Tarceva产品简介及不良反应处理课件

路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索21 六月 20241Tarceva产品简介及不产品简介及不良反应处理良反应处理10 八月 20231Tarceva产品简介及不良反应处理1路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索特罗凯特罗凯 概况概况分子结构与药代动力学特征分子结构与药代动力学特征特罗凯特罗凯 产品信息产品信息作用机理作用机理特罗凯概况分子结构与药代动力学特征特罗凯产品信息作用机理2路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索特罗凯特罗凯 药物成分药物成分通用名：厄洛替尼通用名：厄洛替尼化学结构属于喹唑啉类化学结构属于喹唑啉类EGFR选择性酪氨酸激酶抑制剂选择性酪氨酸激酶抑制剂分子式：C22H23N3O4.HCI分子量：429.90IC50=0.002 MMoyer JD,et al.Cancer Res 1997;57:483848ONNHCIHNOOO特罗凯药物成分通用名：厄洛替尼分子式：C22H23N3O43路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索特罗凯特罗凯 药代动力学特点药代动力学特点 吸收，分布，代谢，清除吸收，分布，代谢，清除1.Tarceva(erlotinib)summary of product characteristics,F.Hoffmann-La Roche Ltd.,2005.2.Tarceva(erlotinib)full prescribing information,OSI Pharmaceuticals,Inc.,2005.口服特罗凯口服特罗凯的生物利用度为的生物利用度为59%1。与食物同服可将生物利用度提高至近100%2。用药后用药后4小时达到血浆峰浓度小时达到血浆峰浓度1。特罗凯特罗凯 通过肝脏代谢，主要依靠通过肝脏代谢，主要依靠CYP3A4代谢代谢1。中位半衰期约中位半衰期约18小时小时1。达到稳态血浆浓度需要达到稳态血浆浓度需要7-8天天1。清除率同年龄、体重以及性别无明显联系清除率同年龄、体重以及性别无明显联系1。吸烟者清除率较不吸烟者提高吸烟者清除率较不吸烟者提高24%2。特罗凯药代动力学特点 吸收，分布，代谢，清除1.Tar4路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索特罗凯特罗凯 更强的药代动力学更强的药代动力学特征特征特罗凯 1(150mg/d)吉非替尼2(225mg/d)吉非替尼2(525mg/d)吉非替尼2(700mg/d)Cmax(ng/ml)2,1203079032,146AUC0-24(nghour/mL)38,4205,04114,72736,0771.Hidalgo M,et al.J Clin Oncol 2001;19:32673279.2.Ranson M,et al.J Clin Oncol 2002;20:22402250.在推荐剂量下，特罗凯在推荐剂量下，特罗凯的血药浓度远高于吉非替尼。的血药浓度远高于吉非替尼。吉非替尼要达到等同于特罗凯吉非替尼要达到等同于特罗凯 的血药浓度，需要服用的血药浓度，需要服用3倍以上推荐剂量。倍以上推荐剂量。特罗凯更强的药代动力学特征特罗凯1吉非替尼2吉非替尼25路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索特罗凯特罗凯 血药血药浓度能浓度能有效抑制有效抑制EGFR突变和野生型突变和野生型BR.21 研究中患者服用特罗凯研究中患者服用特罗凯 150mg/天之后天之后随时间变化的血药浓度随时间变化的血药浓度1.PK data from BR.21study and plasma.protein binding study OSI-774-TILL-01;2.K Carey et al,Cancer Res 2006,66,8166 1,000100100特罗凯血药浓度(ng/mL)285684112140168天IC50 EGFR野生型野生型2IC50 EGFR突变突变2特罗凯特罗凯 1特罗凯血药浓度能有效抑制BR.21 研究中患者服用特罗凯6路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索特罗凯特罗凯 概况概况分子结构与药代动力学特征分子结构与药代动力学特征特罗凯特罗凯 产品信息产品信息作用机理作用机理特罗凯概况分子结构与药代动力学特征特罗凯产品信息作用机理7路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索EGFR信号通路信号通路配体与EGFR结合形成二聚体酪氨酸激酶结构域改变 13 细胞内信号传导通路被激活4,5 特定的配体与细胞特定的配体与细胞外的外的EGFR结合结合受体结构的改变形受体结构的改变形成了二聚体成了二聚体细胞内酪氨酸激酶细胞内酪氨酸激酶结构域结构域 磷酸化磷酸化 细胞增殖，迁移，细胞增殖，迁移，黏附等黏附等PPATPATP=adenosinetriphosphatePP1.Cohen S,et al.J Biol Chem 1980;255:483442;2.Soderquist AM,et al.Fed Proc 1983;42:2615203.Chinkers M,et al.Nature 1981;290:5169;4.Carey et al.Cancer Res 2006;66:8163715.Wells A.Int J Biochem Cell Biol 1999;31:63743EGFR信号通路配体与形成二聚体酪氨酸激酶结构域改变 138路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索酪氨酸激酶结构域改变 13 EGFR 失活 细胞内酪氨酸激酶结构域细胞内酪氨酸激酶结构域磷酸化，下游信号通路激磷酸化，下游信号通路激活，肿瘤细胞发生增殖，活，肿瘤细胞发生增殖，迁移，黏附等迁移，黏附等特罗凯特罗凯 与与ATP 竞争性结合竞争性结合在酪氨酸酶结构域，抑制磷在酪氨酸酶结构域，抑制磷酸化，从而阻断细胞内信号酸化，从而阻断细胞内信号通路的传导通路的传导PPATP1.CohenS,etal.JBiolChem1980;255:483442;2.SoderquistAM,etal.FedProc1983;42:2615203.ChinkersM,etal.Nature1981;290:5169;4.Careyetal.CancerRes2006;66:8163715.WellsA.IntJBiochemCellBiol1999;31:63743EGFR信号通路信号通路酪氨酸激酶结构域改变 13 EGFR 失活 细胞内酪氨酸激9路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索特罗凯特罗凯 概况概况分子结构与药代动力学特征分子结构与药代动力学特征特罗凯特罗凯 产品信息产品信息作用机理作用机理特罗凯概况分子结构与药代动力学特征特罗凯产品信息作用机理10路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索20092010201120132012特罗凯特罗凯 上市历程上市历程2009中国获批 二线二线适应症2006 中国获批 三线三线适应症 2011中国获批 维持治疗维持治疗适应症2013计划中国获批 一线突变一线突变适应症2005欧洲获批 二线二线/三线三线治疗适应症2010欧洲美国获批 一线一线维持适应症 欧洲申请 一线突变一线突变适应症OPTIMAL研究结果发表研究结果发表2004FDA批准二线二线/三线三线适应症20092010201120132012特罗凯上市历程2011路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索特罗凯特罗凯 中国适应症中国适应症特罗凯单药适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌(NSCLC)。两个多中心、随机、安慰剂对照的III期试验中，结果显示特罗凯联合铂化疗方案(卡铂+杉醇；或者吉西他滨+顺铂)作为局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗，相对单用铂化疗增加临床获益，因此不推荐用于上述情况的一线治疗。本品用于EGFR突变人群一线治疗的临床研究正在进行中。建议经治医生根据本品和同类药物研究进展以及患者自身状况综合考虑治疗选择。特罗凯单药可用于经4个周期以铂类为基础的一线化疗后处于疾病稳定的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者的维持治疗。该适应症是基于一项随机、双盲、安慰剂对照研究(BO18192)结果见(临床试验)。目前尚获得比较一线化疗后进展和进展后使用特罗凯治疗的临床研究数据。特罗凯中国适应症特罗凯单药适用于既往接受过至少一个化疗方12路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索特罗凯特罗凯 用法、用量用法、用量特罗凯的推荐剂量为每日150mg特罗凯应在餐前1小时或餐后2小时服用特罗凯特罗凯规格有两种：规格有两种：150mg,100mg特罗凯用法、用量特罗凯的推荐剂量为每日150mg特罗凯13路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索特罗凯特罗凯 注意事项及剂量调整策略注意事项及剂量调整策略注意事项注意事项1育龄妇女用药期间应避免妊娠。育龄妇女用药期间应避免妊娠。因吸烟可减少血中药物浓度，应推荐戒烟。因吸烟可减少血中药物浓度，应推荐戒烟。1.Tarceva(erlotinib)summary of product characteristics,F.Hoffmann-La Roche Ltd.,2005.2.Shepherd FA et al.N Engl J Med.2005;353:123-132.3.Data on file,OSI Pharmaceuticals,Inc.剂量调整策略剂量调整策略1必要时可按每必要时可按每50mg一级的梯度减药。一级的梯度减药。6%患者因皮疹需要减量，患者因皮疹需要减量，1%患者因腹泻而需减药。患者因腹泻而需减药。在特罗凯在特罗凯关键性临床试验中详细说明了难以控制的关键性临床试验中详细说明了难以控制的3级级以上皮疹或腹泻患者的剂量调整指南以上皮疹或腹泻患者的剂量调整指南2,3 暂时停药直至症状暂时停药直至症状1级级2 减量减量50mg1特罗凯注意事项及剂量调整策略注意事项11.Tarceva14路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索特罗凯不良反应的处理特罗凯不良反应的处理15路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索不良反应不良反应胃肠道异常胃肠道异常腹泻恶心呕吐口腔炎腹痛肝功能异常皮肤和皮下组织异常皮肤和皮下组织异常皮疹瘙痒皮肤干燥全身不适和用药部位情况全身不适和用药部位情况乏力感染和侵染感染和侵染感染*代谢和营养异常代谢和营养异常食欲下降眼疾眼疾结膜炎干燥性角结膜炎罕见角膜溃疡呼吸道、胸部和纵隔异常呼吸道、胸部和纵隔异常呼吸困难咳嗽肝毒性罕见间质性肺病*严重感染，伴有或不伴有中性粒细胞缺乏，包括肺炎、脓血症和蜂窝织炎。严重感染，伴有或不伴有中性粒细胞缺乏，包括肺炎、脓血症和蜂窝织炎。不良反应胃肠道异常皮肤和皮下组织异常全身不适和用药部位情况感16路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应中国临床治疗指导原则中国临床治疗指导原则lEGFRIs相关皮肤毒性的发病机制相关皮肤毒性的发病机制l临床表现及发生率临床表现及发生率l分级分级l治疗治疗l预防预防表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应中国临床治疗指导原17路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索EGFRIs相关皮肤不良反应的机制相关皮肤不良反应的机制l相关皮肤不良反应的发生机制尚未完全明确相关皮肤不良反应的发生机制尚未完全明确l通常认为对滤泡以及滤泡间细胞表皮生长信号传导通路的通常认为对滤泡以及滤泡间细胞表皮生长信号传导通路的干扰是关键的原因干扰是关键的原因lEGFR在表皮中起着重要作用在表皮中起着重要作用:刺激表皮细胞生长、抑制刺激表皮细胞生长、抑制其分化、保护细胞抵抗紫外线相关损伤、抑制炎症并加速其分化、保护细胞抵抗紫外线相关损伤、抑制炎症并加速创面愈合创面愈合l药物抑制药物抑制EGFR后可影响角质化细胞的增生，分化，迁移后可影响角质化细胞的增生，分化，迁移以及黏附，这一理论有助于解释丘疹脓疱及干燥病的形成以及黏附，这一理论有助于解释丘疹脓疱及干燥病的形成Lacouture M.Nat Rev Cancer 2006;6:80312EGFRIs相关皮肤不良反应的机制相关皮肤不良反应的发生机制18路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应中国临床治疗指导原则中国临床治疗指导原则lEGFRIs相关皮肤毒性的病因及发病机制相关皮肤毒性的病因及发病机制l临床表现及发生率临床表现及发生率l分级分级l治疗治疗l预防预防表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应中国临床治疗指导原19路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索EGFRIs相关皮肤不良反应的临床表现脱发脱发丘疹脓疱型丘疹脓疱型 皮疹皮疹干燥病干燥病搔痒症搔痒症眼或睫毛异常眼或睫毛异常指甲改变指甲改变EGFRIs相关皮肤不良反应的临床表现脱发丘疹脓疱型 皮疹干20路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索EGFRIs相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率肺癌生物靶向治疗肺癌生物靶向治疗 周彩存周彩存EGFRIs相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率肺癌生物靶向21路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索皮疹发展的进程皮疹发展的进程01周周皮肤红斑及水肿伴感觉障碍皮肤红斑及水肿伴感觉障碍13周周丘疹脓疱样皮疹丘疹脓疱样皮疹35周周皮疹结痂皮疹结痂58周周红斑，毛细血管扩张症红斑，毛细血管扩张症皮疹发展的进程01周皮肤红斑及水肿伴感觉障碍13周丘疹脓22路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索皮疹的皮疹的临床表现临床表现皮疹的临床表现23路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索EGFRIsEGFRIs相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率EGFRIs相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率24路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索Erbitux 治疗后的甲沟炎甲沟炎的临床表现Iressa 治疗后的甲沟炎Erbitux 治疗后的甲沟炎甲沟炎的临床表现Iressa 25路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索EGFRIsEGFRIsEGFRIsEGFRIs相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率EGFRIs相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率26路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索毛发的毒性临床表现毛发的毒性临床表现毛发的毒性临床表现27路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索EGFRIsEGFRIs相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率EGFRIs相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率28路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索皮肤干燥的临床表现皮肤干燥的临床表现29路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应中国临床治疗指导原则中国临床治疗指导原则lEGFRIs相关皮肤毒性的病因及发病机制相关皮肤毒性的病因及发病机制l临床表现及发生率临床表现及发生率l分级分级l治疗治疗l预防预防表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应中国临床治疗指导原30路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索EGFRIsEGFRIs相关皮肤不良反应分级相关皮肤不良反应分级NCI-CTCAENCI-CTCAE标准标准(3.0(3.0版版)EGFRIs相关皮肤不良反应分级NCI-CTCAE标准(31路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索l局限于头面和上躯干局限于头面和上躯干部部l几乎无主观症状几乎无主观症状l对日常生活无影响对日常生活无影响 l无继发感染无继发感染l范围比较广泛范围比较广泛l主观症状轻主观症状轻l对日常生活有轻微的对日常生活有轻微的影响影响l无继发感染的征象无继发感染的征象l范围广泛范围广泛l主观症状严重主观症状严重l对日常生活影响较大对日常生活影响较大l有继发感染的可能有继发感染的可能Grade 1Grade 2Grade 3/4Lynch TJ,et al.Oncologist 2007;12:61021中度中度轻度轻度重度重度痤疮样皮疹的分级痤疮样皮疹的分级局限于头面和上躯干部范围比较广泛范围广泛Grade 1Gr32路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应中国临床治疗指导原则中国临床治疗指导原则lEGFRIs相关皮肤毒性的病因及发病机制相关皮肤毒性的病因及发病机制l临床表现及发生率临床表现及发生率l分级分级l治疗治疗l预防预防表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应中国临床治疗指导原33路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索治治 疗疗l病人教育：皮肤毒性与生存的关系病人教育：皮肤毒性与生存的关系l药物治疗：局部、全身药物治疗：局部、全身l剂量调整与停药剂量调整与停药治 疗病人教育：皮肤毒性与生存的关系34路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索皮疹与疗效、生存的相关性皮疹与疗效、生存的相关性l皮疹的严重程度同疗效正相关皮疹的严重程度同疗效正相关l皮疹患者的生存期显著优于未出现皮疹的患者皮疹患者的生存期显著优于未出现皮疹的患者lBR21，TRUST，PA 3试验均证实了在试验均证实了在EGFR-TKI中，特中，特罗凯罗凯 有较高的皮疹发生率，且皮疹可以作为临床获益的信有较高的皮疹发生率，且皮疹可以作为临床获益的信号号皮疹与疗效、生存的相关性皮疹的严重程度同疗效正相关35路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索特罗凯特罗凯II期临床试验期临床试验:2/3度皮疹明显改善生存度皮疹明显改善生存Survival distribution functionTime(月)Grade 2/3(n=17)Grade 1(n=26)No rash(n=14)0510152025301.000.750.500.250*vs no rashPrez-Soler R,et al.J Clin Oncol 2004;22:323847 中位生存期(95%CI)(months)No rash 1.5(12.2)Grade 1 8.5(4.814.8),p0.0001*Grade 2/3 19.6(10.822.1+),p0.0001*特罗凯II期临床试验:2/3度皮疹明显改善生存Surviv36路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索BR.21研究中特罗凯研究中特罗凯 生存期与皮疹的关系生存期与皮疹的关系l除去入组试验除去入组试验28日内死亡的患者日内死亡的患者l两者间相互关系数据源自多变量分析生存概率生存概率1.00.750.500.250061218243036生存期生存期(月月)0度度(n=86)中位中位:3.3个月个月1度度(n=135)中位中位:7.1个月个月2+度度(n=223)中位中位:11.1个月个月级别HR95%CIp 值2+vs 00.290.220.380.0011 vs 00.410.310.550.0012+vs 10.700.540.900.005 Wacker B,et al.Clin Cancer Res 2007;13:391321BR.21研究中特罗凯生存期与皮疹的关系除去入组试验28日37路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索TRUST亚洲：亚洲：PFS与皮疹严重程度的关系与皮疹严重程度的关系Mok TS et al,J Clin Oncol,2008;26(Suppl.):abstr 19001.P 15的广谱防晒用品的广谱防晒用品若患者出现皮疹，则按以上共识进行处理若患者出现皮疹，则按以上共识进行处理 预防及教育有趾甲倒刺（逆剥）的患者用药过程中可能出现甲沟炎及局部增生反应，EGFRIs治疗期间需改变足部受力习惯、穿宽松、透气鞋EGFRIs治疗前一周即热温水泡足（在用药中继续）或食用盐+水+白萝卜片（或花椒）（煮沸）泡足后涂抹护肤物或硅霜可预防足部皮疹的发生积极治疗足癣肺癌生物靶向治疗肺癌生物靶向治疗 周彩存周彩存 合理的预防性措施是控制EGFRIs皮肤不良反应的重要步骤45路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索病人教育病人教育l加强与患者的沟通交流，用药前医护人员即告之可能发生加强与患者的沟通交流，用药前医护人员即告之可能发生的皮肤不良反应的皮肤不良反应l合理解释皮疹严重程度与疗效和生存期的关系合理解释皮疹严重程度与疗效和生存期的关系l协同家属给予患者各方面的支持协同家属给予患者各方面的支持l指导患者采取正确的预防措施指导患者采取正确的预防措施肺癌生物靶向治疗肺癌生物靶向治疗 周彩存周彩存病人教育加强与患者的沟通交流，用药前医护人员即告之可能发生的46路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索如何处理特罗凯引起的腹泻如何处理特罗凯引起的腹泻l发生率为发生率为50-60%50-60%，通常是轻或中度，通常是轻或中度只有只有6 6的患者是的患者是3 3级或级或4 4级级l中位发生时间中位发生时间:12:12 天天l通常是暂时性的通常是暂时性的l只有只有1 1的患者因腹泻需要减量的患者因腹泻需要减量肺癌生物靶向治疗肺癌生物靶向治疗 周彩存周彩存如何处理特罗凯引起的腹泻肺癌生物靶向治疗 周彩存47路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索腹泻的处理腹泻的处理l多数患者可用洛哌丁胺多数患者可用洛哌丁胺(易蒙停易蒙停)控制控制推荐方案推荐方案在症状出现时应用在症状出现时应用4mg4mg洛哌丁胺，然后每洛哌丁胺，然后每2-42-4小时应用小时应用2mg2mg，直到患者腹泻停止，直到患者腹泻停止1212小时小时l适当补充水分l在严重腹泻患者(洛哌丁胺治疗无效)，特罗凯应减量或停药肺癌生物靶向治疗肺癌生物靶向治疗 周彩存周彩存腹泻的处理多数患者可用洛哌丁胺(易蒙停)控制推荐方案适当补充48路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索间质性肺炎间质性肺炎(ILD)(ILD)的发生机制的发生机制l所有试验中（包括无对照组试验和有同时化疗的试验）共4900 例厄洛替尼治疗患者ILD总的发生率约为0.6%l可能的危险因素：男性；吸烟；合并间质性肺炎；接受过胸部放疗或化疗的患者肺癌生物靶向治疗肺癌生物靶向治疗 周彩存周彩存间质性肺炎(ILD)的发生机制所有试验中（包括无对照组试验49路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索间质性肺炎间质性肺炎(ILD)(ILD)的临床表现的临床表现l呼吸困难l咳嗽l发热l症状迅速恶化l特罗凯发生ILD的中位发病时间为47天lTKI引起的ILD预后差，死亡率高达33-44%肺癌生物靶向治疗肺癌生物靶向治疗 周彩存周彩存间质性肺炎(ILD)的临床表现呼吸困难肺癌生物靶向治疗 50路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索间质性肺炎间质性肺炎(ILD)(ILD)的处理的处理l怀疑出现ILD时，立即停用药物l并给予吸氧及全身应用激素l支持治疗：机械通气，采用低潮气量的通气方式限制输液肺癌生物靶向治疗肺癌生物靶向治疗 周彩存周彩存间质性肺炎(ILD)的处理怀疑出现ILD时，立即停用药物肺51路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索有关有关EGFRIs减量或停药的专家建议减量或停药的专家建议lEGFRIs减量或停药须作为III度皮肤不良反应治疗失败后的最后选择，只有皮肤反应持续2-4周仍无法消除时才中断治疗lEGFRIs停药期间，对皮疹的治疗不能停止，因为可能持续很长时间l部分患者仅需暂时停药，待皮疹改善后即可继续用药l当患者怀疑ILD时，应停药，排除诊断后可继续使用，一旦确诊ILD，将永久停用l出现严重肝功能受损时应停药，待肝功能恢复后应减量使用l出现3度以上腹泻时应停药，待腹泻停止后减量使用有关EGFRIs减量或停药的专家建议EGFRIs减量或停药须52路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索必须根据肝毒性的严重程度及其对患者造成的影响，对每位患者进行个体化管理1管理原则监测方案必须严密监测肝毒性2启用TKI治疗前进行监测1，TKI治疗2周后监测肝毒性，频率每月一次3存在肝功能异常的患者应加强监测（必要时一周一次）21.YohannLoriotetal.,NatureClinicalPracticeOncology2008;5(5):268-278.2.ShahRRetal.,DrugSaf2013;36(7):491-503.3.Hoetal.,JournalofClinicalOnocology2005;23(33):8531-8536.EGFRTKI的肝毒性监测及治疗策略肝毒性管理必须根据肝毒性的严重管理原则监测方案必须严密监测肝毒性2Yo53路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索1.TeoYLetal.,ExpertOpinDrugMetabToxicol2014;11(2):1-12.2.陈东风等.中华肝脏病杂志2012;20(3):170-172.转换为另一种TKI药物选择另一种具有相似机制的TKI药物进行替代治疗，有文献报道：在出现肝毒性的吉非替尼服用者中转换为特罗凯可使肝毒性有效改善1改变TKI药物剂量服用TKI出现肝毒性后，减量或减少服用频率以防止进一步的肝毒性，但可能存在剂量不足的风险1针对肝损伤机制进行药物治疗EGFRTKI所致肝毒性的治疗策略（专家建议）抗炎药物，如：异甘草酸镁、甘草酸二铵等2解毒抗氧化药物，如：S-腺苷蛋氨酸、还原型谷胱甘肽等2肝细胞膜保护剂，如：如多烯磷脂酰胆碱2利胆药物，如：熊去氧胆酸、茴三硫2降酶药物，如：联苯双酯、双环醇2糖皮质激素，如：泼尼松龙、甲基强的松龙1Teo YL et al.,Expert Opin Dr54路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索特罗凯配伍禁忌特罗凯配伍禁忌55路漫漫其修远兮路漫漫其修远兮,吾将上下而求索吾将上下而求索禁忌和药物相互作用禁忌和药物相互作用l禁忌对本品及成分过敏者禁用l药物相互作用任何通过CYP 3A4代谢或者酶的抑制剂或者诱导剂均可能与厄罗替尼相互作用抑制剂（提高TARCEVA血药浓度）：如酮康唑诱导剂（降低TARCEVA血药浓度）：如利福平禁忌和药物相互作用禁忌56