免疫细胞与自身免疫病课件

免疫细胞与自身免疫病免疫细胞与自身免疫病1免疫系统固有免疫适应性免疫免疫系免疫系统的构成的构成T细胞PAMP/PRRsB细胞物理屏障、滤过树突状细胞DCNK细胞吞噬细胞其他：NKT/TB1CTL抗体抗菌肽补体激活吞噬作用溶菌酶cytokine激活补体 调理吞噬ADCC穿孔素颗粒酶高效、特异、自身MHC限制Fas诱导凋亡免疫系统固有免疫适应性免疫免疫系统的构成T细胞PAMP/PR2自身免疫病 免疫系统识别“自我”和“非我”免疫耐受免疫应答病原清除移植排斥自身反应性T/B细胞自身抗体免疫稳态对自身组分的持续免疫攻击自身免疫病可检出自身抗体损伤和功能障碍迁延、反复发作转归与自身免疫反应强度相关免疫抑制机制的缺陷免疫抑制机制增强移植耐受肿瘤发生自身免疫病 免疫系统识别“自我”和“非我”免疫耐3DC dentrtic cell专职的APC（摄取加工、呈递Ag）诱导和维持中枢、外周免疫耐受（参与胸腺中T细胞的阴性选择有关，并参与调节T细胞的发育分化）成熟DC高表达MHCII和共刺激分子B7、CD40，能够刺激初始T细胞活化和增殖递呈抗原供B细胞识别，通过体细胞突变发生亲和力成熟。DC dentrtic cell专职的APC（摄取加工、呈4DC固有免疫和适应性免疫的桥梁DC固有免疫和适应性免疫的桥梁5免疫细胞与自身免疫病课件6DC in rheumatic diseaseRA的滑膜组织和滑液中含有丰富DC，在局部细胞因子环境中发生表型和功能分化成熟，促进滑膜炎症反应和T细胞免疫应答。DC的状态可影响免疫激活和免疫抑制的平衡tolerogenic DC vs immunogenic DC Immature DC mature DC DC in rheumatic diseaseRA的滑膜组织7T细胞在胸腺中的发育阳性选择和阴性选择Auto-reactive T cellT细胞在胸腺中的发育阳性选择和阴性选择Auto-react8T T细细胞胞亚亚群及免疫效群及免疫效应应T细胞亚群及免疫效应9Treg subsetsTreg subsets10Development of TregDevelopment of Treg11how Treg suppress immune responsehow Treg suppress immune respo12Treg in SLEopen for discussionTregTxTreg：数量或功能；数量和功能无异常；数量无异常，功能；CD4+CD25-Foxp3+：？一类regulatory T；classic T的储备池；效应T？Treg in SLEopen for discussio13Th17-IL-17 secreting T cellsTh17-IL-17 secreting T cells14Th17 in rheumatic diseaseIL-17可作用于成骨细胞诱导其表达RANKL，RANKL与表达于破骨细胞前体的RANK结合促进后者分化为破骨细胞，参与RA的骨和软骨破坏。CD4IL-17HC SLETh17 in rheumatic diseaseIL-1715B细胞在SLE发病机制中的作用T细胞在胸腺中的发育阳性选择和阴性选择重组TNF-受体融合蛋白Vaux Clin Invest.BAFFa novel member of TNF ligand familyRole of BAFF in SLE mice modelRA滑膜中的B淋巴细胞诱导和维持中枢、外周免疫耐受（参与胸腺中T细胞的阴性选择有关，并参与调节T细胞的发育分化）*Identification and characterization of a novel cytokine,THANK,a TNF homologue that activates apoptosis,nuclear factor-kappaB and c-Jun NH2-terminal kinase.RA滑膜中的B淋巴细胞J Clin Invest，2006,116(3):724-734；RA、AS、JIA、PsADANCER试验 DoseRanging Assessment International Clinical Evaluation of Rituximab in RACD20的表达不调变（modulate），与抗体结合后不内化（internalize）血循环中未发现游离的CD20分子。Tocilizumab/Actemra2002,109:1718.T细胞在胸腺中的发育阳性选择和阴性选择2 产生自身抗体，介导II型、III型超敏反应；成熟DC高表达MHCII和共刺激分子B7、CD40，能够刺激初始T细胞活化和增殖how Treg suppress immune response凋亡阳性选择阴性选择受体编辑克隆清除失能anergy 自身无反应克隆B细胞的发育和选择B细胞在SLE发病机制中的作用凋亡阳性选择阴性选择受体编辑克16B B细细胞在胞在风风湿病中的免疫效湿病中的免疫效应应活化的B细胞1 抗原呈递,提供共刺激信号，活化T细胞；2 产生自身抗体，介导II型、III型超敏反应；3 调节其他免疫细胞如DC4 产生的致炎性细胞因子：TNF-（肿瘤坏死因子）IL-6（白介素-6）Lymphotoxin（淋巴毒素）IFN-（-干扰素）Anti-DNAAnti-SSAB细胞在风湿病中的免疫效应活化的B细胞Anti-DNA17 RA滑膜中的滑膜中的B淋巴淋巴细胞胞RA关节滑膜可出现弥漫性或滤泡样淋巴细胞浸润，甚至可形成生发中心，其中的B细胞可分化为浆细胞并产生RF。RA滑膜中的B淋巴细胞RA关节滑膜可出现弥漫性或滤泡样淋巴18B细胞在胞在类风湿关湿关节炎炎发病机制的作用病机制的作用 环节B细胞在类风湿关节炎发病机制的作用 环节19B细胞在胞在SLE发病机制中的作用病机制中的作用B细胞在SLE发病机制中的作用20Summary of abnormal immune responses and immunoregulation in SLESummary of abnormal immune res21T、B细胞是自身免疫病的靶胞是自身免疫病的靶细胞胞CTLA4-IgT、B细胞是自身免疫病的靶细胞CTLA4-Ig22商品名英文名成分用法适应症益赛普Enbrel/Etanercept重组TNF-受体融合蛋白25mg 2/w，ihRA、AS、JIA、PsA类克Remicade/inflixmab抗TNF-抗体3mg/kg iv，0、2、6w，以后每，以后每8w 1次次RA、IBD阿达木单抗Humira/Adalimumab抗TNF-抗体40mg/12w，ihRA、PsA、AS阿那白滞素Anakinra/KineretIL-1受体拮抗剂100mg ih qd RA、AOSD托珠单抗Tocilizumab/Actemra 抗IL-6RIL-6R单抗4mg8mg/kg 1/4wRA阿巴西普Abatacept/Orentia CTLA4-IgCTLA4-Ig融合蛋白RA贝利单抗Belimumab/LymphoStat-B 抗BAFF抗体SLE、RA美罗华Rituximab抗CD20单抗375mg/m2,1/34wSLE、RA（RF阳性）生物制剂治疗推动发病机制的深入理解商品名英文名成分用法适应症益赛普Enbrel/Etanerc23Anti-CD20不同不同发育育阶段段B细胞的影响胞的影响Anti-CD20不同发育阶段B细胞的影响24Anti-CD20的作用机制的作用机制CD20的表达不调变（modulate），与抗体结合后不内化（internalize）血循环中未发现游离的CD20分子。Anti-CD20的作用机制CD20的表达不调变（modul25AntiCD20在RA的治疗DANCER试验试验 DoseRanging Assessment International Clinical Evaluation of Rituximab in RAREFLEX试验试验 Randomised Evaluation oF Longterm Efficacy of Rituximab in RAAntiCD20（美（美罗华罗华）为为人鼠嵌合抗体；人鼠嵌合抗体；机制机制为为B细细胞清除；胞清除；起效慢（起效慢（68周周)；症状复症状复发发多与多与B细细胞恢复相关，多出胞恢复相关，多出现现于于612月加月加强强治治疗疗；主主张张与与MTX合用；注意与合用；注意与CsA，感染，感染风险风险。可用于可用于DMARDs和和/或抗或抗TNF制制剂剂失失败败的患者；的患者；RF阳性者效果可能阳性者效果可能优优于于RF阴性者。阴性者。AntiCD20在RA的治疗DANCER试验 DoseRan26DANCERDANCER27BAFFa novel member of TNF ligand family 1999年 *BAFF(B cell Activation Factor from the TNF Family)*BLyS(B Lymphocyte Stimulator)*TALL1(TNF and Apoptosis Ligandrelated Leukocyte expressed Ligand 1)*THANK(a TNF Homologue that Activates apoptosis，NFB and cJun NH2terminal Kinase)*TNSF13B(TNFsuperfamily member 13B)*zTNF4*BAFF,a novel ligand of the tumor necrosis factor family,stimulates B cell growth.J Exp Med 1999.*TALL-1 is a novel member of the TNF family that is down-regulated by mitogens.J Leukoc Biol 1999.*Identification and characterization of a novel cytokine,THANK,a TNF homologue that activates apoptosis,nuclear factor-kappaB and c-Jun NH2-terminal kinase.J Biol Chem 1999.*BLyS:member of the tumor necrosis factor family and B lymphocyte stimulator.Science 1999.BAFFa novel member of TNF liga28Th17 in rheumatic disease一类regulatory T；DANCER试验 DoseRanging Assessment International Clinical Evaluation of Rituximab in RA效应T？Lymphotoxin（淋巴毒素）*TNSF13B(TNFsuperfamily member 13B)RA滑膜中的B淋巴细胞RA滑膜中的B淋巴细胞Th17 in rheumatic disease-2006年2月FDA批准用于Role of BAFF in SLE mice model-中等严重度的 RA患者-对 1慢作用药反应不充分者；其他：NKT/TB1IL-17可作用于成骨细胞诱导其表达RANKL，RANKL与表达于破骨细胞前体的RANK结合促进后者分化为破骨细胞，参与RA的骨和软骨破坏。Tocilizumab/ActemraAnti-CD20不同发育阶段B细胞的影响Vaux Clin Invest.Tocilizumab/ActemraT细胞在胸腺中的发育阳性选择和阴性选择3 调节其他免疫细胞如DCBAFF与其受体与其受体 BCMA:B cell maturation antigen BAFF-R:BAFF receptor,BR3 TACI:transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactorDavid L.Vaux Clin Invest.2002,109:1718.Functions of BAFF：调控B细胞成熟:B细胞向T2期分化和/或T2期B细胞存活必需的信号促进Ig类别转换辅助T细胞活化参与自身免疫:过表达时可使T2期自身反应性B细胞逃逸阴性选择，导致多种自身免疫现象。Th17 in rheumatic diseaseBAFF与29Role of BAFF in SLE mice model BAFF转基因小鼠B细胞增生、高丙球血症、循环免疫复合物、高滴度抗dsDNA自身抗体、蛋白尿和免疫复合物在肾脏沉积等狼疮样表现；狼疮鼠模型MRL/Mplpr/lpr和NZB/W F1中，发病时血清BAFF水平增高，与肾脏损害相关。control BAFF Tg BAFF Tg controlJ Exp Me,1999,190(11):16971710；Proc Natl Acad Sci USA 2000,97:3370-3375；Nature 2000,404:995-999.Role of BAFF in SLE mice mod30BAFF antagonist in lupus mice modelBR3-Fc treatedImmunity,2002,17(4):515-524；J Clin Invest，2006,116(3):724-734；controlBackgroundBAFF antagonist in lupus mic31人人类CTD中中BAFF的研究及的研究及BAFF拮抗治拮抗治疗人类CTD中BAFF的研究及BAFF拮抗治疗32Antagonist of BAFF in RA patientsAntagonist of BAFF in RA patie33Phase 1LymphoStatB in SLE Patients综述汇报Phase 1LymphoStatB in SLE Pati34CTLA4Ig融合蛋白是第一种抑制协同刺激信号的生物制剂CTLA4Ig融合蛋白是第一种抑制协同刺激信号的生物制剂35Abatacept(CTLA4Ig融合蛋白融合蛋白)Abatacept(CTLA4Ig融合蛋白)36Abatacept(CTLA4Ig)对对RA的治的治疗疗作用作用ATTAIN试验：Abatacept Trial in the Treatment of Anti-TNF Inadequate(RA)RespondersAbatacept(CTLA4Ig)对RA的治疗作用AT37Abatacept(CTLA4Ig)in SLEAbatacept(CTLA4Ig)in SLE38 RituximabAbatacept-2006年2月FDA批准用于-中等严重度的RA患者-对1慢作用药反应不充分者；-与MTX联合使用；-2005年12月FDA批准用于-中等严重度的RA患者；-对1慢作用药反应不充分者；-单药或与慢作用药联合使用优于TNF拮抗剂or anakinra（IL-1R阻滞剂）；生物制剂的适应症 Rituximab-2006年2月FDA批准用于生物制剂的39生物制剂治疗推动发病机制的深入理解*BAFF,a novel ligand of the tumor necrosis factor family,stimulates B cell growth.J Exp Me,1999,190(11):16971710；100mg ih qd狼疮鼠模型MRL/Mplpr/lpr和NZB/W F1中，发病时血清BAFF水平增高，与肾脏损害相关。人类CTD中BAFF的研究及BAFF拮抗治疗*Identification and characterization of a novel cytokine,THANK,a TNF homologue that activates apoptosis,nuclear factor-kappaB and c-Jun NH2-terminal kinase.1 抗原呈递,提供共刺激信号，活化T细胞；CD4+CD25-Foxp3+：？*TNSF13B(TNFsuperfamily member 13B)BR3-Fc treated2 产生自身抗体，介导II型、III型超敏反应；T细胞在胸腺中的发育阳性选择和阴性选择诱导和维持中枢、外周免疫耐受（参与胸腺中T细胞的阴性选择有关，并参与调节T细胞的发育分化）2 产生自身抗体，介导II型、III型超敏反应；-与 MTX联合使用；Functions of BAFF：T、B细胞是自身免疫病的靶细胞谢谢！生物制剂治疗推动发病机制的深入理解谢谢！40