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B B型尿钠肽型尿钠肽（B-type Natriuretic peptide）（BNPBNP）1 B型尿钠肽（B-type Natriuretic pept钠钠利利尿尿肽肽家家族族的的发发现现n n1 19 98 81 1年年d de e B Bo ol ld d等等给给大大鼠鼠注注射射正正常常心心房房肌肌匀匀浆浆可可引引起起利利钠钠利利尿尿的的研研究究工工作作导导致致了了心心房房利利钠钠肽肽(A At tr ri il l N Na at tr ri iu ur re et ti ic c p pe ep pt ti id de e 简简写写A AN NP P）的的发发现现。n n此此后后，相相继继发发现现了了结结构构和和生生物物学学特特性性相相似似的的其其他他肽肽类类，按按英英文文字字母母次次序序命命名名为为B BN NP P、C CN NP P和和D DN NP P，统统称称为为钠钠利利尿尿肽肽家家族族 。2钠利尿肽家族的发现1981年de Bold等给大鼠注射正常心B BN NP P的的发发现现n n脑脑钠钠素素（Brain Natriuretic peptide 简简写写B BN NP P）最最早早由由日日本本学学者者M Ma at tr ru uo o在在1 19 98 88 8年年从从猪猪脑脑中中首首先先分分离离出出，故故命命名名脑脑钠钠素素。n n后后来来发发现现人人脑脑、脊脊髓髓和和心心肺肺组组织织均均可可分分泌泌B BN NP P，但但左左心心室室是是主主要要分分泌泌场场所所，是是利利尿尿利利钠钠系系统统的的一一种种内内源源性性血血管管活活性性肽肽，故故又又称称为为B B型型利利钠钠肽肽。n n在在B BN NP P刚刚发发现现的的2 2年年内内就就有有实实验验证证明明H HF F时时血血浆浆B BN NP P浓浓度度升升高高，重重度度H HF F时时B BN NP P升升高高更更明明显显，其其是是由由于于H HF F时时心心肌肌扩扩张张而而快快速速合合成成B BN NP P释释放放入入血血。3BNP的发现脑钠素（Brain Natriuretic peB型脑钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）心室肌细胞分泌 32个氨基酸组成的多肽 心室容量、压力负荷增加 室壁张力的改变 BNP分泌 升高与许多疾病（心血管、非心血管）相关 钠尿肽受体：A、B型参与其生物活性作用 C型参与其体内清除4B型脑钠肽（B-type natriuretic peptBNP 和和NT-proBNP Prepro-BNP(134 aa)Pro-BNP (108 aa)信号肽(26 aa)BNP 77-108NT-proBNP 1-76无活性无活性有活性有活性 (32 aa)心肌细胞心肌细胞血浆血浆裂解裂解H2N176COOHCOOHH2N771085BNP 和NT-proBNP Prepro-BNP(13BNPNT-proBNPn nNT-proBNPn n无生理活性无生理活性n n血液半衰期较长血液半衰期较长(120min)(120min)n n血浆和血清稳定性好血浆和血清稳定性好n n清除：肾脏清除：肾脏n n肾病病人水平相对高肾病病人水平相对高n nBNPBNP的的1-101-10倍倍n nBNPn n有生理作用有生理作用n n血液半衰期短血液半衰期短(22min)(22min)n n血浆和血清稳定性差血浆和血清稳定性差n n清除：清除：C C受体、少数肾受体、少数肾脏及中性内切酶脏及中性内切酶n n受肾功能影响小受肾功能影响小6BNPNT-proBNPNT-proBNPBNP6BNP的生理作用u 抑制肾素血管紧张素醛固酮的分泌，提高肾小球滤过率，利钠、利尿u 舒张血管平滑肌、扩张动静脉 降低血压、心脏前 负荷u 抑制心肌纤维化、血管平滑肌增生、抗冠脉痉挛u 阻断交感神经系统、抑制肾上腺皮质激素的释放u 抑制纤溶酶原激活物抑制物（PAI）抗血栓形成心血管系统心血管系统保护作用保护作用7BNP的生理作用 抑制肾素血管紧张素醛固酮的分泌影响BNP的因素生理因素1.性别：女性突出2.年龄：随年龄增长而增长3.种族：美国黑人相对于白人有更大的差异性 4.肥胖、BMI：肥胖患者BNP水平低 5.活动：BNP浓度上升6.药物因素：受体阻滞剂、利尿剂、ACEI等8影响BNP的因素生理因素性别：女性突出8影响BNP的因素病理因素心血管疾病心血管疾病心力衰竭心力衰竭心肌缺血心肌缺血 （心绞痛、（心绞痛、ACSACS）高血压、左室肥厚高血压、左室肥厚房颤房颤心脏瓣膜病心脏瓣膜病心脏淀粉样变性心脏淀粉样变性限制性心肌病限制性心肌病 肥厚性心肌病肥厚性心肌病哮喘、慢性阻塞性肺哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压、疾病、肺动脉高压、OSASOSAS肺栓塞肺栓塞肾功能不全肾功能不全感染、败血症感染、败血症贫血贫血蛛网膜下腔出血蛛网膜下腔出血肝硬化肝硬化非心血管疾病非心血管疾病9影响BNP的因素病理因素心血管疾病心力衰竭哮喘、慢性阻塞（一）BNP和心力衰竭可用于:n n帮助心力衰竭的诊断，鉴别呼吸困难帮助心力衰竭的诊断，鉴别呼吸困难 20012001年年FDAFDA批准，特异性批准，特异性99%99%，敏感性，敏感性92%92%BNP100 pg/mlBNP100 pg/ml时，诊断心衰的阴性预测值时，诊断心衰的阴性预测值时，诊断心衰的阴性预测值时，诊断心衰的阴性预测值97.7%97.7%n n评估疾病的严重程度评估疾病的严重程度n n指导治疗、评估疗效指导治疗、评估疗效n n用于危险分层、判断预后用于危险分层、判断预后10（一）BNP和心力衰竭可用于:10European Heart Jounal,2008,29:2388-2442ESC Guidelines of acute and chronic HF 2008Clinical examination,ECG,Chest X-rayClinical examination,ECG,Chest X-ray Echocardiography EchocardiographyNatriuretic peptidesBNP100pg/mLNT-proBNP400pg/mLNT-proBNP2000pg/mLBNP 100-400pg/mLNT-proBNP 400-2000pg/mLchronic HF unlikelyUncertain diagnosisChronic HF likely诊断11European Heart Jounal,2008,29All55-6465-7475+AgeAll non-CHFNon-CHF MaleNon-CHF FemaleBNP Levels in Non-CHF PatientsBNP(pg/mL)050100(n=478)12All55-6465-7475+AgeAll non-CHFADHF中的中的BNP水平分布水平分布(pg/mL)在初期评估中，在初期评估中，77,467例患者中有例患者中有 48,629 例例(63%)作了作了BNP评估评估.在在ADHERE项目中仅项目中仅 3.3%的患者的患者 初始初始 BNP水平水平 100 pg/mLFonarow et al,JACC 2007 in press13ADHF中的BNP水平分布(pg/mL)在初期评估中，77BNP levels and NYHA class of HFNYHA ClassBNP level(pg/ml)I244+286 II389+374 III640+447 IV817+43514BNP levels and NYHA class of HBNP：评估心衰严重程度Wieczorek SJ,et al.J.Am Heart J,2OO2,144(5):834-83915BNP：评估心衰严重程度Wieczorek SJ,et an n因为BNP水平与心脏舒张末期压力和左室张力的增高程度有良好的相关性，而舒张末期压力与呼吸困难有良好的相关性，所以就不奇怪BNP与NYHA分级有良好的相关性.16因为BNP水平与心脏舒张末期压力和左室张力的增高程度有良好的根据出院前根据出院前 BNP水平作出的水平作出的Kaplan-Meier曲线显示累积死曲线显示累积死亡率和再入院率亡率和再入院率BNP 250 pg/mlBNP 250 pg/ml after“intensive”treatmentTarone-Wares test 80 pg/mL(n=1274)Percent of Patients(%)Death 30 daysP0.005 for each comparisonBraunwald.N Engl J Med.2001.Vol 345,No.14.BNP to Risk Stratify Patients withAcute Coronary Syndromes10 monthsCHFMI DeathCHFMI190246810BNP 80 pg/mL(n=1251)B0481216Q1Q2Q3Q4 ST Elevation Non-ST Elevation Unstable AnginaMyocardial Infarction Myocardial Infarctionn=825 565 113310-month Mortality(%)P62ng/L时,敏感性85%,特异性83%,准确性84%（Lubien E,et al.Circulation,2002,105:595-601）22BNP：舒张性心力衰竭22（1）Cheng等发现患者出院前BNP950pg/mL其出院后 30天的死亡率和再住院率很高，阴性预测值高达90%。（2）Logeart等发现BNP与出院后6个月的死亡率及 再住院率相关 BNP 700pg/mL 93%Cheng V,et al.J Am Coll Cardiol 2002;37:38691.Logeart D,et al.J Am Coll Cardiol 2004;43:63541.BNP：判断预后（短期）23（1）Cheng等发现患者出院前BNP950pg/mL其出BNP：指导治疗、评估预后STARS-BNPSTARS-BNP研究研究研究研究(2007,(2007,法国）法国）法国）法国）目的：目的：观察BNP指导下的治疗能否改善预后方法：方法：入选220例NYHA II-III级的CHF患者,基于指南治疗 以BNP100pg/ml为目标分为BNP指导组及症状指导组终点：终点：CHF相关的再住院率及死亡率结果：结果：平均随访15个月，BNP指导组的终点事件明显 少于症状指导组（24%vs.52%,P0.001）结论：结论：BNP能指导CHF治疗、改善预后 Patrick Jourdain,et al.J Am Coll Cardiol,2007;49:1733-173924BNP：指导治疗、评估预后STARS-BNP研究(2007,BNP和心力衰竭的治疗作用：作用：扩张动、静脉、冠脉，降低心脏前后负荷，增加心输出量 增加肾小球滤过率和滤过分数，抑制RAAS系统，促进利钠利尿 不影响心肌收缩力，不激活交感神经系统，不增加心率，不引起心律失常2001年8月美国FDA批准基因重组人BNP（Neseritide，奈西立肽，新活素）上市，治疗急性失代偿性充血性心力衰竭25BNP和心力衰竭的治疗作用：2001年8月美国FDA批准基因新新活活素素TM的的处处方方资资料料n n通用名通用名通用名通用名 基因重组人脑钠肽基因重组人脑钠肽基因重组人脑钠肽基因重组人脑钠肽(rhBNP)rhBNP)n n商品名商品名商品名商品名 新活素新活素新活素新活素TMTMTMTMn n结构及分子式结构及分子式结构及分子式结构及分子式SSDRIMKRGSSSSGLGFCCGSGQVMK VLRRKPSH 脑钠肽是人体分泌的一种内源性利钠肽，它是在各种病理因素诱导下发 生心功能受损时，人体产生的一种代偿性心脏保护因子。新活素TM与内源性人脑利钠肽具有相同的氨基酸排序和立体结构。26新活素TM的处方资料通用名 基因重组人脑钠肽(rhBNP)药药代代动动力力学学n n起效时间 2-15minn n最大药效时间 30minn nT1/2 18minn n代谢/排泄途径n nC C型受体分解失活型受体分解失活(血管内皮细胞血管内皮细胞)n n中性肽链内切酶中性肽链内切酶n n肾脏过滤清除肾脏过滤清除(2%)(80ng/L)与死亡或新发CHF相关(3).4个月时新发BNP升高，死亡和新发CHF风险升高(4).进入试验时BNP水平升高而4个月时BNP低于80ng/L,仅有中度风险升高的趋势Morrow D.A,et al.JAMA.2005 Dec 14;294(22):2866-71.35BNP：预测ACS远期预后美国Morrow 等人研究ACS患BNP和短暂性心肌缺血稳定性心绞痛：稳定性心绞痛：心肌缺血BNPBNP升高升高升高升高短暂的左室功能不全心室壁压力增高不稳定心绞痛：不稳定心绞痛：急性期炎症反应有关36BNP和短暂性心肌缺血稳定性心绞痛：心肌缺血BNP升高短暂 具有较高的基础BNP水平的冠心病病人 易出现发作性心肌缺血 短暂性心肌缺血前后BNP升高的幅度在一定程度上 能反映心肌缺血的严重性 以往研究发现以往研究发现以往研究发现以往研究发现BNP和短暂性心肌缺血37 具有较高的基础BNP水平的冠心病病人以往研究发现BNBNP和其他心血管疾病（1 1）高血压、左室肥厚）高血压、左室肥厚）高血压、左室肥厚）高血压、左室肥厚 高血压患者BNP升高 BNP升高与心肌肥厚程度、相对室壁厚度指数 相关，与高血压程度无关（2 2）心脏瓣膜病）心脏瓣膜病）心脏瓣膜病）心脏瓣膜病 BNP与二狭、主狭 1.与静息射血分数、峰值压力、瓣口面积 及瓣膜流速呈负相关2.与瓣膜阻力及室壁运动指数呈正相关3.预测生存率 38BNP和其他心血管疾病（1）高血压、左室肥厚（2）心脏瓣膜病BNP和其他心血管疾病（3 3）房颤）房颤）房颤）房颤 房颤与BNP升高有直接关系 孤立性房颤患者BNP水平比窦性节律者高 BNP水平反映房颤患者左室功能失调及左房增大程度 BNP预示老年非瓣膜病房颤患者血栓栓塞的危险性 39BNP和其他心血管疾病（3）房颤39（4 4）肥厚性心肌病）肥厚性心肌病）肥厚性心肌病）肥厚性心肌病 无明确心衰的肥厚性心肌病患者，血浆BNP水平就有所升高，其升高与初始的心室重构有关BNP和其他心血管疾病（5 5）限制性心肌病）限制性心肌病）限制性心肌病）限制性心肌病(RCM)&(RCM)&缩窄性心包炎缩窄性心包炎缩窄性心包炎缩窄性心包炎(CP)(CP)有相似临床表现的RCM患者比CP患者的BNP水平高 （825.8172.2 pg/ml vs 12852.7pg/ml,p0.001）Leya FS,et al.J Am Coll Cardiol,2005,45(11):1900-240（4）肥厚性心肌病BNP和其他心血管疾病（5）限制性心肌病(BNP和其他心血管疾病（7 7）心脏淀粉样变性）心脏淀粉样变性）心脏淀粉样变性）心脏淀粉样变性 BNP升高：心脏舒张功能障碍 淀粉沉积引起心肌坏死 BNP是心脏淀粉样变性预后的预测因子 约60%的糖尿病患者有糖尿病心肌病，早期多为无临床表现的心室舒张功能不全BNP在单纯舒张功能不全早期已升高，并随病变加重而升高 （早期诊断早期诊断的敏感指标）（6 6）糖尿病心肌病）糖尿病心肌病）糖尿病心肌病）糖尿病心肌病41BNP和其他心血管疾病（7）心脏淀粉样变性约60%的糖尿病患BNP和肺部疾病BNP200 pg/mL，诊断ARDS的特异性为91BNP1200 pg/mL，BNP诊断急性肺水肿的特异性为92COPDCOPD、肺心病、肺心病、肺心病、肺心病BNP升高机制：(1)肺动脉高压引起右心室负荷增加 (2)缺氧 (3)血浆内皮素水平增高BNP水平与右心压力、肺动脉压力呈正相关肺栓塞肺栓塞肺栓塞肺栓塞预测急性肺栓塞发生右心衰有一定价值反映慢性肺栓塞严重程度BNP不能单独用于肺栓塞诊断的确定或排除鉴别鉴别鉴别鉴别ARDS&ARDS&急性肺水肿急性肺水肿急性肺水肿急性肺水肿42BNP和肺部疾病BNP200 pg/mL，诊断ARDS的特BNP和肾功能不全eGFR降低程度为BNP水平升高的独立决定因子BNP是评价无心衰的慢性肾病患者预后的一个指标eGFR500 pg/ml 仍有预测心衰重要的价值 NT-proBNP鉴别合并肾功能不全的呼吸困难&心功能不全Nordlinger M,et al.Am J Cardiol,2005,96(7):982-4.43BNP和肾功能不全eGFR降低程度为BNP水平升高的独立决定2008年年中中西西方方专专家家BNP共共识识的的要要点点 n nBNP是HF的定量标志物；n nBNP对于诊断HF是高度准确的；n nBNP可以帮助给急诊科病人进行危险分层以便判断是该入院还是出院；n nBNP测试有助于改善病人管理，减少总治疗费用；n nBNP测试节省6个月内费用；442008年中西方专家BNP共识的要点 BNP是HF的定量标2008年年中中西西方方专专家家BNP共共识识的的要要点点n nBNP是HF最强大的预测物；n nBNP水平有助于评估出院的安全性；n nBNP指导的治疗能提高慢性HF疗效；n nBNP水平，以及症状和体重增加，是确定临床失代偿的最好方法；n nBNP是急性冠脉综合征病人死亡的最强大的预测物。452008年中西方专家BNP共识的要点BNP是HF最强大的预BNP的临床应用注意事项（一）1.受非疾病因素及非心衰等疾病的影响2.心衰诊断的阴性预测值高，但对心衰诊断 存在假阳性3.对于无症状心衰患者并不敏感4.并不能代替传统的用来评价左室结构或功能 异常程度的检查（如心超）46BNP的临床应用注意事项（一）受非疾病因素及非心衰等疾病的5.BNP鉴别多种病理状态无标准切点范围（除心衰）6.临床监测BNP是必要的，但没有监测频率的专门 的研究数据7.以BNP药物治疗时，为避免药物影响，NT-pro-BNP检查更为合理8.较低水平的BNP值有利于排除心衰的诊断，5.但极高水平BNP值的意义不清楚（死亡？死亡？死亡？死亡？）BNP的临床应用注意事项（二）需临床合理诠释需临床合理诠释 47 BNP鉴别多种病理状态无标准切点范围（除心衰）BNP的临48谢谢！48
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