ACEI在心血管保护中的新机制课件

MON-SL-0028-0711-0712ACEI在心血管保护中的新机制在心血管保护中的新机制ACEI在心血管保护中的新机制1MON-SL-0028-0711-0712根据医保目录选择ACEI31ACEI心血管疾病地位坚如磐石2根据医保目录选择ACEI31ACEI心血管疾病地位坚如磐石2MON-SL-0028-0711-0712肾素素 340AAAT1-RAT2-R血管收血管收缩促促进增生增生钠水潴留水潴留血管血管扩张抑制增生抑制增生细胞凋亡胞凋亡血管血管扩张抑制增生抑制增生钠利尿利尿胃促胰酶胰蛋白酶肽酶ACE-Kininase II无活性降解产物BK II-RNO(-)血管紧张素原 453AA Ang I1-10 Ang II1-8 缓激肽激肽原激肽释放酶醛固固酮保保钠排排钾水水钠潴留潴留胶原增生胶原增生ACEIAT1-RB经典的肾素:血管紧张素系统Brooks DP,et al.J Hypertens Suppl.1999;17(2):S27-32肾素 340AAAT1-RAT2-R血管收缩血管扩张血管扩张3Ang I1-10Ang II1-8Ang III2-8Ang IV3-8fragment血管紧张素原AT1受体IRAP受体AT2受体缓解肽失活片段ACE肾素紧张肽组织蛋白酶G组织纤溶酶原激活物胃促胰酶胃促胰酶组织蛋白酶A氨基肽酶 A全新的RAS系统氨基肽酶 MAng-(1-5)ACERPR受体Mas受体Ang-(1-7)Ang-(1-12)ACE胃促胰酶脑啡肽酶NEPAng-(1-9)NEP&ACE2ACE2ACE2廖梦阳，程龙献，廖玉华.2011MON-SL-0028-0711-0712Ang I1-10Ang II1-8Ang III2-8An4MON-SL-0028-0711-0712激活NF-KappaB，介导MCP-1,IL-6,TNFalpha，ICAM-1，PAL-1ACE胃促胰酶组织蛋白酶A肾素紧张肽组织蛋白酶G组织纤溶酶原激活物胃促胰酶F.Fyhrquist，Journal of Internal Medicine.2008,264;224236Bart Stragier，Heart Fail Rev(2008)13:321337血管紧张素原血管紧张素原Ang I1-10Ang II1-8Ang III2-8Ang IV3-8fragmentAT1受体IRAP受体氨基肽酶 A氨基肽酶 MRPR受体Mas受体Ang-(1-7)AT2受体激活NF-KappaB，ACE胃促胰酶肾素紧张肽F.Fyh56MON-SL-0028-0711-0712Roland E Schmieder，Lancet 2007;369:120819Roland E Schmieder，Lancet 2006MON-SL-0028-0711-0712在各种原因引起的心衰中发现TNF-和NF-K的激活，暗示其在心衰机制中发挥作用。几乎全部的IL-6 家族：IL6,白血病抑制因子(LIF)和心肌营养蛋白-1(CT-1)均是引起心室重构的相关因子；ACE-IRohini Agrawal，Pharmacological Research 61(2010)269280F.Fyhrquist，Journal of Internal Medicine 264;224236AngI1-10AngII1-8AngIII2-8Ang IV3-8IRAPR激活NF-KappaB，介导MCP-1,IL-6,TNFalpha，ICAM-1，PAI-1ACE氨基氨基肽酶 A氨基氨基肽酶 MAngIV3-8-IRAP受体在心室重构中的作用在各种原因引起的心衰中发现TNF-和NF-K的激活，暗示7MON-SL-0028-0711-0712血管舒血管舒张内皮功能内皮功能增殖增殖肥厚肥厚纤维化化血栓形成血栓形成抗心律失常抗心律失常血管收血管收缩内皮功能紊乱内皮功能紊乱增殖增殖肥厚肥厚纤维化化血栓形成血栓形成心律失常心律失常Ang-(1-7)：拮抗Ang II对心血管系统的不良作用Robson A.S.Santos,Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2007,16:122128血管舒张血管收缩Ang-(1-7)：拮抗Ang II对心血管8MON-SL-0028-0711-0712 与相应对照组比 P0.05 对照组 ARB组 ACEI组 ACEI+ARB组 SD大鼠SHR大鼠TG+大鼠(无肾素)050100150200血浆Ang-(1-7)浓度(pmol/mL)ACEI比ARB更显著升高Ang-(1-7)Yamada K.et al.Hypertension.1998;32:496-502.与相应对照组比 P0.05 对照组 9MON-SL-0028-0711-0712左心室壁纤维化DOCA=乙酸脱氧皮乙酸脱氧皮质甾甾酮ShamDOCA+ANG-(1-7)DOCA模拟手术组DOCA组DOCA+Ang1-7组Ang-(1-7)对心脏的保护作用明显改善心肌纤维化*P0.05 vs.sham+P0.05 vs.DOCAJustin L.Grobe,Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006;290:H2417H2423左心室壁纤维化DOCA=乙酸脱氧皮质甾酮ShamDOCA+A10MON-SL-0028-0711-0712*P0.05 vs vehicle组WT+Ang IIACE2KO+Ang IIACE2对心肌的保护作用ACE2 蛋白(R.E.)0.30WT*0.60.91.2WTVehicleAng IIJiuChang Zhong,Circulation.2010;122:717-728*P0.05 vs vehicle组WT+Ang IIAC12MON-SL-0028-0711-0712（U/ml）血清中ACE2活性（U/ml）左心室中左心室中ACE2活性活性（U/ml）血清中血清中ACE2活性活性（U/ml）ACEI能增加ACE2的活性&P0.05 vs S(1 week),*P0.05 vs S(8 weeks),#P0.05 vs MI1wk8wk&P0.05 vs S(1 week),*P0.05 vs S(8 weeks),#P 1 心血管危心血管危险因素因素稳定冠心病定冠心病死亡危死亡危险AIRE：The Acute Infarction Ramipril Efficacy(AIRE)Study Investigators.Lancet.1993;342:821-828SAVE:Pfeffer MA,et al.N Engl J Med 1992;327:669677ISIS-4:ISIS-4 Collaborative Group.Lancet 1995;345:669685HOPE:Yusuf S,et al.N Engl J Med 2000;342:145153ACEI治疗不同类型冠心病AIREISIS-4HOPESAV18MON-SL-0028-0711-0712EUROPA/HOPE/PEACE研究研究荟荟萃分析萃分析：ACEI显著降低冠心病患者CVD死亡和非致死性MI的风险-18-14-18-18-23-23-13-25-20-15-10-50复合终点全因死亡心血管 死亡非致死性 心梗卒中需住院的 心衰CABG与安慰剂比较 OR 的下降（%）P0.0001 P=0.0004 P0.0002 P=0.0001 P=0.0004 P=0.0007 P=0.0036Dagenais GR,et al.Lancet.2006;368(9535):581-8.EUROPA/HOPE/PEACE研究荟萃分析：-18-1419MON-SL-0028-0711-0712ACEI在降压以外降低冠心病风险显著优于ARB （与其他治疗相比、血压差别为0mmHg情况下）p=0.002-9%+8%-12%-8%-4%0%4%8%12%ACEIARB%相对其它降压方案，独立于降压作用以外的冠心病事件风险的减少BPLTTC.J Hypertens 2007;25:951958ACEI在降压以外降低冠心病风险显著优于ARB 20MON-SL-0028-0711-0712冠心病诊疗指南-ACEI用于心梗ACC STEMI guideline（2007 updated）所有左室射血分数（LVEF）40%、以及患有高血压、糖尿病或慢性肾病的STEMI患者，均应开始并持续应用ACEI，除非有禁忌证非低危的（低危定义为LVEF正常、心血管危险因素控制良好、已接受血运重建）STEMI恢复期患者应开始并持续应用ACEI。ACC unstable angina and non-STEMI guideline（2007 updated）伴有心衰、左室功能不全（LVEF40%）、高血压、糖尿病等不稳定性心绞痛（UA）和非ST段抬高心肌梗死（NSTMI）后患者出院后必须长期使用ACEI，除非有禁忌证Elliott M.Antman,et al.Circulation 2008;117;296-329Jeffrey L.Anderson,et al.Circulation 2007;116;e148-e304冠心病诊疗指南-ACEI用于心梗ACC STEMI gui21MON-SL-0028-0711-0712冠心病诊疗指南-ACEI用于稳定性心绞痛和冠脉疾病二级预防中国慢性中国慢性稳定性心定性心绞痛指南（痛指南（2007 updated）uACEI是慢性心绞痛合并高血压患者改善预后的治疗药物；u所有合并糖尿病、心力衰竭、左心室收缩功能不全、高血压、心肌梗死后左室功能不全的患者，使用ACEIACC/AHA冠状冠状动脉和其他脉和其他动脉粥脉粥样硬化性疾病（硬化性疾病（CAD）二）二级预防指防指南（南（2006 updated）u所有LVEF40%以及合并高血压、糖尿病或慢性肾病的患者均应开始并持续接受ACEI治疗，除非有禁忌症；其它所有患者均可考虑使用ACEI中华心血管病杂志编辑委员会.中华心血管病杂志.2007;35(3):195-206Sidney C.Smith,et al.J.Am.Coll.Cardiol.2006;47;2130-2139冠心病诊疗指南-ACEI用于稳定性心绞痛和冠脉疾病二级预防22循证医学证据：ACEI 治疗心力衰竭CONSENSUS:The CONSENSUS Trial Study Group.N Engl J Med.1987;316:1429-1435V-HeFT II:Jay N.COHN,et al.N Engl J Med.1991;325:303-310SOLVD-T:The SOLVD Investigators.N Engl J Med.1991 Aug 1;325(5):293-302.AIRE:The Acute Infarction Ramipril Efficacy(AIRE)Study Investigators.Lancet.1993;342:821-828AIREX:Alistair S Hall,et al.Lancet.1997;349:1493-1497MON-SL-0028-0711-0712循证医学证据：ACEI 治疗心力衰竭CONSENSUS:23MON-SL-0028-0711-0712心衰诊疗指南ACC/AHA 2009所有现有的或曾有心衰症状且左室射血分数降低的患者都必须使用ACEI,除非有禁忌症或不能耐受（I/A）中国慢性心衰指南全部慢性心衰患者必须应用ACEI，包括阶段B无症状性心衰和LVEF60岁，NYHA IIIV，LVEF40%标准治疗（利尿剂/地高辛），-阻滞剂25%卡托普利 50mg tid（n=1574）氯沙坦 50mg qd（n=1578）主要主要终点：点：总死亡率死亡率二二级终点：心点：心脏猝死猝死其他其他终点：点：总死亡率死亡率/住院率，安全性耐受性住院率，安全性耐受性累计观察死亡510例Pitt B,et al.Lancet.2000;355:158287ELITE-II：氯沙坦心力衰竭研究60岁，NYHA II26ELITE-II 试验：研究终点小结总死亡率心脏猝死总死亡/住院15.9%17.7%7.3%9.0%44.9%47.7%卡托普利组（n=1574）氯沙坦组（n=1578）P=0.16P=0.08P=0.21Pitt B,et al.Lancet.2000;355:158287MON-SL-0028-0711-0712ELITE-II 试验：研究终点小结总死亡率心脏猝死总死亡/27MON-SL-0028-0711-0712ACEI在心血管保护方面优于ARBACEI治疗心衰优于ARBACEI治治疗冠心病冠心病优于于ARBTRANSCEND：ARB未能超越安慰剂ACEI在心血管保护方面优于ARBACEI治疗心衰优于ARB2829MON-SL-0028-0711-0712全因死亡率0123年事件发生率%0.050.10.150.20.250.30.350.4相对风险比:0.74(0.660.83,p80%的患者血压达到正常1.Diabetes Care.1998;21(4):597-603 2.Circulation.2004;110:2809-2816 3 Am J Hypertens 1997;10:255S-261S 4.Stroke.2004;35:2807-2812 5.AJH 1997;10:247S254 6.Am Heart J 1997;134:557-64.7.Eur Heart J.1995;16:1892-9心血管事件链中蒙诺的保护作用七项临床试验证据4.年平均最大颈动脉内膜中层厚度无明显改变，-0.0020.004 mm5.福辛普利能明显改善急性心梗后引起的心室重构，延缓心衰的进展6.福辛普利组左室体积指数明显下降：从106 18 gm/m2到89 11 gm/m27.相比对照组自行车锻炼的时间明显增加（38.1S vs 23.5S）危险因素动脉粥样硬化心衰心肌梗死心室扩大FACET 1FAM46MON-SL-0028-0711-07121中国CHS调查,冠心病患者人群;2中东国家Gulf RACE研究,急性冠脉综合症患者人群;3美国IMPROVE HF研究,心衰患者人群；CKD定义为:eGFR90 ml/min/1.73 m2,冠心病、急性冠脉综合征和心衰患者中eGFR60 ml/min/1.73 m2（3-5期CKD）发生率分别24.8%1、25.5%2和52.2%31.Heart Vessels.2007;22:22328.2.Mayo Clin Proc.2010;85:332-40。3.Am J Cardiol.2010;105:114046.N=6518N=3513N=13164发生率 慢性肾病（CKD）是心血管疾病的常见合并症1中国CHS调查,冠心病患者人群;2中东国家Gulf RA4748MON-SL-0028-0711-0712Hui KK,et al.Clin Pharmacol Ther 1991;49(4):457-67.Singhvi SM,et al.Br J Clin Pharmacol.1988;25(1):9-15.通过肝脏和肾脏清除的药物的百分比（%）蒙蒙诺是真正肝肾双通道代偿排泄的ACEIHui KK,et al.Clin Pharmacol 4849MON-SL-0028-0711-0712Clcr:肌酐清除率，是衡量肾功能的主要指标。肌酐清除率，是衡量肾功能的主要指标。Clcr30 ml/min为重度肾功能不全为重度肾功能不全肾功能不全时常用肾功能不全时常用ACEI的剂量调整情况的剂量调整情况1.福辛普利/盐酸贝纳普利/培哚普利中文说明书 2.福辛普利英文说明书。FDA说明书：说明书：蒙诺蒙诺在任何程度肾功能不全在任何程度肾功能不全,包括肾衰包括肾衰（Clcr10mL/min/1.73m2）在内，均保持一致的总体清除率。）在内，均保持一致的总体清除率。因此因此任何程度肾功能不全患者均无需调整剂量任何程度肾功能不全患者均无需调整剂量蒙蒙诺肾功能不全患者无需调整剂量49Clcr:肌酐清除率，是衡量肾功能的主要指标。Clcr304950MON-SL-0028-0711-07121.Kaplan NM,et al.Drug Investigation 1991;3(Suppl.4):311.2.Kaiser G et al.Amerucan Journal of Hypertension.1989;117:746-50.3.Perindopril product monograph(1989).蒙蒙诺CKD患者使用时极少引起药物蓄积*不同程度肾功能患者与正常肾功能患者的血药浓度不同程度肾功能患者与正常肾功能患者的血药浓度-时间曲线下面积比率时间曲线下面积比率1.Kaplan NM,et al.Drug Inve50ACEI在心血管保护中的新机制课件51