临床试验设计与方案撰写 课件

临床床试验设计与方案撰写与方案撰写段俊国段俊国国家中药临床试验研究中心（成都）成都中医药大学临床医学院/附属医院2012.9.20.临床试验设计与方案撰写段俊国.1循循证证医学医学evidence-basedmedicine,EBMEBMRCTGCP随机随机对对照照试验试验 randomizedcontrolledtrial,RCT临临床床试验试验管理管理规规范范 GoodClinicalPractice,GCP.循证医学evidence-basedmedicine2循证医学证据可靠性分级可靠性可靠性 分分级证据来源据来源评价价LevelLevel按按照照特特定定病病种种的的特特定定疗法法收收集集所所有有质量量可可靠靠的的随随机机对照照试验后后所所作作的的系系统评价价或或MetaMeta分析分析可可靠靠性性最最高高，可可作作为金金标准准LevelLevel单个个大大样本本随机随机对照照试验结果果有有较高高的的可可靠靠性性，建建议采用采用LevelLevel设有有对照照组但未用随机方法分但未用随机方法分组的研究的研究有有一一定定的的可可靠靠性性，可以采用可以采用LevelLevel无无对照的系列病例照的系列病例观察察可可靠靠性性较差差，可可供参考供参考LevelLevel个个案案报道道和和专家家意意见(非非前前瞻瞻性性、非非随随机机、无无对照照)可可靠靠性性最最差差，仅供参考供参考.循证医学证据可靠性分级可靠性证据来源评价Level按照特定3证据分据分级新九新九级可可 靠靠 性性证据的据的类型、研究型、研究的的设计、方案、方案实施施的的严谨性和生物性和生物统计学的学的应用用.证据分级新九级可靠性证据的类型、研究的设计、方案实施4传统医学与循证医学的差异传统医学医学循循证医学医学1 1证据来源据来源动物实验、体外实验等实验室研究零散临床研究、过时的教科书临床研究2 2收集收集证据据不系统不全面系统全面3 3评价价证据据不重视重视4 4判效指判效指标实验室指标的改变仪器或影像学结果（中间指标)病人最终结局（终点指标）5 5治治疗依据依据基础研究/动物实验的推论个人临床经验当前可得到的最佳临床研究证据6 6医医疗模式模式疾病/医生为中心病人为中心.传统医学与循证医学的差异传统医学循证医学动物实验、体外实验5医学研究设计 临床床试验.医学研究设计临床试验.6内容提要1.临床试验的特点2.临床试验的有关法律法规3.临床试验的基本流程4.临床试验的分期5.临床试验的设计6.临床试验的实施7.临床试验的数据管理8.临床试验的统计分析9.临床试验总结报告.内容提要临床试验的特点.71.临床试验的特点l伦理性l社会性l主观性具体表现为：a.研究对象的同质性差b.依从性差c.可控性差.1.临床试验的特点伦理性.81.1临床试验与临床治疗的区别l临床治疗是根据每一位患者的具体情况对症施治，无需统一的方案，目的是将患者治好；l临床试验是为了探索某药物是否安全、有效，所以必须有一个共同遵循的试验方案，对所有参与试验的受试者均按同一方案进行治疗或处理，不得因人而异。.1.1临床试验与临床治疗的区别临床治疗是根据每一位患者的92临床试验的有关法律、法规(1)中华人民共和国药品管理法指导原则若干规定质量管理规范办法、规定.2临床试验的有关法律、法规(1)中华人民共和国药品管理102.1法律、法规l中华人民共和国药品管理法a.中华人民共和国药品管理法实施条例b.药品注册管理办法l中药、天然药物分类及申报资料要求l化学药品注册分类及申报资料要求l生物制品注册分类及申报资料项目要求l药品补充申请注册事项及申报资料要求.2.1法律、法规中华人民共和国药品管理法.11lGLP(GoodLaboratorialPractice):药品非临床研究质量管理规范lGCP(GoodClinicalPractice):药品临床试验质量管理规范lGMP(GoodManifactorialPractice):药品生产质量管理规范lGAP(GoodAgriculturePractice):中药材生产质量管理规范lGSP(GoodSupplyPractice):药品经营质量管理规范2.2新药研究的有关管理规范.GLP(GoodLaboratorialPractic122.3各类指导原则l生物统计学指导原则l中药新药临床研究指导原则.2.3各类指导原则生物统计学指导原则.132.4主要技术参考l国家食品药品监督管理局(SFDA：StateFoodandDrugAdministration)l美国食品与药品监督管理局(FDA:FoodandDrugAdministration)l人用药品注册技术规定国际协调会议(ICH:InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse).2.4主要技术参考国家食品药品监督管理局.143.临床试验的基本流程试验方案知情同意书临床试验监视与督促质量控制收集数据研究报告申请上市发展计划批准上市数据管理统计分析SDA批准EC 批准研究基地研究人员.3.临床试验的基本流程试验方案临床试验质量控制研究报告发154.新药的临床试验分期lI期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。lII期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。.4.新药的临床试验分期I期临床试验：初步的临床药理学及人16lIII期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。lIV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。.III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对175.临床试验的设计5.1试验设计方案(Protocol)5.2常用的试验设计方法5.3样本含量的要求5.4对照组的设置.5.临床试验的设计5.1试验设计方案(Protoco185.1试验设计方案的基本格式l首页l方案摘要l研究背景l立题依据l试验目的和目标l试验的场所l试验总体设计l适应症l入选标准和排除标准l样本含量估计l治疗方案l观察指标l药品管理制度l临床试验步骤l质量控制l不良事件l有效性评估l安全性评估l统计分析计划l伦理学要求l数据管理l资料保存l主要研究者签名和日期l各参加单位主要研究者签名l附录(参考文献等).5.1试验设计方案的基本格式首页临床试验步骤.19入组标准和排除标准例l目的：控制试验对象的同质性。l实例：在研究国家一类新药神经生长因子(NFG)对中毒性周围神经病患者的安全性及有效性时，其III期临床试验的适应症确定为：正已烷中毒性周围神经病，病程6个月以内。其试验方案中规定入组标准和排除标准为：.入组标准和排除标准例目的：控制试验对象的同质性。.20入组标准 年年龄1865岁，性，性别不限；不限；有有密密切切接接触触化化学学品品正正已已烷史史，接接触触前前无无任任何何周周围神神经病病的的临床表床表现；有以下周有以下周围神神经病病临床表床表现其中两其中两项者：者：(a)双双侧肢体肢体远端主端主观感感觉异常异常(包括：包括：发麻、冷麻、冷/热感感 和和/或感或感觉过敏、自敏、自发疼痛等疼痛等)(b)双双侧肢体肢体远端客端客观感感觉减退减退(包括痛、触包括痛、触觉和和/或振或振动觉)(c)肢体肢体远端肌力减退，伴或不伴肌肉萎端肌力减退，伴或不伴肌肉萎缩 (d)肌腱反射减退或消失。肌腱反射减退或消失。电生生理理改改变：肌肌电图显示示神神经源源性性损害害或或神神经电图显示示有有两两支神支神经以上的神以上的神经波幅降低或波幅降低或传导速度减慢；速度减慢；患者在知情同意患者在知情同意书上上签字。字。.入组标准年龄1865岁，性别不限；.21排除标准 其他原因所致周其他原因所致周围神神经病病(如糖尿病如糖尿病,GBS等等);亚临床神床神经病病;心、肝、心、肝、肾等重要等重要脏器有明器有明显损害或功能不害或功能不全及中枢神全及中枢神经病病变者者;其他原因所致的肌无力、肌萎其他原因所致的肌无力、肌萎缩;过敏体敏体质或有或有过敏病史者敏病史者;正参加其他正参加其他临床研究的病例床研究的病例;妊娠期妊娠期妇女。女。.排除标准其他原因所致周围神经病(如糖尿病,GBS等);.225.2常用的试验设计方法l平行组设计(parallelgroupdesign)l交叉设计(cross-overdesign)l析因设计(factorialdesign)l成组序贯设计(groupsequentialdesign).5.2常用的试验设计方法平行组设计(parallelg235.3样本含量的要求l药品注册管理办法(试行)第二十七条药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床研究病例数或者免做临床试验的，必须经国家药品监督管理局审查批准。.5.3样本含量的要求药品注册管理办法(试行)第二十七条.24药品注册管理办法中样本含量的最低要求l期：试验组2030例l期：试验组100例l期：试验组300例l期：试验组2000例。l生物利用度试验：1925例；l等效性试验：100对。.药品注册管理办法中样本含量的最低要求期：试验组2030例25药品注册管理办法中样本含量的最低要求避孕药l期2030例l期100对6个月经周期的随机对照试验；l期1000例12个月经周期的开放试验；l期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。.药品注册管理办法中样本含量的最低要求避孕药.26药品注册管理办法中样本含量的最低要求l已获境外上市许可的药品，应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。.药品注册管理办法中样本含量的最低要求已获境外上市许可的药品，275.4临床试验中对照组的设置l安慰剂对照(placebo control)l阳性药物对照(active/positive control)l多剂量对照(dose-response control)l空白对照(no-treatment control)l外部对照(external/historical control).5.4临床试验中对照组的设置安慰剂对照(placebo285.4.1 安慰安慰剂对照照(placebo control)l优点点(advantage)：1.能能够最大限度地减少受最大限度地减少受试者和研究者的主者和研究者的主观期望期望 效效应和偏倚；和偏倚；2.能能够直接量度直接量度试验药物和安慰物和安慰剂之之间的的疗效和安效和安 全性全性,从而以从而以较小的小的样本本给予予试验药物合适的物合适的结论。l缺点缺点(disadvantage)：1.伦理方面理方面 2.延延误病情病情.5.4.1安慰剂对照(placebocontrol)优295.4.2 阳性阳性药物物对照照(Active control)l优点点(advantage)：1.符合伦理性，易取得受试者知情同意;2.如果结果表明试验药物优于阳性对照药物，更能肯定试验药物的疗效和安全性。l缺点缺点(disadvantage)：需要做等效性检验，故需较大的样本。.5.4.2阳性药物对照(Activecontrol)优305.4.3 剂量量-反反应对照照(Dose-response Control)l优点点(advantage)：1.符合伦理，易被接受；2.盲法比安慰剂对照试验容易实施；3.可以提供最优剂量或适应范围。l缺点缺点(disadvantage)：1.在大剂量组可能出现较大的毒性(不良反应)；2.从反映试验药物的疗效来看，剂量-反应对照的效率(Power)不及安慰剂对照(特别是各组剂量均较小时)。.5.4.3剂量-反应对照(Dose-responseC315.4.5 外部外部对照照(external control)l优点点(advantage)：所有的受所有的受试者都接受同一个者都接受同一个试验药物，物，所以所以试验设计更更趋简单，易行，易行。l缺点缺点(disadvantage)：可比性差，不是随机入可比性差，不是随机入组，也不是盲法，也不是盲法观察，察，仅适用于极个适用于极个别(特殊特殊)情况情况。.5.4.5外部对照(externalcontrol)优325.4.6 加加载试验l试验组和对照组均采用常规治疗，试验组再用试验药，对照组再用对照药。.5.4.6加载试验试验组和对照组均采用常规治疗，试验336临床试验的实施l随机化l盲法l多中心临床试验.6临床试验的实施随机化.346.1随机化：避免偏性的常用方法l随机：机会均等。l三方面的含义：a.抽样的随机：每一个符合条件的研究对象被收入研究范畴的机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。(代表性)b.分组的随机：每个研究对象被分配到不同处理组的机会相同。(均衡性)c.实验顺序的随机：每个研究对象先后接受处理的机会相同。(平衡实验顺序的影响)l分层随机化(stratifiedrandomization).6.1随机化：避免偏性的常用方法随机：机会均等。.356.2盲法：避免主观性的有效措施l观察者方：研究者参与试验效应评价的研究人员数据管理人员统计分析人员l被观察者方：受试对象亲属或监护人.6.2盲法：避免主观性的有效措施观察者方：研究者.366.2.1设盲水平l双盲(doubleblind)观察方与被察方与被观察方均察方均处于盲于盲态l单盲(singleblind)被被观察方均察方均处于盲于盲态l开放试验(Openlabel)、非盲不不设盲盲.6.2.1设盲水平双盲(doubleblind).376.2.2必须使用双盲设计当一个临床试验，反映疗效和安全性的主要变量是一个受主观因素影响较大的变量时，为科学，客观地评价疗效和安全性也应该使用双盲设计。.6.2.2必须使用双盲设计当一个临386.2.3双盲临床试验的盲态保持l病人入组l研究者对病人的观察治疗l登录病例报告表l研究人员对病人疗效和安全性的评价l监查员的检查l数据的录入计算机和管理l统计分析.6.2.3双盲临床试验的盲态保持病人入组.396.2.4破盲l任何非规定情况所致的盲底泄露，称为破盲(breakingofblindness)l疗效破盲l不良反应破盲l破盲率超过20时，双盲试验失败。.6.2.4破盲任何非规定情况所致的盲底泄露，称为破盲(b406.2.5紧急揭盲技术应急信件l为每一位患者准备一个应急信件。.6.2.5紧急揭盲技术应急信件为每一位患者准备一个应416.2.6安慰剂技术l安慰剂是指在外观、颜色、气味、口感、溶解度等方面与试验药物完全相同的模拟药品；但不含有药物的有效成分。.6.2.6安慰剂技术安慰剂是指在外观、颜色、气味、口感、426.2.7胶囊技术l如果试验药物和对照药物都是胶囊，则用同一种胶囊罐装。l注意，对照药物所用胶囊不能改变原来的溶解度。.6.2.7胶囊技术如果试验药物和对照药物都是胶囊，则用同436.2.8双盲双模拟技术l试验药品l阳性对照药品.6.2.8双盲双模拟技术试验药品.446.2.8(续)双盲双模拟例l试验药品l阳性对照药品l试验药品安慰剂l阳性对照药品安慰剂.6.2.8(续)双盲双模拟例试验药品.456.2.8(续)双盲双模拟例l试验组：a.试验药对照药的安慰剂l对照组：b.阳性对照药品试验药安慰剂.6.2.8(续)双盲双模拟例试验组：.466.3多中心临床试验l多中心试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。各中心同期开始与结束试验。l多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的协调研究者。l新药的II，III，IV期临床试验都是多中心试验。.6.3多中心临床试验多中心试验是由多位研究者按同一试验方476.3.1多中心临床试验的特点1.多中心临床试验由多位研究者合作完成，能集思广益，提高了试验设计、试验的执行和结果的解释水平。2.试验规模大，病例样本更具代表性。3.可以在较短的时间内招募到足够的病例。.6.3.1多中心临床试验的特点多中心临床试验由多位研究者486.3.2多中心试验中易发生的问题1 统一步一步调，绝不能各做各不能各做各 2 保保证质量，量，统一一标准准 3 数据的搜集、保管、与数据的搜集、保管、与处理理 4 中心中心间差异：中心数不宜差异：中心数不宜过多多 5 小小样本偏倚：各中心不能少与本偏倚：各中心不能少与20对.6.3.2多中心试验中易发生的问题.496.3.3多中心试验的规范要求1.试验方案及其附件由各中心的主要研究者共同讨论后制定，经申办者同意，伦理委员会批准后执行。2.在临床试验开始时及进行的中期应组织研究者会议。3.各中心同期进行临床试验。4.各中心临床试验样本量大小应符合统计学要求。5.保证在不同中心以相同程序管理试验用药品，包括分发和储藏。.6.3.3多中心试验的规范要求试验方案及其附件由各中心的506.3.3(续)多中心试验的规范要求6.根据同一试验方案培训参加该试验的研究者。7.建立标准化的评价方法，试验中所采用的实验室和临床评价方法均应有统一的质量控制，或由中心实验室进行。8.数据资料应集中管理与分析，建立数据传递与查询程序。9.保证各试验中心研究者遵从试验方案，包括在违背方案时终止其参加试验。10.加强监查员的职能。11.临床试验结束后，起草总结报告。.6.3.3(续)多中心试验的规范要求根据同一试验方案培训参517临床试验的数据管理基本要求l完全、准确、有效地建立统计分析所要求的数据库。l由统计学专业人员与数据管理员负责l忠实于原始数据l方便统计分析.7临床试验的数据管理基本要求.527.1责任负责临床试验的统计学家及有资格的数据管理员确保资料的完整性和准确性统计学家应该知道：l建立数据库的方法l原始CRF资料与数据库文件的一致性.7.1责任负责临床试验的统计学家.537.2数据管理计划l指定一有资格的数据管理员lCRF在数据管理前的检查l详细的编码表l方便记忆的变量名与文件名l按需产生的派生变量(合计、平均、中位数等)l录入数据的自动控制与逻辑检查lCRF中文字信息的处理l缺失数据的处理(主要疗效指标和安全性指标)l数据质疑方法及日志l每个阶段数据管理的报告l质量控制的细节，l数据管理计划的修改或补充l时间表l时间管理软件与硬件l数据格式的转换l数据管理的中期报告.7.2数据管理计划指定一有资格的数据管理员.547.3资料传输的轨迹l原始数据及CRF的传交轨迹l质疑数据的处理过程l错误数据的更正、说明l数据库交给统计学家后，发现错误如何处理l不在数据库中的信息说明.7.3资料传输的轨迹.557.4软件与程序软件l数据录入软件l数据文件的结构及格式l核查数据的软件及方法程序的检查l录入数据程序的检查(包括屏幕设计)l核查数据程序的检查l数据格式转换程序的检查.7.4软件与程序软件.567.5技术问题l双份录入l人工核查(执行人、变量、容许错误率、处置办法)l数据编码的检查l错误数据的更正方法与说明.7.5技术问题.577.6数据的安全性问题l数据锁定，确保安全，备份l数据稽查时间、轨迹的文件说明l使用数据库的权限l存档.7.6数据的安全性问题.587.7其他相关问题l确认病例是否违背方案的临床大夫、数据管理员、统计学专业人员l数据列表l揭盲时间.7.7其他相关问题.597.8关于数据库的报告需提供如下信息：l关于数据库结构、域名的详细报告l实验室数据的参考值范围l用于建立、核查数据库的软件清单及简单说明l各阶段数据核查的错误率的详细报告l未解决的质疑数据清单l未在数据库更正的质疑数据或错误的说明l电子版本数据库的存放位置说明.7.8关于数据库的报告需提供如下信息：.607.9统计学家与数据管理员l数据管理计划必须得到统计学家的认可；l数据管理计划及后继的任何修改均需交统计学家；l统计学家须在数据锁定前对数据进行检查；l统计学家在数据分析阶段发现任何数据库的问题应及时告知数据管理员；l统计学家有责任在统计分析报告中说明数据库管理中遇到的问题。.7.9统计学家与数据管理员数据管理计划必须得到统计学家的618临床试验的统计分析l统计学人员必须自始至终参与整个临床试验；l参与临床试验的统计学人员必须是有资格的；l必须使用成熟的、国际公认的统计分析方法；l必须使用合法的、国际通用的统计分析软件；.8临床试验的统计分析统计学人员必须自始至终参与整个临床628.1统计分析计划l必须在揭盲之前先制定统计分析计划，然后按照计划对数据进行分析。统计分析计划在揭盲后一般不得更改。l例注射用人尿激肽原酶对急性脑梗塞疗效的多中心、随机、双盲、2:1、安慰剂平行对照II期临床试验统计分析计划.8.1统计分析计划必须在揭盲之前先制定统计分析计划，63统计分析计划例注射用人尿激肽原酶对急性脑梗塞疗效的多中心、随机、双盲、2:1、安慰剂平行对照II期临床试验统计分析计划1.病例数及脱落情况病例数及脱落情况2.人口人口统计学学3.基基线情况情况4.有效性分析有效性分析5.安全性分析安全性分析(安全性数据集安全性数据集)6.根据根据II期期临床床试验结果估果估计 III期期临床床试验的的样本含量本含量2.1性别分布的比较(确切概率)2.2年龄的比较(t检验)2.3体重的比较(分性别)(t检验)2.3身高的比较(分性别)(t检验)3.1既往史积分的比较(t检验)3.2开始用药距发病时间的比较(t检验)3.3梗塞面积的比较(t检验)3.4疗前ESS评分的比较(t检验)3.5疗前ADL评分的比较(t检验).统计分析计划例注射用人尿激肽原酶对急性脑梗塞疗64临床床试验设计方案的撰写方案的撰写.临床试验设计方案的撰写.65临床试验方案设计的重要性l确保受试者的权益和确保临床试验的科学性a.试验能否顺利进行b.结果是否正确、结论是否可靠c.获得知情同意.临床试验方案设计的重要性确保受试者的权益和确保临床试验的科学66临床试验方案（Protocol）l详细说明研究目的及如何进行试验a.科学设计部分:背景、目的、假设、所选设计等b.操作部分：实验步骤的详细说明l遵守赫尔辛基宣言原则，符合GCP要求和我国药品监督管理当局有关法规l符合专业与统计学理论l符合伦理道德.临床试验方案（Protocol）详细说明研究目的及如何进行试67三要素l实验设计的三要素a.受试对象b.处理因素c.实验效应受试对象实验效应处理因素.三要素实验设计的三要素受试对象实验效应处理因素.68临床试验方案（Protocol）l由申办者（Sponsor）和主要研究者（PI）共同讨论制定l编写研究方案需要较高的专业水平，由多方面的专家参加，其中统计学方面的专家尤为必要。l必须由参加临床试验的主要研究者、其所在单位以及申办者签章并注明日期lGCP规定了临床试验方案应包括的内容.临床试验方案（Protocol）由申办者（Sponsor）和69临床试验研究方案的内容（I）1.临床试验的题目(首页）2.方案内容摘要3.研究背景4.试验的目的5.试验的总体设计6.受试者的入选标准、排除标准、退出试验的标准.临床试验研究方案的内容（I）临床试验的题目(首页）.70临床试验研究方案的内容（II）7.治疗方案8.临床试验的实施步骤9.临床试验疗效评价10.临床试验安全性评价11.统计分析12.质量控制和保证.临床试验研究方案的内容（II）治疗方案.71临床试验研究方案的内容（III）13.伦理学要求14.数据管理、资料的保存15.临床试验预期的进度和完成日期16.各方承担的职责和论文发表等规定17.主要研究者签名和日期18.附录19.参考文献.临床试验研究方案的内容（III）伦理学要求.721.首页l题目:简明扼要准确地概括a.试验药物、疾病b.方法：随机、对照、盲法，多中心c.目标：疗效评价、安全性评价d.如：以安慰剂为对照评价不同剂量注射用参麦皂苷治疗厥脱（休克）气阴两亏证安全性和有效性的随机、双盲、平行、多中心临床试验l方案号、版本号、日期lPI（研究单位）、申办者、CRO.1.首页题目:简明扼要准确地概括.732.方案摘要l题目l试验分期l研究目的l研究对象、样本数、中心数l研究设计l试验药物名称、剂型、剂量：治疗组和对照组l疗程.2.方案摘要题目.743.背景l试验的意义a.疾病负担、发生率、发病因素、对病人的影响b.目前主要治疗方法，优缺点l该药物的作用机理、已有的临床研究结果l可能的副作用和疗效.3.背景试验的意义.754.试验目的试验目的决定了：试验设计数据收集分析方法结论、解释所以必需十分明确.4.试验目的试验目的决定了：.764.试验目的l目的：评价、估计、比较.l试验用药的名称、剂量、方法、给药途径l疾病名称l病人类型：病情、分型l总体目标：安全性、有效性.4.试验目的目的：评价、估计、比较.775.试验设计l随机、对照、盲法l研究期间：冲洗期、安慰剂导入期、治疗期l样本量、中心数.5.试验设计随机、对照、盲法.786.研究对象的选择（受试对象的确定）l诊断正确：诊断方法、诊断标准l病情、病理类型等要有明确的规定1.纳入标准2.排除标准3.退出试验的标准.6.研究对象的选择（受试对象的确定）诊断正确：诊断方法796.1纳入标准l年龄、性别l诊断l分型、严重程度l知情同意.6.1纳入标准年龄、性别.80病例入选标准（例）年龄1865岁；确诊为类风湿性关节炎；入选前1周未用影响本试验观察的药物，如非甾体抗炎药、甾体抗炎药、免疫抑制剂、抗溃疡药等；无严重心、肝、肾及血液系统等重要脏器疾病；病人已签署知情同意书；.病例入选标准（例）.816.2排除标准l疾病类型、严重程度、诊断l严重心、肝、肾疾病患者l妊娠或哺乳病人l严重的合并症、并发症l试验药物禁忌症、过敏l最近3个月参加过其他临床试验l不具有法律能力或法律能力受到限制l研究者认为不适合参加该试验的任何其他情况.6.2排除标准疾病类型、严重程度、诊断.82排除标准（例）患有器质性消化道疾病，如消化性溃疡、消化道肿瘤、炎症性肠病等；患有严重心、肝、肾功能不全、糖尿病等其他疾病者；患有精神疾病，包括严重的癔症；不具备自主能力者对本品过敏或不耐受者妊娠或哺乳期妇女，或准备妊娠妇女；最近3个月参加过其他临床试验任何病史，据研究者判断可能干扰试验结果或增加患者风险；研究者判断依从性不好，不能严格执行方案.排除标准（例）患有器质性消化道疾病，如消化性溃疡、消化道836.3退出试验的标准l病情恶化l病人坚持退出试验l严重不良事件l发生其他可能影响病人治疗结果的疾病l服用了该研究禁止的药物l主要研究者认为有理由退出.846.3退出试验的标准病情恶化.84退出试验的标准（例）服药过程中出现其他疾病影响药效观察；患者未能按规定剂量、次数、疗程服药超过3天；试验期间合并使用非甾体抗炎药、甾体类抗炎药、免疫抑制剂、抗溃疡药等可能影响本试验观察的药物；严重不良事件或意外妊娠依从性差失随访研究对象要求退出研究者认为研究对象有必要终止本项研究.85退出试验的标准（例）服药过程中出现其他疾病影响药效观察；.7试验用药品以及治疗方法（处理因素）l药物治疗a.试验用药b.随机编盲、分配方法c.治疗方法d.药品的管理e.合并用药的规定l非药物治疗的处理：手术、护理、饮食治疗等.867试验用药品以及治疗方法（处理因素）药物治疗.867.1试验用药品l名称:试验药、对照药l对照药选择的理由l剂量规格l包装：双盲的包装l标签.877.1试验用药品名称:试验药、对照药.877.2试验药品的分配l随机表的制作l编盲和揭盲的规定l盲底底保存l药品分配的方法l未进行盲法试验的理由.887.2试验药品的分配随机表的制作.887.3治疗方法l安慰剂导入期（筛选期、清洗期）l治疗期l基础治疗、辅助治疗的规定l禁忌药应明确规定l剂量调整的规定.897.3治疗方法安慰剂导入期（筛选期、清洗期）.897.3.1剂量、给药方法与疗程l以药代动力学研究作为理论基础l由I、II期试验确定l申办者应提供科学实验数据，并应经过充分讨论.907.3.1剂量、给药方法与疗程以药代动力学研究作为理论基础7.3.2剂量调整l对长期用药的试验，要考虑不良反应、修改剂量甚至终止用药：a.疗效不明显的病人应考虑调整剂量b.高血压病人：根据血压调整剂量c.化疗试验：根据白细胞和血小板等计数修改剂量，包括终止用药l应预先规定标准和剂量.917.3.2剂量调整对长期用药的试验，要考虑不良反应、修改7.3.3辅助治疗l基础治疗如果是必须的应规定：（伦理）a.如心衰、糖尿病治疗b.某抗癫痫药：在原有治疗基础上的添加治疗l合并用药：在治疗过程中，由于病人的其他一些疾病和不良反应，有必要应用一些不属于研究的药物，为合并用药。a.可能对研究疗效有干扰b.应事先确定哪些可以用，哪些不可用l对疗效有明显影响的辅助治疗应明确规定a.如：睑腺炎 切开引流？.927.3.3辅助治疗基础治疗如果是必须的应规定：（伦理）.97.4药品的管理l发放l清点l保存l回收.937.4药品的管理发放.938.临床试验的实施步骤l流程图：随访安排l观察指标a.随访时间和检查项目表b.每项检查的具体内容、观察指标l每个受试者的试验程序l依从性l提前退出病人的处理.948.临床试验的实施步骤流程图：随访安排.94l病人反应的评定a.基线评定：排除不合格的病例、比较病人的均衡性、作为分析的协变量b.反应的主要和次要疗效指标c.辅助指标d.病人监控的其他方面l资料a.事实资料b.测定资料c.临床评定d.病人主诉9临床试验疗效评价（效应指标）.95病人反应的评定9临床试验疗效评价（效应指标）.95l主要和次要评定指标：a.I安全性b.II、III有效性l疗效评价项目、指标：客观、灵敏、特异a.临床指标b.实验室检查指标l测定方法：如细菌培养、心电图l评分方法l疗效评定9临床试验疗效评价（效应指标）.96主要和次要评定指标：9临床试验疗效评价（效应指标）.9610.安全性评价l定义l评价内容：a.临床、实验室指标、生命体征等l严重程度l与试验药物的关系l严重不良事件的定义和报告制度l处理和随访.9710.安全性评价定义.9711.统计分析l样本量估计：方法l统计分析数据集a.ITT人群：经过随机化，至少服用一次研究药物，且至少有一次服药后疗效记录b.PP人群：按方案完成全部随访观察，无违背方案的情况的病例（有效病例）c.Safty人群：经过随机化，至少服用一次研究药物，不论有无疗效记录l统计分析计划.9811.统计分析样本量估计：方法.9812.试验质量控制和保证l监查和稽查l文件的管理和保存l试验方案的同意程序、变更程序lCRF的完成、修改、记录等规定.9912.试验质量控制和保证监查和稽查.9913.伦理学要求l伦理委员会的批准l获取知情同意书的时间、程序l受试者权益保护、个人资料保密l伤害赔偿.10013.伦理学要求伦理委员会的批准.10014.数据收集和管理l填写、修改和收集CRF的规定l数据安全保管.10114.数据收集和管理填写、修改和收集 CRF的规定.101Duan Junguo,ProfessorChengdu University of TCM.THANKYOU!DuanJunguo,Profess102