常指至少病房（通常指至少过夜）的夜）的观察或治察或治疗n例外例外在医生在医生办公室或公室或门诊观察室的留察室的留观择期手期手术非医非医疗原因（如原因（如报销、福利或、福利或疗养）造成的养）造成的住院住院临床试验的安全性评价21严重不良事件3住院治疗临床试验的安全性评价21几个重要概念几个重要概念n重要不良事件（重要不良事件（Significiant Adverse Event）在用在用药过程中程中发生的不良事件和血液学或其他生的不良事件和血液学或其他实验室室检查明明显异常异常,并且并且这些不良事件和血些不良事件和血液学或其他液学或其他实验室室检查明明显异常必异常必须采取采取针对性的医性的医疗措施措施才能恢复正常才能恢复正常.n举例：某心血管例：某心血管药物物临床床试验中，某受中，某受试者服者服药后出呕吐症状后出呕吐症状若自行若自行缓解解AEAE若需停若需停药、并于、并于门诊治治疗重要不良事件重要不良事件若呕吐不能自已，若呕吐不能自已，诊为反流性食道炎，需住院治反流性食道炎，需住院治疗严重不良事件重不良事件临床试验的安全性评价22几个重要概念重要不良事件（SignificiantAdve几个重要概念几个重要概念n非期望的不良事件非期望的不良事件即首次被即首次被发现的不良事件的不良事件n重要性重要性一个偶一个偶发的的AEAE，研究者可能，研究者可能认为与与试验药物无明物无明显关系，当多个受关系，当多个受试者出者出现或或多个多个试验单位位报告告这一一AEAE时，就有可能，就有可能成成为事事实上与上与试验药品有关的品有关的证据，即据，即很可能是非很可能是非预期的期的药品不良反品不良反应。临床试验的安全性评价23几个重要概念非期望的不良事件临床试验的安全性评价23 AE/SAE的的处理、理、记录、报告告临床试验的安全性评价24AE/SAE的处理、记录、报告临床试记录不良事件的重要性不良事件的重要性n保保护受受试者的安全者的安全n评价价药物的安全性物的安全性n修改修改试验方案、方案、调整整剂量量/剂型及停止型及停止临床床试验的依据的依据n满足足药物注册要求物注册要求临床试验的安全性评价25记录不良事件的重要性保护受试者的安全临床试验的安全性评价25研究者的研究者的责任任n及及时发现，正确，正确处理理n记录所有所有AE/SAEn在病在病历和病例和病例报告表（告表（CRF）记载AE/SAEn尽可能尽可能记录诊断而不是症状或体征断而不是症状或体征n评估与研究估与研究药物的关系物的关系临床试验的安全性评价26研究者的责任及时发现，正确处理临床试验的安全性评价26描述和描述和记录AEAE的几个要素的几个要素nAE的医学描述的医学描述nAE的开始日期、的开始日期、结束日期束日期n与研究与研究药物的关系物的关系n是否需要治是否需要治疗n伴随用伴随用药n是否被确是否被确认为不可逆的不可逆的AE 以上内容均需以上内容均需记录在原始病在原始病历中中!临床试验的安全性评价27描述和记录AE的几个要素AE的医学描述临床试验的安全性评价2临床试验的安全性评价培训ppt课件28与与试验药物的相关性物的相关性l无关无关l可能无关可能无关l可能有关可能有关l很可能有关很可能有关l肯定有关肯定有关临床试验的安全性评价29与试验药物的相关性无关临床试验的安全性评价29SFDA-ADR监测中心推荐中心推荐标准准开始用开始用药的的时间与不良反与不良反应出出现的的时间有无合理的先后关系有无合理的先后关系所所怀疑的不良反疑的不良反应是否符合是否符合该药品已知不良反品已知不良反应的的类型型停停药或减量后，反或减量后，反应是否减是否减轻或消失或消失再次接触可疑再次接触可疑药品是否再次出品是否再次出现同同样的反的反应所所怀疑的不良反疑的不良反应是否可用合并用是否可用合并用药的作用、病人的的作用、病人的临床状床状态或其他或其他疗法的影响来解法的影响来解释 时序性序性同同类反反应去激去激发反反应再激再激发反反应混混杂因素因素临床试验的安全性评价30SFDA-ADR监测中心推荐标准开始用药的时间与不良反应出现1 12 23 34 45 5肯定有肯定有关关+_ _很可能很可能有关有关+？_ _可能有可能有关关+_ _?可能无可能无关关_ _ _?待待评价：需要价：需要补充材料才能充材料才能评价价无法无法评价：价：评价的必价的必须材料无法材料无法获得得药物与物与ADR的关的关联性判断性判断+表示肯定；表示肯定；表示表示 否定；？情况不明或否定；？情况不明或难以肯定或否定以肯定或否定临床试验的安全性评价3112345肯定有关+_很可能有关+？_可能有关+_AE/SAE报告、随告、随访时限限临床试验的安全性评价32AE/SAE报告、随访时限临床试验的安全性评价32收集和随收集和随访AE/SAE的的时限限n从从签署知情同意署知情同意书开始开始n贯穿整个研究穿整个研究过程程n对SAESAE的随的随访可能在研究可能在研究结束束时仍仍继续n其随其随访延延续时间视医医疗需要而定需要而定n所有相关的不良和所有相关的不良和严重不良事件都必重不良事件都必须随随访至至l事件得到解决事件得到解决l事件得到控制事件得到控制l事件得到解事件得到解释l受受试者失者失访临床试验的安全性评价33收集和随访AE/SAE的时限从签署知情同意书开始临床试验的安SAE的的报告告n研究者和申研究者和申办者的共同者的共同职责n首次首次报告：告：获知知SAE发生的生的24小小时内内n定期追踪事件的定期追踪事件的发展展n随随访报告：告：获知知SAE随随访结果后的果后的24小小时内内n文件：文件：SAE报告表告表n报告方式：告方式：传真、真、电话、电子子邮件件 No time to wait!处理理优于于报告告临床试验的安全性评价34SAE的报告研究者和申办者的共同职责临床试验的安全性评价34报告类型首次报告随访报告 总结报告报告时间：年 月 日医疗机构及专业名称电话申报单位名称电话试验用药品名称中文名称：英文名称：药品注册分类及剂型分类：中药 化学药 治疗用生物制品 预防用生物制品其它 注册分类：剂型:临床研究分类期 期 期 期 生物等效性试验 临床验证临床试验适应症：受试者基本情况姓名拼音缩写:出生日期:性别:男 女身高(cm)：体重(Kg)：合并疾病及治疗：有 无1.疾病：_ 治疗药物：_ 用法用量：_2.疾病：_ 治疗药物：_ 用法用量：_3.疾病：_ 治疗药物：_ 用法用量：_SAE的医学术语(诊断)SAE情况死亡 _年_月_日导致住院 延长住院时间 伤残 功能障碍 导致先天畸形 危及生命 其它 SAE发生时间：_年_月_日研究者获知SAE时间：_年_月_日对试验用药采取的措施继续用药 减小剂量 药物暂停后又恢复 停用药物SAE转归症状消失（后遗症 有 无）症状持续 SAE与试验药的关系肯定有关 可能有关 可能无关 肯定无关 无法判定SAE报道情况国内：有 无 不详；国外：有 无 不详SAE发生及处理的详细情况：严重不良事件报告表（严重不良事件报告表（SAE）新药临床研究批准文号：编号：报告单位名称报告人职务/职称：报告人签名：临床试验的安全性评价35报告类型首次报告随访报告总结报告报告时间特殊的特殊的SAE妊娠妊娠妊娠本身并不是妊娠本身并不是AEAE，但必，但必须随随访以确保以确保婴儿安然无恙儿安然无恙为什么？什么？n评估潜在的出生缺陷（可能的估潜在的出生缺陷（可能的SAESAE）n法法规要求要求n药品上市后品上市后为医生提供医生提供药品安全品安全资料料临床试验的安全性评价36特殊的SAE妊娠妊娠本身并不是AE，但必须随访以确保妊娠的妊娠的报告告n时限：在得知受限：在得知受试者或其配偶者或其配偶怀孕后孕后24小小时内内n其它伴随其它伴随AE：除填写妊娠：除填写妊娠报告表外告表外还应填写填写AE/SAE报告表告表n自自发流流产属于属于SAE临床试验的安全性评价37妊娠的报告时限：在得知受试者或其配偶怀孕后24小时内临床试验安全性安全性评价中常价中常见问题n研究者不重研究者不重视临床床试验中毒性反中毒性反应：观察不察不细致、致、评价不及价不及时n研究者不熟悉毒性研究者不熟悉毒性评价价标准：准：评价不准价不准确确n发生毒性反生毒性反应后研究者不追踪：后研究者不追踪：评价不价不系系统n不熟悉研究方案中特定的不熟悉研究方案中特定的SAE:漏漏报临床试验的安全性评价38安全性评价中常见问题研究者不重视临床试验中毒性反应：观察不细我院我院药物物临床床试验机构机构报告告SAE要求要求n上网上网查看看“药物物临床床试验AE/SAE的的处理、理、报告告SOP”n上网下上网下载“SAE报告表告表”n按要求填写好按要求填写好“SAE报告表告表”交到机构交到机构办公室登公室登记、备案。案。临床试验的安全性评价39我院药物临床试验机构报告SAE要求上网查看“药物临床试验AE受试者发生受试者发生SAESAE研究者第一时间研究者第一时间到达现场、做出到达现场、做出判断并通知判断并通知PIPI决定受试者的处理决定受试者的处理尽快填写尽快填写SAESAE报告表，报告表，上交机构办公室秘上交机构办公室秘书书通报机构办公室通报机构办公室双盲试验，揭盲？双盲试验，揭盲？停药或减量？停药或减量？继续服用？继续服用？其他医疗处理其他医疗处理 机构办秘书机构办秘书 24小时内小时内通报监察员通报监察员申办方、组长单位申办方、组长单位我院临床试验伦理委员会我院临床试验伦理委员会省省SFDASFDA（IIII、IIIIII期药品注册处、药品安全监管期药品注册处、药品安全监管处，处，IVIV期同时上报药品不良反应监测中心）期同时上报药品不良反应监测中心）国家国家SFDASFDA做好记录并将做好记录并将SAESAE报告表归档报告表归档临床试验的安全性评价40受试者发生SAE研究者第一时间到达现场、做出判断并通n设盲（盲（Blinding/MaskingBlinding/Masking）：）：临床床试验中使一方或中使一方或多方不知道受多方不知道受试者治者治疗分配的程序。分配的程序。单盲、双盲。盲、双盲。n紧急破盲表：由申急破盲表：由申办方提供的一份包含受方提供的一份包含受试者治者治疗分配的密封文件。分配的密封文件。n下列下列紧急情况，研究者决定是否拆开急情况，研究者决定是否拆开应急信封急信封n严重不良事件重不良事件n受受试者需者需紧急急抢救救n一旦揭盲，一旦揭盲，该受受试者作者作为脱落病例。全部盲底泄密脱落病例。全部盲底泄密或或应急信封拆急信封拆阅率率20%20%，该双盲双盲试验失效。失效。临床试验的安全性评价41设盲（Blinding/Masking）：临床试验中使一方或n n谢谢谢谢临床试验的安全性评价42谢谢临床试验的安全性评价42