ASCO进展胰腺癌课件

仅供内部学习使用A Randomized Phase II trial of Adjuvant Chemotherapy with S-1 vs S-1 and Gemcitabine(GS)vs Gemcitabine alone(GEM)in Patients with resected Pancreatic Cancer(CAP-002 study)Abstract No:4056 Presenter:Hideyuki Yoshitomi,MD1 1A Randomized Phase II trial of仅供内部学习使用研究设计n nGEMGEM组：组：GEM 1000mg/m2,d1,8,15GEM 1000mg/m2,d1,8,15，q4w12q4w12n nS-1S-1组：组：S-1 80/100/120mg/d,d1-14S-1 80/100/120mg/d,d1-14，q3w16q3w16n nGSGS组：组：S-1 60/80/100mg/d,d1-14S-1 60/80/100mg/d,d1-14，GEM 1000mg/m2,GEM 1000mg/m2,d8,15d8,15，q3w16q3w16随机、开放、多中心II期研究胰腺癌术后患者随机分层：JPS分期I-III期 vs IVa+b期，R0 vs R1，中心 A组GEMB组S-1C组GEM/S-1(GS)主要终点：主要终点：2 2年年DFSDFS次要终点：次要终点：OSOS，安全性，可行性安全性，可行性HideyukiYoshitomi,etal.2013ASCOabstract:40562 2研究设计GEM组：GEM 1000mg/m2,d1,8,1仅供内部学习使用HideyukiYoshitomi,etal.2013ASCOabstract:4056DFSOS3 3Hideyuki Yoshitomi,et al.201仅供内部学习使用毒性反应治疗组治疗组治疗组治疗组GEMGEM组组组组(N=30)(N=30)S-1S-1组组组组(N=31)(N=31)GSGS组组组组(N=31)(N=31)3 3级毒性级毒性16(53.3%)16(53.3%)4(12.9%)4(12.9%)25(80.6%)25(80.6%)血液性血液性15(50.0%)15(50.0%)3(9.7%)3(9.7%)20(64.5%)20(64.5%)非血液性非血液性4(13.3%)4(13.3%)3(9.7%)3(9.7%)7(22.6%)7(22.6%)4 4级毒性级毒性5(16.7%)5(16.7%)0(0.0%)0(0.0%)3(9.7%)3(9.7%)血液性血液性4(13.3%)4(13.3%)0(0.0%)0(0.0%)3(9.7%)3(9.7%)非血液性非血液性1(3.3%)1(3.3%)0(0.0%)0(0.0%)0(0.0%)0(0.0%)共计共计(3,4(3,4级级)21(70.0%)21(70.0%)4(12.9%)4(12.9%)28(90.3%)28(90.3%)无治疗相关死亡发生无治疗相关死亡发生HideyukiYoshitomi,etal.2013ASCOabstract:4056结果：结果：2年DFS分别为25.1%vs28.1%vs34.4%;p=0.47OS(月)分别为46.9vs68.8vs53.1;p=0.48结论：结论：S-1单药或S-1联合健择均与健择单药疗效无统计学差别再次证实健择的疗效无法被超越！再次证实健择的疗效无法被超越！4 4毒性反应治疗组GEM组(N=30)S-1组(N=31)GS组仅供内部学习使用JASPAC 01:Randomized phase III trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine versus S-1 for patients with resected pancreatic cancerAbstract No:4008 Presenter:Akira Fukutomi,MD5 5JASPAC 01:Randomized phase II仅供内部学习使用研究设计研究终点研究终点n n主要终点：主要终点：OSOSn n次要终点：次要终点：RFSRFS、AEs(CTCv3.0)AEs(CTCv3.0)、健康相、健康相关关QOL(EQ-5D)QOL(EQ-5D)胰腺癌根治性切除随机GEM组1000mg/m2,d1,8,15，每4周重复 6个周期S-1组80,100,120 mg/天*，d1-28，每6周重复 6个周期手术后10周分层因素：研究中心R0/R1N0/N1*：依照体表面程(m2)BSA1.25,1.25BSA1.5,BSA1.5AkiraFukutomi,etal.2013ASCOabstract:40086 6研究设计研究终点胰腺癌根治性切除随机GEM组S-1组手术后1仅供内部学习使用患者特征GEM(N=191)GEM(N=191)N (%)N (%)S-1(N=187)S-1(N=187)N (%)N (%)年龄年龄*6666岁岁(39-84(39-84岁岁)6666岁岁(34-86(34-86岁岁)性别性别男男104104(54)(54)106106(57)(57)女女8787(46)(46)8181(43)(43)ECOG PSECOG PS0 0128128(67)(67)131131(70)(70)1 16363(33)(33)5656(30)(30)CA 19-9*CA 19-9*3737146146(76)(76)151151(81)(81)37374545(24)(24)3535(19)(19)胰腺手术胰腺手术PDPD#136136(71)(71)121121(65)(65)远端远端5050(26)(26)6666(35)(35)总计总计5 5(3)(3)0 0(0)(0)手术至随机时间手术至随机时间*4848天天(20-69(20-69天天)手术至开始辅助治疗时间手术至开始辅助治疗时间*5656天天(20-97(20-97天天)AkiraFukutomi,etal.2013ASCOabstract:4008*：中位（范围）中位（范围）*：S-1组组1例患者未检测例患者未检测#：胰十二指肠手术胰十二指肠手术7 7患者特征GEM(N=191)S-1(N=187)年龄*66岁仅供内部学习使用肿瘤特征GEM(N=191)GEM(N=191)N (%)N (%)S-1(N=187)S-1(N=187)N (%)N (%)原发肿瘤原发肿瘤T1T11212(6)(6)1111(6)(6)T2T21414(7)(7)1111(6)(6)T3T3165165(86)(86)163163(87)(87)T4T40 0(0)(0)2 2(1)(1)淋巴结淋巴结N0N07373(38)(38)6767(36)(36)N1N1118118(62)(62)120120(64)(64)分期分期I I1818(9)(9)1515(8)(8)II II173173(91)(91)170170(91)(91)IIIIII0 0(0)(0)2 2(1)(1)切除状态切除状态R0R0165165(86)(86)164164(88)(88)R1R12626(14)(14)2323(12)(12)AkiraFukutomi,etal.2013ASCOabstract:40088 8肿瘤特征GEM(N=191)S-1(N=187)原发肿瘤T1仅供内部学习使用OS基于最终数据基于最终数据(219例事件例事件)AkiraFukutomi,etal.2013ASCOabstract:40089 9OS基于最终数据(219例事件)Akira Fukutomi仅供内部学习使用RFS基于最终数据基于最终数据(273例事件例事件)AkiraFukutomi,etal.2013ASCOabstract:40081010RFS基于最终数据(273例事件)Akira Fukutom仅供内部学习使用AEsCTCAE CTCAE V3.0V3.0GEM(N=191),%GEM(N=191),%所有级别所有级别所有级别所有级别 3 3级级级级 4 4级级级级S-1(N=187)S-1(N=187)所有级别所有级别所有级别所有级别 3 3级级级级 4 4级级级级 3 3级级级级AEAEP P值值值值白细胞减白细胞减少少94.294.231.931.96.86.855.155.13.73.74.84.80.0010.001粒细胞减粒细胞减少少95.895.845.545.526.726.774.974.911.211.22.12.10.0010.001贫血贫血99.099.09.49.47.97.993.093.08.68.64.84.80.3030.303血小板减血小板减少少70.270.22.12.17.37.342.842.80 04.34.30.0480.048ASTAST75.975.95.25.20 062.962.91.11.10 00.0220.022ALTALT77.577.54.24.20 055.955.90.50.50 00.0200.020胆红素胆红素13.113.10 00.50.545.745.71.11.10 00.5470.547肌酐肌酐9.49.40 00.50.511.311.30.50.50 00.9850.985乏力乏力69.169.14.74.70 066.366.34.84.80.50.50.7780.778口腔炎口腔炎14.114.10 00 040.140.12.72.70 00.0230.023食欲减退食欲减退55.555.55.25.20.50.564.264.28.08.00 00.3860.386恶心恶心52.452.41.61.61.01.044.944.93.73.70 00.5330.533呕吐呕吐24.624.60.50.50.50.522.522.51.61.60 00.6360.636腹泻腹泻34.034.00 00 047.147.14.34.30.50.50.0020.002发热发热35.535.50.50.50 024.624.62.72.70 00.0950.095粒缺性发粒缺性发热热1.61.61.61.60 00.50.50.50.50 00.3260.326感染感染8.48.43.13.11.0*1.0*7.57.51.11.10 00.0590.059AkiraFukutomi,etal.2013ASCOabstract:4008*：两例5度感染（肺炎、胆道炎）1111AEsCTCAE V3.0GEM(N=191),%S-1(仅供内部学习使用存活者EQ-5D效用指数所有资料所有资料仅复发前资料仅复发前资料治疗组对时间交互检验P=0.06治疗组对时间交互检验P=0.32AkiraFukutomi,etal.2013ASCOabstract:40081212存活者EQ-5D效用指数所有资料仅复发前资料治疗组对时间交互仅供内部学习使用结论n n胰腺癌术后采用S-1辅助化疗OS、RFS优于GEM辅助化疗n nS-1辅助治疗耐受性好n nS-1可能获得更好的QOLn nS-1成为胰腺癌术后辅助化疗新的标准治疗AkiraFukutomi,etal.2013ASCOabstract:40081313结论胰腺癌术后采用S-1辅助化疗OS、RFS优于GEM辅助化仅供内部学习使用对于JASPAC 01的临床结果我们该如何解读：n n目前所有目前所有S-1S-1的临床研究都发生在日本，尚需要在除日本的临床研究都发生在日本，尚需要在除日本外的其他地区进行试验。因为同种药物在不同的人群中其外的其他地区进行试验。因为同种药物在不同的人群中其疗效与毒性谱不同，这在疗效与毒性谱不同，这在S-1S-1的胃癌研究中得以验证的胃癌研究中得以验证其在欧美国家的研究结果与日本相反。其在欧美国家的研究结果与日本相反。n n纵观纵观S-1S-1的研究，的研究，GESTGEST、CAP-002CAP-002、JASPAC 01JASPAC 01均在日本完均在日本完成。其晚期胰腺癌的成。其晚期胰腺癌的GESTGEST研究和今年研究和今年ASCOASCO报道的辅助阶报道的辅助阶段的段的CAP-002CAP-002研究设计相似，均为三臂设计，结果均只能研究设计相似，均为三臂设计，结果均只能证明证明S-1S-1单药与健择单药的疗效相似，单药与健择单药的疗效相似，GSGS双药较健择单药双药较健择单药有延长生存的趋势。有延长生存的趋势。JASPAC01JASPAC01的结果与此差别甚大，因的结果与此差别甚大，因此单靠这一研究是无法撼动经众多临床研究验证的健择在此单靠这一研究是无法撼动经众多临床研究验证的健择在胰腺癌治疗中的标准用药地位。胰腺癌治疗中的标准用药地位。n nCONKO-1CONKO-1、ESPAC-3ESPAC-3奠定了健择胰腺癌单药辅助化疗的地奠定了健择胰腺癌单药辅助化疗的地位，位，RTOG-9704RTOG-9704证明辅助阶段健择可与放化疗联用延长生证明辅助阶段健择可与放化疗联用延长生存。存。n n中外指南对中外指南对S-1S-1在胰腺癌的应用均无推荐。健择在在胰腺癌的应用均无推荐。健择在NCCNNCCN指指南中无论在辅助还是晚期治疗阶段，均为南中无论在辅助还是晚期治疗阶段，均为1 1类推荐。类推荐。1414对于JASPAC 01的临床结果我们该如何解读：目前所有S仅供内部学习使用Results of a randomized phase III trial(MPACT)of weekly nab-paclitaxel plusgemcitabine versus gemcitabine alone for patients with metastatic adenocarcinomaof the pancreas with PET and CA19-9 correlates.Abstract No:4005Oral Presenter:Daniel D.Von Hoff 1515Results of a randomized phase 仅供内部学习使用研究背景n n临床前研究1，2：单药白蛋白紫杉醇（单药白蛋白紫杉醇（nab-Pnab-P）吉西他滨（吉西他滨（GemGem）的协同作用）的协同作用n nnab-P+Gem 的67例患者的I/II期研究中1 MTDMTD：nab-P 125mg/m nab-P 125mg/m2 2+Gem 1000mg/m+Gem 1000mg/m2 2 d1,8d1,8，每每2828天的天的1515天天 MTDMTD中的显著作用中的显著作用 ORRORR：48%48%中位中位PFSPFS：7.97.9个月个月 中位中位OSOS：12.212.2个月个月 VonHoff,etal.2013ASCOAbstractLBA4005.1.JClinOncol.2011,29:4548-45542.FreseKK,etal.CancerDiscov.2012,2:200-2091616研究背景临床前研究1，2：Von Hoff,et al.仅供内部学习使用研究设计VonHoff,etal.2013ASCOAbstractLBA4005.nab-P125mg/m2IVqw3/4+Gem1000mg/m2IVqw3/4Gem1000mg/m2IVqw7/8后qw3/4未接受任何治疗的IV期转移性胰腺癌KPS 70可测量病灶总胆红素ULN无年龄限制N=842R1：1n分层因素：KPS评分；地区；肝转移n主要终点：OSn次要终点：PFS、ORR（独立评审RECIST）n安全性和毒性（NCICTCAEv3.0）n608例事件，90%统计学效力检验OS，HR=0.769（双侧=0.049）n治疗直至进展n每8周行CT检查；在初始队列中基线和8、16周中患者行PET检查n基线和每8周行CA19-9检查1717研究设计Von Hoff,et al.2013 ASCO仅供内部学习使用基线特征VonHoff,etal.2013ASCOAbstractLBA4005.1818基线特征Von Hoff,et al.2013 ASCO仅供内部学习使用研究结果：OSVonHoff,etal.2013ASCOAbstractLBA4005.后续治疗：nab-P+GemvsGem：38%vs42%二次治疗OS：9.4vs6.8个月HR0.68；P=0.00007结论不受二次治疗影响时间时间时间时间（月）（月）（月）（月）Nab-P Nab-P+GemGemOSOS率率率率（%）GemGemOSOS率率率率（%）增长增长增长增长（%）P P6 66767555522220.0000.00074749 94848363633330.0000.000676712123535222259590.0000.0002020181816169 978780.0080.008030324249 94 41251250.0210.02123231919研究结果：OSVon Hoff,et al.2013 A仅供内部学习使用研究结果：OSVonHoff,etal.2013ASCOAbstractLBA4005.2020研究结果：OSVon Hoff,et al.2013 A仅供内部学习使用研究结果：PFS、RRVonHoff,etal.2013ASCOAbstractLBA4005.PFSPFS率率率率Nab-P+Nab-P+GemGem（%）GemGem（%）提提提提高高高高（%）6 6444425257676121216169 97878RRRRNab-P Nab-P+Gem+Gem（n=43n=431 1）GemGem（n=4n=43030）P POSOS（%独立独立独立独立评审）评审）评审）评审）2323（19.1-19.1-27.227.2）7 7(5.0-(5.0-10.1)10.1)1.1101.110-10-10OSOS（%研究研究研究研究者）者）者）者）2929(25.0-(25.0-33.8)33.8)8 8(5.3-(5.3-10.6)10.6)3.3103.310-16-16DCRDCR（%独独独独立评审）立评审）立评审）立评审）4848(43.0-(43.0-52.6)52.6)3333(28.4-(28.4-37.5)37.5)7.2107.2106666CR+PR+SD16周周2121研究结果：PFS、RRVon Hoff,et al.20仅供内部学习使用研究结果：治疗暴露、安全性VonHoff,etal.2013ASCOAbstractLBA4005.变量（治疗变量（治疗变量（治疗变量（治疗暴露）暴露）暴露）暴露）Nab-P+Nab-P+GemGem（n=421n=421）GemGem（n=402n=402）治疗持续时治疗持续时治疗持续时治疗持续时间间间间,6 6个月个月个月个月%3.93.9（01-01-21.921.9）32322.72.7(0.1-21.5)(0.1-21.5)1515相对剂量密相对剂量密相对剂量密相对剂量密度（度（度（度（%）nab-Pnab-PGemGem80.680.6(16.7-(16.7-100.0)100.0)75.275.2(14.3-(14.3-97.7)97.7)84.684.6(14.1-(14.1-100.00)100.00)累计剂量累计剂量累计剂量累计剂量,中中中中位位位位 mg/mmg/m2 2nab-Pnab-PGemGem1425.01425.011400.011400.09000.09000.0nab-P nab-P 125125mg/mmg/m2 2Gem Gem 10001000mg/mmg/m2 24116.04116.0（7171）3731.03731.0（6363）3762.03762.0（7 79 9）安全性安全性安全性安全性Nab-P+Nab-P+GemGem（n=421n=421）GemGem（n=40n=402 2）至少至少至少至少1AE1AE导致死亡的患导致死亡的患导致死亡的患导致死亡的患者者者者,%,%4 44 43 3级血液学毒性级血液学毒性级血液学毒性级血液学毒性（%）中性粒细胞减少中性粒细胞减少中性粒细胞减少中性粒细胞减少血小板减少血小板减少血小板减少血小板减少贫血贫血贫血贫血38381313131327279 91212接受生长因子治疗，接受生长因子治疗，接受生长因子治疗，接受生长因子治疗，%26261515发热性性中性粒细胞减发热性性中性粒细胞减发热性性中性粒细胞减发热性性中性粒细胞减少（少（少（少（%）3 31 13 3级非血液学毒性级非血液学毒性级非血液学毒性级非血液学毒性（在（在（在（在5%5%患者中）患者中）患者中）患者中）（%）疲乏疲乏疲乏疲乏外周神经病变外周神经病变外周神经病变外周神经病变腹泻腹泻腹泻腹泻171717176 67 71 11 13 3级神经病变（中位级神经病变（中位级神经病变（中位级神经病变（中位天数）天数）天数）天数）出现时间出现时间出现时间出现时间改善改善改善改善1 1级时间级时间级时间级时间改善改善改善改善1 1级时间级时间级时间级时间重入组重入组重入组重入组nab-Pnab-P的患者，的患者，的患者，的患者，%14014021212929444411311329292222研究结果：治疗暴露、安全性Von Hoff,et al.仅供内部学习使用研究结果：代谢反应（PET）、生物标志物VonHoff,etal.2013ASCOAbstractLBA4005.结果结果结果结果Nab-Nab-P+P+GemGem（n=n=130130）GemGem（n=n=127127）HRHRP P代谢反代谢反代谢反代谢反应率应率应率应率%CTCT检检检检查的查的查的查的ORR ORR%63633131383811110.0000.0000510510.0000.0001 1PETPET队队队队列中的列中的列中的列中的中位中位中位中位OS OS（月）（月）（月）（月）10.510.58.38.30.710.710.0090.0096 6PET检查第一次随机入组接受治疗的257例患者（独立评审）CA19-9CA19-9的最的最的最的最低减少水平低减少水平低减少水平低减少水平Nab-P+Nab-P+GemGem（n=379n=379）GemGem（n=37n=371 1）P P20%20%减少的减少的减少的减少的患者患者患者患者,n,n（%）90%90%减少的减少的减少的减少的患者患者患者患者,n,n（%)%)230(61)230(61)117(31)117(31)162(44162(44)51(14)51(14)0.0000.0001 10.0000.0001 18 8周后周后周后周后CA19-9CA19-9减少水平减少水平减少水平减少水平Nab-P+Nab-P+GemGemN,N,中位中位中位中位OSOS（月）（月）（月）（月）GemGemN,N,中中中中位位位位OSOS（月）（月）（月）（月）HR,PHR,P20%20%90%90%197,13.2197,13.259,13.459,13.4141,141,9.49.434,9.834,9.80.59,0.59,0.0000.0001 10.47,0.47,0.0050.0053 32323研究结果：代谢反应（PET）、生物标志物Von Hoff,仅供内部学习使用结论n nMPACT研究是一项在社区和学术机构进行的大型、多中心、国际研究n nOS、PFS和ORR中nab-P+Gem组优于Gem组。整个曲线中OS是延长的，包括中位、1年和2年的生存率n nnab-P+Gem组 的PET代谢反应率和CA19-9反应率要高于单独Gem组。两者都能预测OS的延长n n严重影响生命的毒性未增加；AEs是可接受的和控制的n nnab-P+Gem是转移性胰腺癌患者新的治疗标准，优于Gem单药，能成为主要的新方案n nnab-P+Gem辅助治疗的III期研究正在进行中VonHoff,etal.2013ASCOAbstractLBA4005.2424结论MPACT研究是一项在社区和学术机构进行的大型、多中心、仅供内部学习使用结论：结论：这是第一个在健择基础上增加另一化疗药获得明显阳性结果的PC研究。晚期胰腺癌的临床实验，大都是以健择为基础的联合方案对比健择单药，本届ASCO上还有诸多新药（包括GV1001/Nimotuzumab/Bavituximab/Vismodegib/Sunitinib）等与健择联合，但结果都是阴性的。白蛋白紫杉醇nab-P虽与健择联合获得阳性结果，但请大家注意，二者的协同作用也是要与健择联合才能发挥疗效。去年AACR曾发表过文章，研究nab-P与健择的作用机制。Nab-P可能通过降低脱氧胞苷脱氨酶的水平从而增加健择的细胞内活性而起作用的。Cancer Discovery March 2012 2;260 所以健择是胰腺癌治疗的核心，是骨架药物，地位不可撼动！所以健择是胰腺癌治疗的核心，是骨架药物，地位不可撼动！2525结论：这是第一个在健择基础上增加另一化疗药获得明显阳性结果的仅供内部学习使用总结n n1、辅助化疗，S-1单药辅助治疗OS和RFS优于健择单药辅助治疗结果，但是仍然需要更多数据和临床试验的支持n n2、不管是在辅助化疗还是晚期化疗，以健择为基础的化疗方案依然是胰腺癌治疗的金标准，地位不可撼动2626总结1、辅助化疗，S-1单药辅助治疗OS和RFS优于健择单药