TACE联合分子靶向治疗临床应用课件

原发性肝癌联合分子靶向治疗原发性肝癌联合分子靶向治疗临床应用初步结果临床应用初步结果中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院 原发性肝癌联合分子靶向治疗临床应用初步结果中国医学科学院肿目录目录联合索拉非尼临床应用初探联合索拉非尼临床应用初探积极处理不良反应积极处理不良反应如何选择患者如何选择患者目录联合索拉非尼临床应用初探2008-8-282008-8-28至至2011-4-252011-4-25共收治患者共收治患者8686名名可评估的可评估的7373例（例（84.9%84.9%）获得慈善赠药获得慈善赠药5656例例(76.7%)(76.7%)未获得赠药未获得赠药3030例例(继续用药中继续用药中6 6例例)一般资料（）一般资料（）联合索拉非尼临床应用初探联合索拉非尼临床应用初探中国医学科学院肿瘤医院数据2008-8-28至2011-4-25共收治患者86名一般资联合索拉非尼临床应用初探联合索拉非尼临床应用初探 临床使用标准临床使用标准 预期生存预期生存33个月个月 无法切除和无法切除和/或转移性进展期或转移性进展期 有影像学可评价的病灶有影像学可评价的病灶 评分评分0-20-2分分 B B和和C C A A级或级或B B级级中国医学科学院肿瘤医院数据联合索拉非尼临床应用初探临床使用标准中国医学科学院肿治疗方案：治疗方案：索拉非尼索拉非尼400日，间隔日，间隔12h持续用药，介入治疗期间不停药持续用药，介入治疗期间不停药服药前后服药前后2h禁止高脂饮食禁止高脂饮食如出现如出现/级限制性毒副作用，酌情予剂级限制性毒副作用，酌情予剂量减半或停药量减半或停药联合索拉非尼临床应用初探联合索拉非尼临床应用初探治疗方案：联合索拉非尼临床应用初探患者基线特征（一）患者基线特征（一）患者（患者（73）平均年龄，岁平均年龄，岁55.2（3185）男性，男性，n（%）66（90.4）评分，评分，n（%）025（34.2）1245（61.7）3（4.1）分级，分级，n（%）A68（93.2）B5（6.8）分期，分期，n（%）BC52（71.2）21（28.8）联合索拉非尼临床应用初探联合索拉非尼临床应用初探患者基线特征（一）患者（73）平均年龄，岁55.2（3185 患者基线特征（二）患者基线特征（二）患者（患者（73）肝炎病毒感染，肝炎病毒感染，n（%）无感染无感染7（9.6）BC60（82.2）5（6.8）未查未查2（2.7）肝硬化，肝硬化，n（%）有有24（32.9）无无不明不明47（64.4）2（2.7）联合索拉非尼临床应用初探联合索拉非尼临床应用初探患者基线特征（二）患者（73）肝炎病毒感染，n（%）联合索拉非尼临床应用初探联合索拉非尼临床应用初探患者基线特征（三）患者基线特征（三）患者（患者（73）既往治疗，既往治疗，n（%）手术手术12（16.4）局部治疗局部治疗69（94.5）未行其他治疗未行其他治疗5（6.8）肝外转移，肝外转移，n（%）肺转移肺转移肾上腺转移肾上腺转移7（9.6）1（1.4）腹腔转移腹腔转移1（1.4）门脉癌栓，门脉癌栓，n（%）6（8.2）联合索拉非尼临床应用初探患者基线特征（三）患者（73）既往治进入慈善时应答进入慈善时应答 （）（）例数（例数（%）临床获益率（临床获益率（）56 56（76.776.7）疾病进展疾病进展 （）17 17（23.323.3）联合索拉非尼临床应用初探联合索拉非尼临床应用初探结果统计（截止结果统计（截止20112011年年5 5月，尚未达到中位，亦无同期对照月，尚未达到中位，亦无同期对照数据）数据）进入慈善时应答（）例数（%）临床获益率（）56（不良反应不良反应药物相关不良反应，药物相关不良反应，n n（%）级别级别 患者患者 N=73 N=73所有所有3 3度度手足皮肤反应手足皮肤反应 42 42（57.157.1）21 21（28.628.6）腹泻腹泻 27 27（39.339.3）8(10.7)8(10.7)高血压高血压 23 23（32.132.1）8(10.7)8(10.7)疲乏疲乏1313（17.917.9）3(3.6)3(3.6)肌痛肌痛1010（14.314.3）5(7.1)5(7.1)脱脱发发 8 8（10.710.7）0 0口腔溃疡口腔溃疡 13 13（17.817.8）0 0联合索拉非尼临床应用初探联合索拉非尼临床应用初探病人个体化方案调整及处理保证病人足量持续用药病人个体化方案调整及处理保证病人足量持续用药不良反应药物相关不良反应，n（%）级别患者N=73所疾病进展患者分析疾病进展患者分析（17/73）进展进展/全部全部分级，分级，n（%）B4/5分级，分级，n（%）C10/21肝炎病毒感染，肝炎病毒感染，n（%）有有无无15/622/5肝外转移，肝外转移，n（%）0/9门脉癌栓，门脉癌栓，n（%）0/6停药或减量停药或减量11/13靶向药物停药或减量影响疗效？靶向药物停药或减量影响疗效？疾病进展患者分析（17/73）进展/全部分级，n现临床应用的酪氨酸激酶抑制剂均为激酶抑制剂，现临床应用的酪氨酸激酶抑制剂均为激酶抑制剂，而非灭活剂，所以存在停药反弹的危险而非灭活剂，所以存在停药反弹的危险如格列卫治疗就明确建议剂量不低于如格列卫治疗就明确建议剂量不低于200，否则影，否则影响疗效响疗效抑制剂不应在早期未观察到效果即放弃用药；不应抑制剂不应在早期未观察到效果即放弃用药；不应在治疗获益的情况下中断治疗；进展期患者应足量在治疗获益的情况下中断治疗；进展期患者应足量连续服用，无时限限制连续服用，无时限限制靶向药物停药或减量影响疗效？靶向药物停药或减量影响疗效？现临床应用的酪氨酸激酶抑制剂均为激酶抑制剂，而非灭活剂，所以停药原因停药原因患者因素患者因素家属因素家属因素经济因素经济因素环境因素环境因素地理因素地理因素副反应无法耐受副反应无法耐受其他因素其他因素依从性如何保证？依从性如何保证？停药原因患者因素依从性如何保证？目录目录联合索拉非尼临床应用初探联合索拉非尼临床应用初探积极处理不良反应积极处理不良反应如何选择患者如何选择患者目录联合索拉非尼临床应用初探靶向药物的安全性靶向药物的安全性n靶向药物的不良反应较化疗药物相对低靶向药物的不良反应较化疗药物相对低n广泛应用后，其特异的不良反应引起重视广泛应用后，其特异的不良反应引起重视n靶向药物联合有哪些不良反应？靶向药物联合有哪些不良反应？n更加需要引起我们的关注更加需要引起我们的关注靶向药物的安全性靶向药物的不良反应较化疗药物相对低靶向药物常见的不良反应靶向药物常见的不良反应n皮肤粘膜毒性皮肤粘膜毒性n腹泻腹泻n血压升高血压升高靶向药物常见的不良反应皮肤粘膜毒性索拉非尼治疗耐受性良好，多为索拉非尼治疗耐受性良好，多为1/2级级索拉非尼治疗常见不良反应索拉非尼治疗常见不良反应（）（）索拉非尼安慰剂索拉非尼安慰剂（297）（302）（149）（75）级别全部3/4全部3/4全部3/4全部3/4所有803552158229398手足皮肤反应21830451130腹泻39811226650脱发1402025010疲乏22416420381皮疹/脱皮16111020170高血压522119210厌食1403113030恶心11081111111J.19(2009)260.(3.0)索拉非尼治疗耐受性良好，多为1/2级索拉非尼治疗常见不良反应索拉非尼治疗患者减量索拉非尼治疗患者减量/停药比例停药比例HFSR患者减药比例患者减药比例8%5%11.4%7.4%3%期研究显示：在用药患者中，导致用药减量的最常见不良反应为腹泻期研究显示：在用药患者中，导致用药减量的最常见不良反应为腹泻和皮肤反应；导致停药的最常见不良反应的为胃肠道反应、乏力和肝和皮肤反应；导致停药的最常见不良反应的为胃肠道反应、乏力和肝脏功能障碍脏功能障碍M.,.NJ2008;359:378-90.,.2009;10(1):25-34.患者停药比例患者停药比例乏力6%5%5%索拉非尼治疗患者减量/停药比例HFSR患者减药比例8%5%1手足皮肤反应手足皮肤反应 口服多吉美后出现最多的副反应口服多吉美后出现最多的副反应 一般在用药两周左右出现一般在用药两周左右出现 并达到最严重，后逐渐减轻并达到最严重，后逐渐减轻 疼痛感通常于疼痛感通常于6-76-7周明显减轻甚至消失周明显减轻甚至消失手足皮肤反应口服多吉美后出现最多的副反应中国与欧美人群的不良反应对比（肾癌数据）中国与欧美人群的不良反应对比（肾癌数据）中国中国(62)(451)所有分级所有分级3/4级级所有分级所有分级3/4级级手足皮肤反应手足皮肤反应36(58.1%)10(16.1%)134(30%)25(6%)脱发脱发41(62.9%)0122(27%)1(1%)疲乏疲乏24(32.3%)0165(37%)22(5%)厌食厌食25(40.3%)1(1.6%)73(16%)4(1%)腹泻腹泻39(59.7%)4(6.45%)195(43%)11(2%)高血压高血压22(35.5%)8(12.9%)76(17%)16(4%)皮疹皮疹23(37.1%)018(40%)25(6%)中国与欧美人群的不良反应对比（肾癌数据）中国(62)(手足皮肤反应发生的可能机理手足皮肤反应发生的可能机理n靶向药物所致手足皮肤反应的机理尚不清楚靶向药物所致手足皮肤反应的机理尚不清楚n病理检查发现：皮肤颗粒层变薄或消失，细胞病理检查发现：皮肤颗粒层变薄或消失，细胞角化不全或角化过度，基底层细胞分裂象增多角化不全或角化过度，基底层细胞分裂象增多1n可能与直接抑制可能与直接抑制和和/或阻断或阻断n其下游的信号途径其下游的信号途径2有关有关1.C.2005;6(7):4912.D.T.,.200611手足皮肤反应发生的可能机理靶向药物所致手足皮肤反应的机理尚手足皮肤反应分级手足皮肤反应分级不影响日常活动的轻微皮肤变化或红斑不影响日常活动的轻微皮肤变化或红斑无疼痛无疼痛无功能缺失无功能缺失患者无法工作且影响日常活动的皮肤改变患者无法工作且影响日常活动的皮肤改变痛感强烈痛感强烈功能完全丧失功能完全丧失影响患者日常活动的皮肤改变影响患者日常活动的皮肤改变可能会有痛感可能会有痛感功能未受影响功能未受影响可能会轻微影响日常活动可能会轻微影响日常活动1级2级3级手足皮肤反应分级不影响日常活动的轻微皮肤变化或红斑患者无法工手足皮肤反应常规处理手足皮肤反应常规处理一般治疗：一般治疗：加强皮肤护理，避免继发感染，避免压力或摩擦加强皮肤护理，避免继发感染，避免压力或摩擦使用润肤霜或润滑剂应用含水分多的乳液使用润肤霜或润滑剂应用含水分多的乳液对症治疗：对症治疗：局部使用含尿素的乳液或润滑剂局部使用含尿素的乳液或润滑剂如果需要则使用抗真菌药或抗生素治疗如果需要则使用抗真菌药或抗生素治疗推荐：推荐：尿素软膏或双氟可龙戊酸酯尿素软膏或双氟可龙戊酸酯请足疗师治疗，防止足部皮肤持续增厚请足疗师治疗，防止足部皮肤持续增厚随着治疗时间的延长，症状会逐渐缓解随着治疗时间的延长，症状会逐渐缓解.2007;30:519-524.手足皮肤反应常规处理一般治疗：随着治疗时间的延长，症状会逐渐腹泻腹泻 腹泻是所有酪氨酸激酶抑制剂常见副反应腹泻是所有酪氨酸激酶抑制剂常见副反应 可能机制：使肠道腺体分泌增多，大便性状改变可能机制：使肠道腺体分泌增多，大便性状改变腹泻腹泻是所有酪氨酸激酶抑制剂常见副反应与基线相比大便次数增加与基线相比大便次数增加4次次/天天每日大便次数比基线水平增加每日大便次数比基线水平增加7次或更多，有大便次或更多，有大便失禁，需要静脉补液超过失禁，需要静脉补液超过24小时，需要住院治疗小时，需要住院治疗与基线相比大便次数增加46次/天，需要静脉补液24小时级别级别描描述述1级级出现生命危险，例如血液动力学紊乱出现生命危险，例如血液动力学紊乱2级级3级级4级级腹泻分级腹泻分级*v3与基线相比大便次数增加4次/天每日大便次数比基线水平增加n常规处理常规处理n避免可加重腹泻的食物避免可加重腹泻的食物(辛辣，油腻和咖啡因辛辣，油腻和咖啡因)n避免大便软化剂和纤维素避免大便软化剂和纤维素n药物治疗药物治疗n患者首次出现临床症状时即开始治疗患者首次出现临床症状时即开始治疗n洛哌丁胺洛哌丁胺(易蒙停易蒙停)、粘膜保护剂（如思密达）、粘膜保护剂（如思密达）n标准剂量标准剂量(易蒙停易蒙停)：起始剂量：起始剂量4，随后每，随后每4小时小时2;严严重时起始剂量重时起始剂量4，随后每，随后每2小时小时2腹泻处理腹泻处理常规处理腹泻处理饮食宜低脂饮食宜低脂,油大即引起腹泻加重油大即引起腹泻加重服药时间建议服药时间建议:早早1010点点晚晚9/109/10点点(睡眠时胃肠蠕动减弱，可避免夜间便意，睡眠时胃肠蠕动减弱，可避免夜间便意，影响睡眠影响睡眠)餐后食香蕉一根餐后食香蕉一根,2-3,2-3根根/日日富含镁离子富含镁离子,缓解胃肠粘膜过度分泌缓解胃肠粘膜过度分泌缓解肠道痉挛缓解肠道痉挛,减轻肠道过度蠕动引起的不适减轻肠道过度蠕动引起的不适腹泻个案处理经验腹泻个案处理经验饮食宜低脂,油大即引起腹泻加重腹泻个案处理经验手足皮肤反应与腹泻发生与疗效正相关手足皮肤反应与腹泻发生与疗效正相关,42,2006,548-556手足皮肤反应与腹泻发生与疗效正相关,42,2006,548-血压升高血压升高大部分的抗血管生成药物都大部分的抗血管生成药物都存在血压升高的不良反应存在血压升高的不良反应!血压升高大部分的抗血管生成药物都存在血压升高的不良反应!H,.,2007,7:475血管生成抑制剂导致高血压的可能机制血管生成抑制剂导致高血压的可能机制与的抑制有关与的抑制有关血管系统对血压的调节血管系统对血压的调节u内皮细胞内皮细胞/血小板分血小板分泌泌22u血管密度异常（小血血管密度异常（小血管及毛细血管）管及毛细血管）u血管僵硬血管僵硬u内皮素功能紊乱内皮素功能紊乱血血压压升升高高H,.,2007,7:475血管生成抑制剂导高血压的监测与处理高血压的监测与处理.(2007).:10.1016.2007.11.037n基线血压监测基线血压监测-关注隐性高血压关注隐性高血压n全部患者治疗的前全部患者治疗的前6周每周进行血压监测周每周进行血压监测n对有高血压病史的患者，每天自行监测血压对有高血压病史的患者，每天自行监测血压监测！监测！高血压的监测与处理.(2007).:10.高血压的监测与处理高血压的监测与处理n标准抗高血压治疗：血管紧张素标准抗高血压治疗：血管紧张素受体受体阻滞剂、阻滞剂、受体阻滞剂、利尿剂、等受体阻滞剂、利尿剂、等n优化药物选择优化药物选择(非肝代谢非肝代谢)：n缬沙坦缬沙坦(代文代文.80320)；n阿替洛尔阿替洛尔(氨酰心安氨酰心安,50100)n(海捷亚海捷亚,12.5100);n替米沙坦替米沙坦(美卡素美卡素,2080).(2007).:10.1016.2007.11.037n血压难以控制血压难以控制n氨氯地平氨氯地平(络活喜，络活喜，2.510)n经过降压处理后血压仍持续升高经过降压处理后血压仍持续升高或出现高血压危象者，考虑减量或或出现高血压危象者，考虑减量或停药停药治疗治疗高血压的监测与处理标准抗高血压治疗：血管紧张素受体阻滞剂、靶向治疗联合应关注的其他问题靶向治疗联合应关注的其他问题靶向治疗联合应关注的其他问题肝功能损害肝功能损害索拉非尼对总体人群肝功能无显著影响索拉非尼对总体人群肝功能无显著影响肝癌患者的肝功能损伤很大程度可能源肝癌患者的肝功能损伤很大程度可能源于基础肝脏疾病于基础肝脏疾病肝功能损害索拉非尼对总体人群肝功能无显著影响研究研究研究研究索拉非尼组索拉非尼组安慰剂组安慰剂组索拉非尼组索拉非尼组安慰剂组安慰剂组(N=297)(302)(N=149)(75)升高升高9(3%)24(8%)2(1.3%)0升高升高47(16%)51(17%)2(1.3%)1(1.3%)胆红素升高胆红素升高30(10%)33(11%)5(3.4%)2(2.6%)肝功能损伤问题肝功能损伤问题两个大型期研究显示两个大型期研究显示安慰剂组患者肝功能不良反应的发生率与索拉非尼治疗组相似安慰剂组患者肝功能不良反应的发生率与索拉非尼治疗组相似(3.0)研究研究索拉非尼组安慰剂组索拉非尼组安慰剂组(N=术语术语基线胆红素基线胆红素1.53安慰剂安慰剂272索拉非尼索拉非尼266安慰剂安慰剂27索拉非尼索拉非尼24所有级别高胆红素血症所有级别高胆红素血症9%6%7%42%级高胆红素血症级高胆红素血症6%4%7%33%7%3%4%4%所有级别肝功能异常所有级别肝功能异常*7%9%11%25%级肝功能异常级肝功能异常3%3%0%4%其他肝胆疾病其他肝胆疾病9%8%15%13%:根据基线总胆红素水平分析肝功能异常的发生率根据基线总胆红素水平分析肝功能异常的发生率*注：注：V3.0肝功能异常定义：肝功能异常定义：1级级2级级3级级4级级黄疸黄疸扑翼样震颤扑翼样震颤肝性脑病或肝昏迷肝性脑病或肝昏迷：正常值上限：正常值上限关于胆红素升高关于胆红素升高高胆红素血症分级：高胆红素血症分级：1级（级（1.5)，2级（级（1.5-3.0),3级（级（3.0-10.0)，4级（级（10.0).术语基线胆红素基线胆红素1.53安慰剂272索索拉非尼引起胆红素升高具体机制不清，可能的机制：索拉非尼引起胆红素升高具体机制不清，可能的机制：间接胆红素在肝脏通过酶（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转间接胆红素在肝脏通过酶（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶）代谢转化为可通过胆汁分泌的直接胆红素。索拉移酶）代谢转化为可通过胆汁分泌的直接胆红素。索拉非尼在肝脏的代谢也需通过途径，对于酶的潜在性竞争非尼在肝脏的代谢也需通过途径，对于酶的潜在性竞争性抑制作用可能影响胆红素在肝脏的代谢，造成总胆红性抑制作用可能影响胆红素在肝脏的代谢，造成总胆红素的升高素的升高关于胆红素升高关于胆红素升高索拉非尼引起胆红素升高具体机制不清，可能的机制：关于胆红素升患者不同肝功能状况用药建议患者不同肝功能状况用药建议患者患者评分具体特性评分具体特性胆红素轻微升高胆红素轻微升高评分中主要以胆红素项目升高为主评分中主要以胆红素项目升高为主评分评分7分分体能状态评分良好体能状态评分良好索拉非尼的治疗建议索拉非尼的治疗建议1 12 2以标准剂量开始治疗，并根据以标准剂量开始治疗，并根据情况调整剂量情况调整剂量初始剂量应考虑适当减量；再根据初始剂量应考虑适当减量；再根据耐受情况调整剂量耐受情况调整剂量,.:B.2009;14:6769,.I:60301.J.200910;27(11):1800-5.对于在索拉非尼治疗过程中出现的胆红素升高现象应对于在索拉非尼治疗过程中出现的胆红素升高现象应根据患者的其他肝功能指标及全身状况进行综合判断根据患者的其他肝功能指标及全身状况进行综合判断患者不同肝功能状况用药建议患者评分具体特性胆红素轻微升高胆红素升高患者索拉非尼应用胆红素升高患者索拉非尼应用胆红素水平胆红素水平索拉非尼剂量1.54001.5-3.04003.0不建议使用索拉非尼总胆红素正常上限为总胆红素正常上限为25，50时可识别黄疸时可识别黄疸胆红素升高患者索拉非尼应用胆红素水平索拉非尼剂量1.540肝功能相关问题总结肝功能相关问题总结索拉非尼无显著增加肝功能损伤倾向索拉非尼无显著增加肝功能损伤倾向关注胆红素水平及凝血功能（、血小板）关注胆红素水平及凝血功能（、血小板）肝功能急性损伤时，减量或停药肝功能急性损伤时，减量或停药肝功能相关问题总结索拉非尼无显著增加肝功能损伤倾向应对不良反应小结应对不良反应小结索拉非尼的不良反应大多轻微可控索拉非尼的不良反应大多轻微可控积极处理不良反应，可以提高患者依从性，减少其导致的积极处理不良反应，可以提高患者依从性，减少其导致的剂量调整及停药，保证用药时间，进而提高疗效剂量调整及停药，保证用药时间，进而提高疗效处理不良反应还可以告知患者寻求以下帮助：处理不良反应还可以告知患者寻求以下帮助：多吉美护士多吉美护士免费免费800800热线热线其他专科医师（如皮肤科、消化内科、心内科等）其他专科医师（如皮肤科、消化内科、心内科等）应对不良反应小结索拉非尼的不良反应大多轻微可控目录目录联合索拉非尼临床应用初探联合索拉非尼临床应用初探积极处理不良反应积极处理不良反应如何选择患者如何选择患者目录联合索拉非尼临床应用初探如何选择患者如何选择患者服药时机：与联合应用，期间无需停药服药时机：与联合应用，期间无需停药肝功情况肝功情况:正常值正常值3 3倍以下倍以下体能状态：评分体能状态：评分0-20-2肿瘤大小、位置是否有远处转移不影响疗效肿瘤大小、位置是否有远处转移不影响疗效能做的患者能做的患者,都可以服用索拉非尼都可以服用索拉非尼如何选择患者服药时机：与联合应用，期间无需停药选择合适患者，获益更为显著，提高治疗效果选择合适患者，获益更为显著，提高治疗效果选择合适患者，提高患者依从性，延长用药时间，选择合适患者，提高患者依从性，延长用药时间，使治疗顺利进行使治疗顺利进行肝癌进展迅速，疾病越晚期越难以逆转肝癌进展迅速，疾病越晚期越难以逆转选择肝功能较好的患者更能通过索拉非尼治疗获益选择肝功能较好的患者更能通过索拉非尼治疗获益晚期患者越早接受索拉非尼治疗获益越好晚期患者越早接受索拉非尼治疗获益越好如何选择患者如何选择患者选择合适患者，获益更为显著，提高治疗效果肝癌进展迅速，疾病越我们对索拉非尼到底期望值应多大？我们对索拉非尼到底期望值应多大？联合应用患者更获益联合应用患者更获益充分认识和索拉非尼利与弊充分认识和索拉非尼利与弊联合应用使疾病稳定时间延长，实现带联合应用使疾病稳定时间延长，实现带瘤长期生存瘤长期生存总体生存时间进一步被延长总体生存时间进一步被延长效果互补：有效控制肝脏病变效果互补：有效控制肝脏病变 索拉非尼控制全身状况索拉非尼控制全身状况严密随访，适时，尽量加大治疗间隔严密随访，适时，尽量加大治疗间隔（2.5)2.5)越早联合应用，患者获益越大、越早越早联合应用，患者获益越大、越早我们对索拉非尼到底期望值应多大？联合应用患者更获益谢 谢谢谢