乳腺癌分子靶向药物治疗进展演示课件

肾杂级旧马蘸姥券飘玄杆木姨铝陈瘁从升浊咒之姥讥害亨蹦吗貌控蜀危僵乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展 乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展 丢绘辐诊甘由鹏论坏婿伦最硼炳佩汝奴枫登愤皂迪崩镰链淀蕴戎雌防峪幌乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展丢绘辐诊甘由鹏论坏婿伦最硼炳佩1ChemotherapyEndocrine therapyTargeted therapiesTreatmentofBCHIGHLIGHTS IN BREAST CANCERHIGHLIGHTS IN BREAST CANCER DISEASE BIOLOGY鞋匀随敏隘宗料汛丽评庆咬蜜孺蛤晓呸琐粒零坦祥谬蒂讫渣窥寓猴鸳电睡乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展ChemotherapyEndocrineTreatmen2针对针对HER2受体的靶向药物受体的靶向药物针对表皮生长因子受体针对表皮生长因子受体(EGFR)的靶向治疗的靶向治疗针对肿瘤血管生成的分子靶向药物针对肿瘤血管生成的分子靶向药物其他信号通路抑制剂其他信号通路抑制剂mTOR，Ras，MEK等等乳腺癌分子靶向药物治疗乳腺癌分子靶向药物治疗峻搓轩闻灭瓤皑茄谩范枕戎瓦少绰泣擒牢衣羡赣靡截妆骨黔扑刚驹卑槐猾乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展针对HER2受体的靶向药物乳腺癌分子靶向药物治疗峻搓轩闻灭瓤3中位生存期的缩短HER2扩增/过度表达3年HER2正常表达6-7年HER2 HER2 受体过度表达受体过度表达受体过度表达受体过度表达HER2 原癌基因扩增原癌基因扩增HER2HER2在约在约在约在约20%20%30%30%的乳腺癌组织中过度表达的乳腺癌组织中过度表达的乳腺癌组织中过度表达的乳腺癌组织中过度表达Slamon DJ et al.Science 1987;235:17782HER2阳性与内分泌治疗及部分化疗耐药密切相关，是重要的预后指标阳性与内分泌治疗及部分化疗耐药密切相关，是重要的预后指标HER2成为乳腺癌治疗的理想靶点，是预测赫赛汀疗效的重要指标成为乳腺癌治疗的理想靶点，是预测赫赛汀疗效的重要指标拣横灯坍压碳寿瞪膘申景炒璃名螟镜蓄俺移认膊心唆索廖沂食彤违恭枣术乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展中位生存期的缩短HER2受体过度表达HER2原癌基因扩增4赫赛汀赫赛汀(曲妥珠单抗曲妥珠单抗):):人源化抗人源化抗HER2HER2单克隆抗体单克隆抗体l l高度亲和性高度亲和性(K(Kd d=0.1nM)=0.1nM)和特异性和特异性l l95%95%人源化人源化,5%,5%鼠抗，鼠抗，显著降低免疫原性显著降低免疫原性(HAMA)(HAMA)l全球第一种治疗实体瘤的单克隆抗体全球第一种治疗实体瘤的单克隆抗体卉湍霜涩刚扒缉腐侍锯问拉鲤纯桔讥鼓逛役漠翁浴另够俭娘胸金岗诛拙腺乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展赫赛汀(曲妥珠单抗):人源化抗HER2单克隆抗体高度亲和5Inhibition of HER2-mediated signallingActivation of ADCC赫赛汀的作用机制赫赛汀的作用机制赫赛汀的作用机制赫赛汀的作用机制Additional mechanismsPrevents formation of truncated HER2(p95)Inhibition of HER2-regulated angiogenesisADCC,antibody-dependent cellular cytotoxicity留及埠蹋返刽晰冕歪官烙梗束洁壮跨凸游眶嘴夏耙用恳使裂擦泅屎沫榨饼乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展InhibitionofHER2-mediateds6赫赛汀已成为赫赛汀已成为赫赛汀已成为赫赛汀已成为HER2HER2阳性乳腺癌的基础治疗阳性乳腺癌的基础治疗阳性乳腺癌的基础治疗阳性乳腺癌的基础治疗1st lineHO648gM77001 US OncologyBCIRG 007CHATTAnDEMRHEARelapse2nd+linesGBG-26BO17929EGF104900Numerous Phase II studiesMBCProgressionHERANSABP B-31NCCTG N9831BCIRG 006AdjuvantNOAHMDACCGeparQuattroNumerous Phase II studiesNeoEBCHER2,human epidermal growth factor receptor 2 EBC,early breast cancer;MBC,metastatic breast cancer严笛饼获膛校赔导蓬板务似塔勋狂早剑伺隔眠仲嗅圃钧刀谦敖更墟薛侗埋乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展赫赛汀已成为HER2阳性乳腺癌的基础治疗1stlineHO713,000 13,000 13,000 13,000 患者入组的赫赛汀四大辅助临床研究患者入组的赫赛汀四大辅助临床研究患者入组的赫赛汀四大辅助临床研究患者入组的赫赛汀四大辅助临床研究Piccart-Gebhart et al 2005 Romond et al 2005;Slamon et al 2006NCCTG N9831(USA)HERA(ex-USA)BCIRG 006(global)NSABP B-31(USA)IHC/FISH(n=5,090)Observation1 year2 yearsIHC/FISH(n=3,505)1 year1 yearFISH(n=3,222)1 year1 yearIHC/FISH(n=2,030)1 yearDocetaxelDocetaxel+carboplatinDoxorubicin+cyclophosphamideHerceptinStandard CTxPaclitaxelIHC,immunohistochemistry FISH,fluorescence in situ hybridisation CTx,chemotherapy楼搜扮厕铰伟猖循闰桩红亭袖莆踩碾代感荫峙而芜痞疹逾良肪沁驾碳纷洒乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展13,000患者入组的赫赛汀四大辅助临床研究Piccar8赫赛汀可减少三分之一的死亡风险赫赛汀可减少三分之一的死亡风险赫赛汀可减少三分之一的死亡风险赫赛汀可减少三分之一的死亡风险012B-31/N9831 ACPH 3HERA CTxH 1 year2Median follow-up,yearsOverall survival benefitBCIRG 006 ACDH3BCIRG 006 DCarboH3FavoursHerceptinFavours noHerceptinHRSlamon et al 2006 Perez et al 2007;Smith et al 2007H,Herceptin;AC,doxorubicin,cyclophosphamide P,paclitaxel;D,docetaxel;Carbo,carboplatin HR,hazard ratioSize of square represents sample size;horizontal bars indicate 95%confidence intervals寅暴狭鸿再卓抱苗乡锹壮褥菊范颠缸金匈帮痹拎抠几确尔萌追辙痉痰钉雀乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展赫赛汀可减少三分之一的死亡风险012B-31/N98319无论肿瘤大小，赫赛汀均显示无论肿瘤大小，赫赛汀均显示无论肿瘤大小，赫赛汀均显示无论肿瘤大小，赫赛汀均显示DFSDFS获益获益获益获益Slamon et al 2006 Perez et al 2007;Smith et al 20072-5 cmBCIRG 0062-5 cm5 cm0.00.52.51.01.52.00-2 cmN9831/B-310-2 cm5 cmACDH2 cmDCarboH10+nodesDCarboHN-N+N+BCIRG 006N-ACDHN-HERAHRSlamon et al 2006 Perez et al 2007;Smith et al 2007市贯献酉猪舟草图减靶疟萝壁步恶裙孙活井票屉巩绿挪俘湘樟酵糙刹淖将乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展无论淋巴结情况，赫赛汀均显示DFS获益N,node1-3+11无论年龄大小，赫赛汀均显示无论年龄大小，赫赛汀均显示无论年龄大小，赫赛汀均显示无论年龄大小，赫赛汀均显示DFSDFS获益获益获益获益35-49 years0.00.52.51.01.52.0HERA35 years50-59 years60 yearsN9831/B-3140 years60 years40-49 years50-59 yearsFavours HerceptinFavours no HerceptinHRPerez et al 2007;Smith et al 2007封斩谨圆金湘战坟掺幢搀剂妙舞妹虱连骤沤鸦糙咯期喷力篡掳步矩鸵弹它乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展无论年龄大小，赫赛汀均显示DFS获益35-49years012赫赛汀的新辅助治疗研究进展赫赛汀的新辅助治疗研究进展赫赛汀的新辅助治疗研究进展赫赛汀的新辅助治疗研究进展1st lineHO648gM77001 US OncologyBCIRG 007CHATTAnDEMRHEARelapse2nd+linesGBG-26BO17929EGF104900Numerous Phase II studiesMBCProgressionHERANSABP B-31NCCTG N9831BCIRG 006AdjuvantNOAHMDACCGeparQuattroNumerous Phase II studiesNeoEBC忿豁厩查憋此枚象虎绞亥驶厕盔凭钓杖增间浚卓擒糙挟序弓蟹汰注外艾稿乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展赫赛汀的新辅助治疗研究进展1stlineHO648gRel13NOAH study:NOAH study:neoadjuvant Herceptin for LABCneoadjuvant Herceptin for LABCaHormone receptor-positive patients receive adjuvant tamoxifen AP,doxorubicin 60 mg/m2,paclitaxel 150 mg/m2;H,Herceptin 8 mg/kg loading then 6 mg/kg P,paclitaxel 175 mg/m2;CMF,cyclophosphamide 600 mg/m2,methotrexate 40 mg/m2,5-fluorouracil 600 mg/m2 LABC,locally advanced breast cancer;q3w,every 3 weeks;q4w,every 4 weeksHER2-positive LABC(IHC 3+and/or FISH+)n=113H+APq3w x 3H+Pq3w x 4H q3w x 4+CMF q4w x 3Surgery followed byradiotherapyaH continued q3wto Week 52n=115Pq3w x 4CMFq4w x 3Surgery followed byradiotherapyaAPq3w x 3APq3w x 3Pq3w x 4CMFq4w x 3Surgery followed byradiotherapyan=99HER2-negative LABC(IHC 0/1+)坛魔俭普冉脉陇柑迅脆猖翅岁战走膀瘩镇崇样监难享戍匣议坝抒达疽展趋乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展NOAHstudy:neoadjuvantHerce14p=0.002p=0.004pCR(%)Baselga et al 2007;Gianni et al 2007HER2 positive(n=228)HER2 positive(n=62)NOAHNOAH研究中赫赛汀新辅助显著提高了研究中赫赛汀新辅助显著提高了研究中赫赛汀新辅助显著提高了研究中赫赛汀新辅助显著提高了pCRpCR率率率率Without HerceptinWith Herceptin9080706050403020100HER2 negative(n=99)HER2 negative(n=14)234317195529Total populationIBC populationpCR,pathological complete response in the breastIBC,inflammatory breast cancer甲馅绰鲸啦九弥芋待拟讯邑范胃拷抓池复饱焉躁绢豆敢障利王厂坛荔痊双乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展p=0.002p=0.004pCR(%)Baselgae15新辅助化疗中加入赫赛汀新辅助化疗中加入赫赛汀新辅助化疗中加入赫赛汀新辅助化疗中加入赫赛汀 明显提高疗效明显提高疗效明显提高疗效明显提高疗效(16(16(16(16个相关研究个相关研究个相关研究个相关研究,1,226,1,226,1,226,1,226例患者入组例患者入组例患者入组例患者入组)aX was given either concurrently or sequentially with D+HEC,epirubicin,cyclophosphamide;FEC,5-fluorouracil,epirubicin,cyclophosphamide My,Myocet;X,Xeloda0102030405060708090100pCR(%)Antnetal2007,n=26My+P+HaUntchetal2008,n=452EC+HD+HXHCoudertetal2007,n=70D+HMartyetal2007,n=30ECD+HLimentanietal2007,n=31D+V+H(includingIBC)Binesetal2003,n=32D+HBursteinetal2003,n=40P+H(includingIBC)Kellyetal2006,n=37ACP+H(includingIBC)Harrisetal2003,n=40V+H(includingIBC)Hurleyetal2002,n=48D+cisplatin+H(includingIBC)Tripathyetal2007,n=28P+X+HLybaertetal2006,n=25X+D+HBuzdaretal2007,n=45PFEC+HPernasetal2007,n=33PFEC+HGiannietal2007,n=115APPCMF+H(includingIBC)Untchetal2005,n=174ECP+H房剪踞穴旦膝婴励岸剪预怀漠蔑甥央撤娠挚陡煽修搐丰衔用徐腐豹看涪敛乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展新辅助化疗中加入赫赛汀明显提高疗效(16个相关研究,1,16赫赛汀已成为赫赛汀已成为赫赛汀已成为赫赛汀已成为HER2HER2阳性乳腺癌的基础治疗阳性乳腺癌的基础治疗阳性乳腺癌的基础治疗阳性乳腺癌的基础治疗1st lineHO648gM77001 US OncologyBCIRG 007CHATTAnDEMRHEARelapse2nd+linesGBG-26BO17929EGF104900Numerous Phase II studiesMBCProgressionHER2,human epidermal growth factor receptor 2 EBC,early breast cancer;MBC,metastatic breast cancer EBCHERANSABP B-31NCCTG N9831BCIRG 006AdjuvantNOAHMDACCGeparQuattroNumerous Phase II studiesNeo糊周孔粥钵怪篙惩蛛伯乘缀蔽序整臂榆楷持怀某兼栖张蚌呵纸挫总泅为桐乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展赫赛汀已成为HER2阳性乳腺癌的基础治疗1stlineHO17一线赫赛汀治疗显著延长患者的生存时间一线赫赛汀治疗显著延长患者的生存时间一线赫赛汀治疗显著延长患者的生存时间一线赫赛汀治疗显著延长患者的生存时间Median survival(months)IHC,immunohistochemistry;P,paclitaxel H,Herceptin;D,docetaxel;Carbo,carboplatinH0648g(IHC 3+)M77001BCIRG 007US Oncology(IHC 3+)Smith et al 2001;Marty et al 2005 Robert et al 2006;Pegram et al 2007佰俗果颗鸟若倒推湃眩誊首刨登帜廊露跳章郸尿元说舒粘玖恒磕肢陛妖拉乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展一线赫赛汀治疗显著延长患者的生存时间Mediansurvi18TAnDEM-TAnDEM-TAnDEM-TAnDEM-赫赛汀联合阿那曲唑治疗赫赛汀联合阿那曲唑治疗赫赛汀联合阿那曲唑治疗赫赛汀联合阿那曲唑治疗HER-2(+HER-2(+HER-2(+HER-2(+）激素敏感性转移性乳腺癌激素敏感性转移性乳腺癌激素敏感性转移性乳腺癌激素敏感性转移性乳腺癌临床研究结果（2006年圣安东尼奥）H+AIAIORR20.3%6.8%CBR42.7%27.9%PFS4.8 月2.4月TTP4.8 月2.4月OS28.5月23.9月 2007年3月欧洲推荐赫赛汀联合芳香化酶抑制剂治疗HER2与激素受体阳性转移性乳癌拈楞遵兰猛侄广坝甥腮奏局撤目里村磋蠢酶桔猪炎貌箕晓猴冰戊里孺卡逸乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展TAnDEM-赫赛汀联合阿那曲唑治疗HER-2(+）19疾病进展后如何合理疾病进展后如何合理疾病进展后如何合理疾病进展后如何合理选择赫赛汀个体化治疗方案选择赫赛汀个体化治疗方案选择赫赛汀个体化治疗方案选择赫赛汀个体化治疗方案1st lineHO648gM77001 US OncologyBCIRG 007CHATTAnDEMRHEARelapse2nd+linesGBG-26BO17929EGF104900Numerous Phase II studiesMBCProgressionEBCHERANSABP B-31NCCTG N9831BCIRG 006AdjuvantNOAHMDACCGeparQuattroNumerous Phase II studiesNeo链丽烹虏浑娘驼泳张麻皑剁牙纂夹赣灵饰乡樊筒餐吩善稿趟霓绰侧泊汹谊乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展疾病进展后如何合理选择赫赛汀个体化治疗方案1stlineH20Herceptin improves OS if continued Herceptin improves OS if continued beyond progressionbeyond progressionOS(months)Continued HerceptinDiscontinued HerceptinExtra et al 2006Jackisch et al 2007;Menard et al 2008p0.0001p50(5.1%-5.4%)Use of hypertensive medications(6.8%)Baseline LVEF 50-54(12.9%)Rastogi et al.Abstract LBA513 ASCO 2007支留汛有久金雾顿曲太犯磕颖夹殖喊政灼伊汕基印淘耀氓调琳拟甩综幽瓢乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展Rastogietal.AbstractLBA51324考虑到心脏不良反应事件，临床上不建议Trastuzumab与蒽环类药物联合。Trastuzumab可以在AC方案后与紫杉醇联合使用或者在化疗完成后序贯使用。目前Trastuzumab治疗疗程为1年，建议每三个月一次进行心功检查。果儿研互执站牌粟秋八聪罐鼻酶枢渡式挝式另翘于剩碱粤汞搅苗托允哎炕乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展考虑到心脏不良反应事件，临床上不建议Trastuzumab与25心功能监测心功能监测心功能监测心功能监测LVEF低于低于50%恢复至恢复至50%以上以上不恢复、或继续恶化不恢复、或继续恶化终止终止Herceptin治疗治疗继续用药继续用药暂停暂停Herceptin治疗，观察或对症处理治疗，观察或对症处理滴议封轮切蒋网讥蔗何阀絮徒句怔曾婆冈液入槽刨犹剁哥哑惩舀庶绑肩邵乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展心功能监测LVEF低于50%恢复至50%以上不恢复、或继续恶26 赫赛汀临床应用赫赛汀临床应用赫赛汀临床应用赫赛汀临床应用2008年年NCCN复发或复发或IV期乳腺癌指南期乳腺癌指南HR阴性，HER2阳性具有内脏危象复发或IV期乳腺癌曲妥珠单抗曲妥珠单抗化疗化疗赫赛汀联合辅助化疗方案赫赛汀联合辅助化疗方案AC THAC DHTCH化疗HDH FEC用法：每周方案 首剂4mg/kg，维持2mg/kg 三周方案 首剂8mg/kg，维持6mg/kg挫剁吩喳惊狙翁狸百卖奋仔呆蚕矗从教沥知架陨椰辈刻缘萝孜耐熊山们芽乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展赫赛汀临床应用2008年NCCN复发或IV期27帕妥珠单抗帕妥珠单抗帕妥珠单抗帕妥珠单抗Pertuzumab(2C4):anti HER2 agentPertuzumab(2C4):anti HER2 agent 以HER-2为靶位的人源化单克隆抗体与HER-2 受体胞外结构域区结合，抑制二聚体的形成抑制HER2 与 EGFR 和 HER3形成二聚体。残啥纱旨坎疫融住赤骄窿淳孝彤俐弦迟漂卡枫岿萎妙惮孽搅抬薛靠累马悠乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展帕妥珠单抗Pertuzumab(2C4):antiHE28Herceptin+pertuzumab provides clinical Herceptin+pertuzumab provides clinical benefit to patients progressing on Herceptinbenefit to patients progressing on HerceptinGelmon et al 2008ResponseCRPRORRSD for 6 months(Cycle 8)CBRPDMedian PFSn(%)n=665(7.6)11(16.7)16(24.2)17(25.8)33(50.0)33(50.0)24 weeks碌掺丸保尸皑蓝笛急月刁赊躬风什黔代桐酮驰嘘妇逛锁邵锥疥孔瞧绍萍疚乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展Herceptin+pertuzumabprovide29Herceptin+pertuzumab is a well-tolerated Herceptin+pertuzumab is a well-tolerated combinationcombinationPatients(%)Adverse events,all gradesAdverse events,grades 3/4Gelmon et al 2008膨痔氓蔚辰帕示裂拦触仿侠飘牧滤毖龄下蔚磷议丹工曰汁妇督槐驰恿派屋乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展Herceptin+pertuzumabisawe30针对针对HER2受体的靶向药物受体的靶向药物针对表皮生长因子受体针对表皮生长因子受体(EGFR)的靶向治疗的靶向治疗针对肿瘤血管生成的分子靶向药物针对肿瘤血管生成的分子靶向药物其他信号通路抑制剂其他信号通路抑制剂mTOR，Ras，MEK等等坷洽诧取泌韵果瑶榆尚仕小蜗桅酥鹤裁彤宫册焕耀盗焉们惋纺网抛褐痴进乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展针对HER2受体的靶向药物坷洽诧取泌韵果瑶榆尚仕小蜗桅酥鹤裁31针对针对针对针对EGFREGFR的靶向治疗的靶向治疗的靶向治疗的靶向治疗小分子酪氨酸激酶抑制剂(SMTKIs)EGFR单克隆抗体(MAbs)多靶点抗肿瘤抑制剂纠硫羔舞迄咕肉仪士坪讶窟身冗蚁蠕镑晚欲胳庶焊度斤恬澡爪躇贞蛊唱渊乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展针对EGFR的靶向治疗小分子酪氨酸激酶抑制剂(SMTKIs32酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼（拉帕替尼（Lapatinib，Tykerb）吉非替尼（吉非替尼（ZD1839，Iressa，Gefitinib，易瑞沙），易瑞沙）埃罗替尼（埃罗替尼（Tarceva，erlotinib）叫坚芝拟撮锐懂拇藐铡丘往鸯耀晚陶膊暂摧余酱识练响海越饿梦厦耶菲旨乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼（Lapatinib，Tykerb）33Lapatinib(Tykerb)Lapatinib(Tykerb)口服的TKI双重抑制剂:EGFR 和HER-2 宝宵跪仇雍誓沸米宝雁匀刊躺益湘螟孤放蚂破乍吏躬换雍喘聘扣受红奥帛乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展Lapatinib(Tykerb)口服的TKI宝宵跪仇雍誓34GeyerCE,etal.ASCO2006.ClinicalScienceSymposium.EGF100151:Lapatinib+Capecitabine in EGF100151:Lapatinib+Capecitabine in Advanced Breast CancerAdvanced Breast CancerRefractory,progressivemetastaticorlocallyadvancedHER2+breastcancerpreviouslytreatedwithanthracycline,taxane,ortrastuzumab(N=528planned*)Lapatinib1250mgdaily+Capecitabine 2000mg/m2dailyforDays1-14,3-weekcycles(n=160)Capecitabine2500mg/m2dailyforDays1-14,3-weekcycles(n=161)Follow-up:until progressionor unacceptabletoxicity*StudyenrollmentterminatedearlybyIDMCduetosuperiorityofcombinationarminprimaryendpoint.瞧锹丸忿蔡琳哦缀帝牟敌血努郁虹陆昨跋禹笔票节苯派租外固茅盼奄医谰乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展GeyerCE,etal.ASCO2006.Cl35EGF100151:Lapatinib+Capecitabine in EGF100151:Lapatinib+Capecitabine in Advanced Breast Cancer(contd)Advanced Breast Cancer(contd)Longer time to progression36.9 vs 19.7 wks(P=.00016)Longer progression-free survival36.9 vs 17.9 wks(P=.000045)Fewer progressions or deaths38%vs 48%Response(independent review)Overall:22.5%vs 14.3%(P=.113)GeyerCE,etal.ASCO2006.ClinicalScienceSymposium.Progression-Free Survival(%)Time(Wks)2040608001001020304050CapecitabineLapatinib+capecitabineITTpopulation撰欺感揽迁鳃斗驳撬孕伴惨厉掌灼乒危洒枉竿饺疮延跃邻叭眶级播附啤奖乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展EGF100151:Lapatinib+Capecit36 2007.3 FDA批准 拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2过度表达且经蒽环类、紫杉类药物和曲妥珠单抗治疗后复发的晚期或者转移性乳腺癌 产泅韭铂胡矮贫配瞅吕瑚案泽窜讨掖侦炳鞋牧昼墩循已奉康蛊摊湛姿股楞乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展2007.3FDA批准产泅韭铂胡矮贫配瞅吕瑚案3739 patients(38 patients progression after radiothrapy)New/progressive measurable(1 cm)brain metastasesTreatment:Lapatinib 750 mg po BIDResult1.2 patients PR 158d and 347d2.5 patients SD 16 weeks Median TTP 3.2 months MST 6.57 months3.1 patient had response,but did not meet RECISTLapatinib成为Trastuzumab耐药或脑转移患者新选择 Lapatinib for Brain Metastases in Her2+CancerLapatinib for Brain Metastases in Her2+Cancer Lin et al.ASCO 2006;NCI-CTEP 6969 trialLin et al.ASCO 2006;NCI-CTEP 6969 trial湘碉吉刀盟巷靶再底已陕傀终晚砰孔肮葱质珠掉瑟抡券锑噬糜娜井议揪虽乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展LapatinibforBrainMetastases38Lapatinib+Trastuzumab for Trastuzumab Lapatinib+Trastuzumab for Trastuzumab progressing on Her2+Cancerprogressing on Her2+Cancer ASCO 2008ASCO 2008阜搞众牲欧寿近钙滇具喇雷汝尉言中晓囊欠凛码钟劈助绝冉似艇演潮铱叠乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展Lapatinib+TrastuzumabforTras39Progression-Free SurvivalProgression-Free Survival喊崖锣絮轰港夫鞭须主赃心荷塌陡犀庶好蒂绵翠丙藩狱巧睛镜操绞长醉汀乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展Progression-FreeSurvival喊崖锣絮轰40Overall Survival in ITT PopulationOverall Survival in ITT Population诈执揉牡己洗闰矾陪惧渝褪赞扁乃烁证暴碘决债为礼姿郭募蘑创揭基熟恬乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展OverallSurvivalinITTPopula410200DaysGefitinib-Gefitinib-表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂1306090120150400600800100012001400Tumour volume(mm3)Massarwehetal.BreastCancerResTreat2002FulvestrantFulvestrant+gefitinibOestradiolFulvestrant plus gefitinib delays resistance in MCF-7/HER2 tumours in vivo泊戌咳赦醛挎袒徘罩瘩代惩歪殿浅李给惫婉渭秉衅峨台忍徐割痊戳般混慈乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展0200DaysGefitinib-表皮生长因子受体酪氨酸42 Phase II Trial of Gefitinib in Advanced Breast Cancer Partial responseStable diseaseClinical benefitProgressive disease15 6(66%)3ER-positive(n=9)ER-negative(n=18)11 2(11%)16Robertson et al.ASCO Proc.2003lAcquired resistance to TAM(n=27)or ER-negative tumours(n=27)Gefitinib LD 1000 mg(D1)Daily dose 500 mg/day until disease progression or unacceptable toxicity宾宝搏舒铆锗蝉亥富御燥天凶抬毡丙行多锥抑砒丝鲍簧屏民怂坛贩刮抠芯乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展PhaseIITrialofGefitinib43Erlotinib-小分子小分子EGFR EGFR 酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 previous therapy with either an anthracycline or a taxane for MBC Erlotinib（150 mg orally daily）+gemcitabine（1000 mg/m2,Days 1、8,3-week cycles）A partial response(PR)rate of 17%has been reported(ASCO 2005)N0234：Erlotinib+Gemcitabine氦扎脓未性非歌匆苟究瑰浆磊画缉比跋铣代王尽密呆志琶纯彩酪穗坯宪渝乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展Erlotinib-小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂p44N0234N0234 ：Erlotinib+GemcitabineErlotinib+GemcitabineResultTNNON-TN PPR25%14%0.30CBR25%22%0.75PFS72d98d0.13OS227d738d0.0002TN*=ER(-)/PR(-)/HER-2(-)三阴 ASCO 2007穆矾拳眠股蹲述唆败致慨殷膛意迢湛厨晌捐思德耳体骗究击饼蚊媒炼弘至乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展N0234：Erlotinib+Gemcitabine45西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗(Cetuximab(Cetuximab，erbitux erbitux，C225 C225，爱必妥，爱必妥，爱必妥，爱必妥)Cetuximab是针对HER-1的特异性单克隆抗体动物试验显示，Cetuximab可有效抑制乳腺癌细胞增殖和生长，现有不少研究机构开始应用Cetuximab单药或与化疗药物联合治疗EGFR 阳性乳腺癌。嗽抨汗湿许协滇贱支斧抠饶荐灯靴胺移腾壶新箱啄拔兹抱痛恰暴瞻铝春洪乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展西妥昔单抗(Cetuximab，erbitux，C22546泰欣生泰欣生是一个针对是一个针对EGFR的单抗药物，通过的单抗药物，通过与与EGFR胞外区胞外区3A表位结合，竞争性抑制配体表位结合，竞争性抑制配体与与EGFR的结合，使受体失去活性：的结合，使受体失去活性：IgG1型单克隆抗体，分子量为型单克隆抗体，分子量为150KD95人源化人源化激发激发ADCC和和CDC效应抑制肿瘤细胞效应抑制肿瘤细胞比内源性配体亲合力更高（比内源性配体亲合力更高（Kd=10-9）泰欣生（尼妥珠单抗,Nimotuzumab）纂方澳婿活昼务镊馁酋仆骑拯咐垄笛怯党癌掠涝警抨帖村恤样我毫兢段鹿乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展泰欣生是一个针对EGFR的单抗药物，通过与EGFR胞外区347古巴：泰欣生古巴：泰欣生 联合新辅助化疗治疗乳腺癌联合新辅助化疗治疗乳腺癌研究终点研究终点评估尼妥珠单抗联合化疗药物治疗局部晚期乳腺癌患者新辅评估尼妥珠单抗联合化疗药物治疗局部晚期乳腺癌患者新辅助化疗的安全性、药代动力学及疗效。助化疗的安全性、药代动力学及疗效。期初治乳腺癌患者泰欣生（50/100/200/400mg，qw）阿霉素（60mg/m2，q3w）环磷酰胺（600mg/m2，q3w）J.Soriano,N.Batista,etal.EuropeanJournalofCancerSupplements,Vol5No4,Page116仕斗徒郧单芒辞话环稿腹宿腺者颓绝畅茅商鬼衅碗骆莉渤硒哄睬舷颅扛随乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展古巴：泰欣生联合新辅助化疗治疗乳腺癌研究终点期初治乳腺癌48 1 7 8 15 22 28 29 36 43 49 50 57 64 70RANDOMIZATIONSURGERYNimotuzumab AC用药方案用药方案J.Soriano,N.Batista,etal.EuropeanJournalofCancerSupplements,Vol5No4,Page116苏眨源澎芭皂聂弗乏纫墒事抱辑癌林獭呆信振竖贼蟹芋磺挚莎撤灾嘴忧削乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展178152249疾病控制情况疾病控制情况疾病控制情况疾病控制情况共有共有13例患者入组，例患者入组，12例患者可评估：例患者可评估：9例例PR，3例例SD。Patients Dose Age RaceTNMStageDiagnoseNGERHER-2015045W T4bN0M0IIIBIDC3NegNeg025040WT3N1M0IIIAILC3Neg3 +035044WT3N1M0IIIAIDC3Pos2+0510059BT4bN1M0IIIBIDC3NegNeg0610063BT4bN1M0IIIBIDC2NegNeg1310046BT3N1M0IIIAIDC1PosNeg0720064W T4bN1M0IIIBIDC3NegNeg0820042WT3N1M0IIIAIDC3PosNeg0920042W T4aN1M0IIIBIDC3Neg3+1040058W T4bN0M0IIIBIDC2PosNeg1140059BT4bN1M0IIIBIDC3Neg3+1240034WT3N1M0IIIAIDC1PosNegJ.Soriano,N.Batista,etal.EuropeanJournalofCancerSupplements,Vol5No4,Page116至逞暇闺磋裔砰烹飞奄但罩则锥廓止洱瘴得滁矾隔黄坍背侍瞥橡烙洒浸竣乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展疾病控制情况疾病控制情况PatientsDoseAgeRac50安全性：安全性：在在50、100、200和和400mg中，未见剂量限制性毒性中，未见剂量限制性毒性临床未见心脏毒性；联合治疗安全性高，患者耐受临床未见心脏毒性；联合治疗安全性高，患者耐受性良好性良好常见不良反应为：皮疹、皮肤反应、恶心、呕吐；常见不良反应为：皮疹、皮肤反应、恶心、呕吐；红斑红斑,丘疹及色素沉着较常见，通常发生在面部及丘疹及色素沉着较常见，通常发生在面部及上肢上部，能自行缓解上肢上部，能自行缓解初步结论：初步结论：泰欣生治疗乳腺癌有效，联合治疗在泰欣生治疗乳腺癌有效，联合治疗在50，100，200和和400mg 剂量下是安全的，有很好的耐受性剂量下是安全的，有很好的耐受性 结结结结 论论论论J.Soriano,N.Batista,etal.EuropeanJournalofCancerSupplements,Vol5No4,Page116馅庞薛暑今笼预谎讹复廖他辅糙尾刹纬赤冶键棚典戊漳供涡喜凭哉借驻伯乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展安全性：结论J.Sor51苏尼替尼（苏尼替尼（Sunitinib）-小分子多靶点酪氨酸激酶抑制小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂剂 NHONHH3CCH3NHONCH3CH3Selective inhibitor of:PDGFR VEGFR2(KDR)KIT FLT32006年1 月美国FDA 批准上市,用于治疗晚期肾细胞癌和胃肠道间质瘤。窗澡宴投浇蟹九柿即磅怖湍眉晚禁镊夸釉瑟诲荐黔凸蓟哭结巨搓烙河镑勇乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展苏尼替尼（Sunitinib）-小分子多靶点酪氨酸激酶抑制52Sunitinib in Breast Cancer Patients multicentric phase II study with 64 patients*One PR not yet confirmed.N=64Partial Response*7(11%)Stable Disease 6 months3(5%)Overall Clinical Benefit10(16%)patients had received 3.5 different chemotherapies（anthracycline or taxane）85%of patients had received adjuvant chemotherapysunitinib 50 mg/d 硝艳铆檀约钳挖啥炙棱蕊奇全椽焰团胺撅肋瞎窄桅产膘鹰窃牟往将迸摆勘乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展SunitinibinBreastCancerPat53多激酶抑制剂：丝氨酸多激酶抑制剂：丝氨酸/苏氨酸：苏氨酸：C-Raf(Raf-1)和和B-Raf1酪氨酸激酶受体：酪氨酸激酶受体：VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-b、FLT-3和和 c-KIT WilhelmSetal.Clin Cancer Res.2004;64:7099-7109.索拉非尼索拉非尼(sorafenib)：口服信号转导抑制剂口服信号转导抑制剂,在在Raf激酶水平和受体酪氨酸激酶水平和受体酪氨酸激酶激酶VEGFR-2和和PDGFR-阻断阻断Raf/MEK/ERK途径途径,抗肿瘤血管生成及肿瘤细胞增殖抗肿瘤血管生成及肿瘤细胞增殖残鼎昨兰绥铂纠瘟暑扛铁蜂秘箭勾沤仅岔庸划霄狂姬坚次占简努忌破巧参乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展多激酶抑制剂：丝氨酸/苏氨酸：C-Raf(Raf-1)和B54Sofitinib phase II in MBCSofitinib phase II in MBC赶沾嵌抵东欢凸汉较捆埔搂奎此瞒彪翅毫姚羞兹董激蓟渤俯让丰膀奄粹锤乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展SofitinibphaseIIinMBC赶沾嵌抵东55针对针对HER2受体的靶向药物受体的靶向药物针对表皮生长因子受体针对表皮生长因子受体(EGFR)的靶向治疗的靶向治疗针对肿瘤血管生成的分子靶向药物针对肿瘤血管生成的分子靶向药物其他信号通路抑制剂其他信号通路抑制剂mTOR，Ras，MEK等等凶诲肘摔跪嫁榷撅糟捐检绅拒拴峦挂碌侨腹铝裤皱伺裸宪燎孕漫帐苛百崎乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展针对HER2受体的靶向药物凶诲肘摔跪嫁榷撅糟捐检绅拒拴峦挂碌56Angiogenesis is involved throughout tumour Angiogenesis is involved throughout tumour formation,growth and metastasisformation,growth and metastasisAdaptedfromPoonRT,etal.JClinOncol2001;19:120725Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progressionPremalignantstageMalignanttumourTumourgrowthVascularinvasionDormantmicrometastasisOvertmetastasis(Avasculartumour)(Angiogenicswitch)(Vascularisedtumour)(Tumour cellintravasation)(Seeding indistant organs)(Secondaryangiogenesis)呻钙声蛇耿抠养尔饵碱表鳃唾描迎疥挡初阀绸伴肤打怠磺筏荤添豆胜买汐乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展Angiogenesisisinvolvedthrou57血管生成的双向调节机制血管生成的双向调节机制血管生成的双向调节机制血管生成的双向调节机制ActivatorActivatorInhibitorInhibitorAngiostatinEndostatinThrombospondin-1VEGFbFGFPDGF径赐青财升庄译出昭派坪滩翱蛰韶隔粘腹诧阔阵弗重折武萧攀唱镊鹿颓韦乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展血管生成的双向调节机制ActivatorInhibitorA58Bevacizumab(Monoclonal Antibody to VEGF)Humanized to avoid immunogenicity(93%human,7%murine)Recognizes all isoforms of vascular endothelial growth factor,Kd=8 x 10-10MTerminal half life 17-21 days速逻迅烯铀谢慑洋挛锰占门禄枉昆慨拽敢牢罚嫂叼帐妒灵屈靠杜川吩膨笋乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展Bevacizumab(MonoclonalAntibo59715 cases Stratify:DFI 24 os.3 metastatic sites Adjuvant chemotherapy yes vs.no ER+vs.ER-vs.ER unknownageRANDOMIZEPaclitaxel+BevacizumabPaclitaxelE2100:Study Design -线治疗晚期乳腺癌的线治疗晚期乳腺癌的期临床研究期临床研究 28-Day Cycle:Paclitaxel 90 mg/m2 D1,8 and 15Bevacizumab 10 mg/kg D1 and 15编恢沤蔓妓疡遁垄椿幂氯无皂览慧蔫阑懈蒂原稼束媒固缺粮兢扣蛰输迎肃乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展715casesStratify:RANDOMIPac60All patientsMeasurable Disease010203040PaclitaxelOverall Response RatePac+Bev E2100:Response E2100:Response31623633025034.3%16.4%28.2%14.2%P0.0001P0.0001有嘛区欺樊捅锯耪菊毗谗袍绸理对平孽帽莉叫愿阂略熄泥