ACCAHA血胆固醇治疗指南解读-ppt课件

从2013ACC/AHAASCVD血胆固醇指南看中国血脂管理的临床实践张朝阳张朝阳国家心血管病中心国家心血管病中心&阜外心血管病医院阜外心血管病医院ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳1张朝阳ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝目 录我国血脂异常的流行病学现状2013ACC/AHA新指南的创新点我国血脂治疗实践中的临床感受ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳2目 录我国血脂异常的流行病学现状ACCAHA血胆固醇中国血脂异常的患病人数持续增长n 中国每年新增血脂异常病患1000万n 估计现阶段我国血脂异常人数至少2.5亿n我国18岁以上成人血脂异常患病率：18.6%2012ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳3中国血脂异常的患病人数持续增长 中国每年新增血脂异常病患10我国主要死亡原因是血管性疾病，上升趋势明显乳腺癌乳腺癌1351201059075604530150198519901995200020052010脑血管病脑血管病冠心病冠心病肺癌肺癌肝癌肝癌交通事故交通事故糖尿病糖尿病死亡率呈上升趋势的疾病，死亡率呈上升趋势的疾病，1991-2000标化死亡率标化死亡率 1/10万万150中国慢性病报告中国慢性病报告 (2006)(2006)ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳4我国主要死亡原因是血管性疾病，上升趋势明显乳腺癌135120流行病学研究表明血脂管理中胆固醇与心血管疾病关系最为密切GottoAMJr,etal.Circulation1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed1984;76:4-12.Framingham研究研究(n=5,209)多重危险因素干预试验多重危险因素干预试验(MRFIT)(n=361,662)总胆固醇水平减少总胆固醇水平减少1%冠心病风险减少冠心病风险减少2%10年冠心病死亡率(死亡数/1000)20025030001505010血清胆固醇(mg/dl)203040每1000人中冠心病发病数0 0125125150150204 205-234 235-264 265-294 295血清胆固醇(mg/dl)252550507575100100总胆固醇水平升高总胆固醇水平升高1%冠心病风险增加冠心病风险增加2%CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳5流行病学研究表明血脂管理中胆固醇与心血管疾病关系最为密他汀干预研究进一步证明LDL-CLDL-C是核心因素，他汀可使其有效降低并带来获益WOS:NEJM1995;333:1301-1307.CARE:NEJM1996;335:1001-1009.WOS:NEJM1995;333:1301-1307.CARE:NEJM1996;335:1001-1009.LIPID:NEJM1998;339:1349-1357.4S:Lancet1994;344:1383-1389.LIPID:NEJM1998;339:1349-1357.4S:Lancet1994;344:1383-1389.TexCAPS:JAMA1998;279:1615-1622TexCAPS:JAMA1998;279:1615-16221994-19981994-1998主要他汀类研究主要他汀类研究安慰安慰剂MI率率/100例受例受试者者/5年年22.622.615.9/13.215.9/13.27.97.92.82.8无冠心病无冠心病+高胆固醇水平高胆固醇水平无冠心病无冠心病+一般胆固醇水平一般胆固醇水平+低低HDL-CHDL-C胆固醇水平胆固醇水平冠心病冠心病+正常胆固醇水平正常胆固醇水平冠心病冠心病+高胆固醇水平高胆固醇水平4S4Sn=4,444n=4,444TCTC6.86.8mmol/lmmol/lLIPIDLIPIDn=9,014n=9,014TCTC5.65.6mmol/lmmol/lCARECAREn=4,159n=4,159TCTC5.45.4mmol/lmmol/lWOSCOPSWOSCOPSn=6,595TCn=6,595TC7.07.0mmol/lmmol/lAFCAPS/TexCAPSAFCAPS/TexCAPSn=6,605TCn=6,605TC5.75.7mmol/lmmol/l风险风险CV-1312-CR-0067CV-1312-CR-0067有效期至有效期至2014-12-022014-12-02ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳6他汀干预研究进一步证明 LDL-C是核心因素，他汀可使2004美国美国NCEPATPIII12007中国中国成人血脂异常成人血脂异常防治指南防治指南22009加拿大加拿大血脂异常和心血脂异常和心血管疾病预防血管疾病预防指南指南32011欧洲欧洲ESC/EAS血脂异血脂异常治疗指南常治疗指南42012ESC心血管心血管疾病预防指南疾病预防指南5指南演变的演变过程2013“ATP2013“ATPIV”?IV”?1.Grundy SM,et al.Circulation.2004;110(2):227-39.2.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志.2007;35(5):390-4293.Genest J,et al.Can J Cardiol 2009;25(10):567-579.4.Zeljko Reiner,et al.European Heart Journal.2011;32:176918185.Perk J,et al.Eur Heart J.2012 May 3.Epub ahead of print 6.Cannon CP,et al.N Engl J Med 2004;350:1495504.7.Heart Protection Study Collaborative Group.Lancet.2002;360(9326):7-22.8.LaRosa JC,et al.N Engl J Med 2005;352:142535.9.Ridker PM,et al.N Engl J Med 2008;359:2195-207ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳72004 美国2007 中国2009 加拿大血脂异常和心血管目 录我国血脂异常的流行病学现状2013ACC/AHA新指南的创新点我国血脂治疗实践中的临床感受ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳8目 录我国血脂异常的流行病学现状ACCAHA血胆固醇2013ACC/AHA2013ACC/AHA减少成人动脉粥样硬化性心血管风险血胆固醇治疗指南u 紧紧围绕明确降低明确降低动脉粥脉粥样硬化性心血管疾病硬化性心血管疾病(ASCVD)(ASCVD)风险u 所有推荐均来自他汀相关高等所有推荐均来自他汀相关高等级RCTRCT研究研究证据或其据或其荟萃分析萃分析临床ASCVD定义为:急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.EpubaheadofprintCV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳92013 ACC/AHA 减少成人动脉粥样硬化性心血管风险新指南，新在哪里？1明确4类他汀获益人群2取消LDL-C和非HDL-C治疗靶目标值3注重一级预防的总体风险评估4更新了他汀治疗的安全性推荐Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳10新指南，新在哪里？1明确4类他汀获益人群2取消LDL-C和非一，明确了4类他汀获益人群1.临床确诊ASCVD的患者；2.原发性LDLC升高190mg/dL的患者；3.无ASCVD，年龄40-75岁，LDLC70-189mg/dL的糖尿病患者4.无ASCVD或糖尿病，LDLC70-189mg/dL，且10年ASCVD风险7.5%的患者Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳11一，明确了4类他汀获益人群临床确诊ASCVD的患者；Ston新指南以患者为中心，创新定义了“ASCVD”临床确诊的ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）定义为：急性冠脉综合征心肌梗死的病史稳定或不稳定心绞痛冠状动脉或其它动脉的血管重建术动脉粥样硬化源性的卒中或TIA（新增）动脉粥样硬化源性周围动脉疾病（新增）Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.TIA-短暂性脑缺血发作ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳12新指南以患者为中心，创新定义了“ASCVD”临床确诊的ASCACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳13ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳13ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳14ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳14基于RCT证据新指南针对不同LDL-C降幅做了他汀分类高强度他汀治疗中强度他汀治疗低强度他汀治疗每日剂量平均约降低LDL-C50%每日剂量平均约降低LDL-C30%50%每日剂量平均约降低LDL-C30%阿托伐他汀(40(40)-80mg-80mg瑞舒伐他汀 2020(40)(40)mgmg阿托伐他汀 1010(20)mgmg瑞舒伐他汀(5)-10mg10mg辛伐他汀 2040mg2040mg 普伐他汀 4040(80)mgmg洛伐他汀 40mg40mg氟伐他汀 XL80mg氟伐他汀 40mgbid40mgbid匹伐他汀 24mg辛伐他汀 10mg普伐他汀 1020mg1020mg洛伐他汀 20mg20mg氟伐他汀 20-40mg匹伐他汀 1mg黑体加粗他汀或剂量是基于本指南入选黑体加粗他汀或剂量是基于本指南入选RCTsRCTs评估的。这些评估的。这些RCTsRCTs均显示出主要心血管事件的减少。均显示出主要心血管事件的减少。斜体他汀或剂量是通过美国斜体他汀或剂量是通过美国FDAFDA批准，但并未在入选评估的批准，但并未在入选评估的RCTsRCTs中验证。中验证。仅来自一项仅来自一项RCTRCT的证据：的证据：IDEALIDEAL研究中若无法耐受阿托伐他汀研究中若无法耐受阿托伐他汀80mg80mg剂量则递减剂量剂量则递减剂量由于尿蛋白的肾脏安全性问题，瑞舒伐他汀由于尿蛋白的肾脏安全性问题，瑞舒伐他汀40mg40mg未能在中国上市未能在中国上市 尽管尽管RCTsRCTs评估的是辛伐他汀评估的是辛伐他汀80mg80mg剂量，但是因肌病剂量，但是因肌病(横纹肌溶解症横纹肌溶解症)风险增加，风险增加，FDAFDA并不推荐辛伐他汀并不推荐辛伐他汀初始初始80mg80mg或递增至或递增至80mg80mg剂量剂量StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.EpubaheadofprintCV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳15基于RCT证据新指南针对不同LDL-C降幅做了他汀分类二，不设定LDL-C和非HDL-C治疗靶目标值缺乏RCTRCT证据证明某具体的LDL-CLDL-C或非HDL-CHDL-C目标值与ASCVDASCVD终点存在明确的因果关系强大证据支持在那些最有可能获益人群中使用合适强度的他汀治疗与ASCVDASCVD风险存在明确的因果关系“治疗达标”这种策略的净获益尚不清楚Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳16二，不设定LDL-C和非HDL-C治疗靶目标值缺乏RCT证据为何不设LDL-C目标值？以LDL-C或非HDL-C目标值作为治疗目标有3个问题：1.当前的临床试验数据未显示治疗应达到何种目标值。2.我们不知道一个更低的治疗目标值与另一较高的目标值相比，能获得的ASCVD风险的额外降低幅度。3.没有考虑为了实现特定的目标值，需要多种药物联合治疗带来的潜在不良作用。目前证据表明：尽管该联合治疗可以进一步降低LDL-C，但没有被证明能进一步减少ASCVD。Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳17为何不设LDL-C目标值？以LDL-C或非HDL-C目标值作新指南未推荐非他汀类药物常规预防ASCVD专家组未找到支持他汀常规联合非他汀类药物（依折麦布、贝特、烟酸）治疗，或他汀不耐受者使用非他汀类药物治疗能额外降低ASCVD事件的证据在考虑加用非他汀类药物前，应再次强调坚持健康生活方式和他汀治疗的重要性Stone NJ,et al.JACC (2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳18新指南未推荐非他汀类药物常规预防ASCVD专家组未找到支持他三，新指南注重ASCVD一级预防总体风险评估ATPIII风险评估模型1新指南风险评估模型2评估模型Framingham风险评分汇总队列方程（PooledCohortEquations）评估目标10年冠心病风险10年ASCVD总体风险（包括冠心病和卒中）风险参数年龄、TC、HDL-C、收缩压、是否接受抗高血压治疗、吸烟性别、年龄、种族、TC、HDL-C、收缩压、是否接受抗高血压治疗、糖尿病、吸烟1.Circulation.2002;106:31433421 2.Stone NJ,et al.JACC (2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳19三，新指南注重ASCVD一级预防总体风险评估ATP III风一级预防总体风险评估对没有临床ASCVD的白人或黑人男性和女性，推荐使用新的汇总队列方程式（Pooled Cohort Equations）评估其预计的10年心血管疾病风险。Based on traditional risk factors：age,sex,total and HDLcholesterol,treated or untreated systolic BP level,diabetes,and current smokingRace-and sex-specific,the predicted 10-year ASCVD risks are 2.1%for White women,3.0%for African-American women,5.3%for White men,and 6.1%for African-American men.When compared with nonHispanic Whites,estimated 10-year risk for ASCVD is generally lower in Hispanic-American and Asian-American populations and higher in American-Indian populations“以病人为中心”,应用他汀进行心血管一级预防前，要综合考虑潜在的心血管获益、负作用、药物相互作用及患者意愿。ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳20一级预防总体风险评估对没有临床ASCVD的白人或黑人男性和女四、针对他汀安全性的推荐Stone NJ,et al.JACC (2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.推荐内容NHLBI等级ACC/AHA推荐等级ACC/AHA证据级别诸如下列情况需慎重考虑是否使用更高他汀强度：出血性卒中病史亚洲血统A（强烈推荐）B正在接受他汀治疗的患者不需常规监测CKA（强烈推荐）：无获益A开始他汀治疗前应完成肝脏转氨酶（ALT）的基线测量B（适度推荐）B他汀治疗过程中，如果出现肝毒性的症状，检测肝功能是合理的E（专家意见）aC连续2次LDL-C水平40mg/dL时可考虑减少他汀剂量C（弱的推荐）bC接受他汀治疗的患者应参考目前糖尿病筛查指南评估新发糖尿病。他汀治疗过程中诊断DM的患者应该鼓励其坚持心脏健康饮食、锻炼、达到并维持健康体重，戒烟、并继续他汀治疗降低ASCVD事件风险B（适度推荐）B接受他汀治疗过程中出现精神症状或记忆缺陷，除了可能是与他汀相关的不良事件，还应评估非他汀的原因，例如其它药物、系统或神经精神原因E（专家意见）bCACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳21四、针对他汀安全性的推荐Stone NJ,et al.J新指南明确了他汀强度的应用人群以下患者更应当注重他汀的安全性具有下列情况的患者较易出现他汀负作用：多种或严重的伴随疾病，包括肝肾功能受损之前有他汀不耐受或肌病病史无法解释的ALT升高超过3倍上限值患者体质或合用的药物影响他汀代谢75岁以上患者有下述特点患者，做高强度他汀治疗决策时应适当调整：出血性卒中病史亚裔(他汀的敏感性)ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳22新指南明确了他汀强度的应用人群以下患者更应当注重他汀的安全目 录我国血脂异常的流行病学现状2013ACC/AHA新指南的创新点我国血脂治疗实践中的临床感受ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳23目 录我国血脂异常的流行病学现状ACCAHA血胆固醇目 录我国血脂异常的流行病学现状2013ACC/AHA新指南的创新点我国血脂治疗实践中的临床感受1.国人他汀的临床使用2.药物相互作用的影响3.血糖和认知问题ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳24目 录我国血脂异常的流行病学现状ACCAHA血胆固醇中国他汀治疗的原则：积极、谨慎中国他汀治疗的原则：积极、谨慎当前我国他汀应用的问题:不足与滥用并存-积极鉴别是否他汀获益人群不规范-谨慎选择合适他汀并监测安全性积极？给不同危险分层的人群尽早干预谨慎？选择更安全的药物，降低药物引发的安全隐患ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳25中国他汀治疗的原则：积极、谨慎当前我国他汀应用的问题:积极？Lancet 2010;376(9753):16701681n 5 5项强化化 vs.vs.常常规他汀随机他汀随机试验(PROVEIT,A-to-Z,TNT,IDEAL,SEARCH)(PROVEIT,A-to-Z,TNT,IDEAL,SEARCH)n 强化化 vs.vs.常常规他汀治他汀治疗(1(1年年时LDL-CLDL-C差差值0.51mmol/L)0.51mmol/L)：减少非致死性心梗、冠脉血运重建减少非致死性心梗、冠脉血运重建 和缺血性卒中和缺血性卒中 未减少未减少CHDCHD死亡死亡荟萃分析显示：强化他汀剂量的临床获益？荟萃分析显示：强化他汀剂量的临床获益？ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳26Lancet 2010;376(9753):16701DavidsonMH.AmJCardiol.2002Nov20;90(10B):50K-60K.他汀剂量加倍时，他汀剂量加倍时，LDL-CLDL-C降幅只多降幅只多5%-6%5%-6%，而，而肌肉或肝功能异常风险增加肌肉或肝功能异常风险增加4-54-5倍倍ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳27Davidson MH.Am J Cardiol.200大剂量他汀尤其增加中国人群安全隐患大剂量他汀尤其增加中国人群安全隐患年发生率（%）纳入25673例阻塞性动脉疾病患者（存在心梗、脑血管病、外周动脉疾病或糖尿病合并以上疾病或其他症状性冠心病病史），其中78.4%有冠心病病史，32.3%有糖尿病史，31.5%有脑血管病史，12.5%有周围血管病史，对他汀相关不良反应进行分析。大剂量辛伐他汀治疗后不良反应发生率中国患者大大高于欧洲患者HPS2-THRIVECollaborativeGroup.EurHeartJ.2013;34(17):1279-91.ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳28大剂量他汀尤其增加中国人群安全隐患年发生率（%）纳入药物的安全性是依从性的关键药物的安全性是依从性的关键依从性 有效药物降脂达标 费用其它药物耐受性良好卓越的临床效益JAMA2002JAMA2002他汀治疗的原则：积极谨慎ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳29药物的安全性是依从性的关键依从性有效药物降脂达标费用其它瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 阿托伐他汀阿托伐他汀 氟伐他汀氟伐他汀匹伐他汀匹伐他汀 洛伐他汀洛伐他汀 普伐他汀普伐他汀 辛伐他汀辛伐他汀 LDL-CLDL-C降幅降幅%-40 mg 1 mg 20 mg 20 mg 10 mg 30%30%-10 mg 80 mg 2 mg 40/80 mg 40 mg 20 mg 37%37%5 mg 20 mg-4 mg 80 mg 80 mg 40 mg 43%43%10 mg 40 mg-80 mg 47%47%20 mg 80 mg-52%52%不同他汀各剂量下的降不同他汀各剂量下的降LDL-CLDL-C疗效疗效.因瑞舒伐他汀40mg在中国未注册故原文中40mg瑞舒伐他汀相关数据在该图表中被删去亚裔人群普遍对他汀类药物敏感亚裔人群普遍对他汀类药物敏感临床多用中强度剂量他汀临床多用中强度剂量他汀CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02国人大剂量他汀长期治疗获益的循证证据尚不充分。ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳30瑞舒伐他汀 阿托伐他汀 氟伐他汀匹伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀目 录我国血脂异常的流行病学现状2013ACC/AHA新指南的创新点我国血脂治疗实践中的临床感受1.国人他汀临床使用2.药物相互作用的影响3.血糖和认知问题ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳31目 录我国血脂异常的流行病学现状ACCAHA血胆固醇他汀类药物的代谢途径他汀类药物的代谢途径CYP3ACYP3ACYP2C9CYP2C9从胆汁排出从肾排出洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀 西立伐他汀体内60%60%以上的药物氟伐他汀氟伐他汀匹伐他汀活性或非活性代谢产物通过胆汁或尿液排出瑞舒伐他汀CYP2C8CYP2C8P-P-糖蛋白水平相互作用CYP450CYP450酶水平相互作用ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳32他汀类药物的代谢途径CYP3ACYP2C9从胆汁排出洛伐他20132013年年1010月月CFDACFDA要求他汀类说明书补充修改不良要求他汀类说明书补充修改不良反应及药物相互作用部分，特别强调反应及药物相互作用部分，特别强调CYP3A4CYP3A4CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳332013年10月CFDA要求他汀类说明书补充修改不良反应及药医生应当评估：医生应当评估：患者获益与不良反应、药物相互作用的关系患者获益与不良反应、药物相互作用的关系1.RtzBravoAE,etal.DrugSaf.2005;28(3):263-75.2.CzirakyMJ,etal.AmJCardiol.2006;97(8A):61C-68C.充分考虑药物代谢相互作用，处方前仔细阅读药品说明书充分考虑药物代谢相互作用，处方前仔细阅读药品说明书CYP3A4CYP3A4是他汀药物相是他汀药物相互作用的最重要原因互作用的最重要原因他汀由于与他汀由于与CYP3A4CYP3A4作用，肌作用，肌肉及其他不良反应显著增加肉及其他不良反应显著增加CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳34医生应当评估：患者获益与不良反应、药物相互作用的关系Rt他汀他汀类药物物匹伐他汀匹伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀氟伐他汀洛伐他汀洛伐他汀普伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀辛伐他汀来源来源合成合成合成合成合成合成微生物微生物半合成半合成(源于微生物源于微生物)合成合成半合成半合成(源于微生物源于微生物)消旋体消旋体否否否否是是否否否否否否否否前体前体药物物否否否否否否是是否否否否是是吸收吸收(%)(%)80803030989831313737505065-8565-85肝胆排泄肝胆排泄(%)(%)胆胆9090胆胆9898胆胆93937070胆胆6666胆胆粪909078-8778-87（胆（胆6060）生物利用度生物利用度(%)(%)6060121210-3510-355 5171720205 5食物食物对生物利生物利用度的影响用度的影响(%)(%)无无有有(13)13)有有(15-25)15-25)有有(50)50)有有(30)30)无无无无蛋白蛋白结合率合率(%)(%)96969898989896-98.596-98.5535388889595达峰达峰时间0.5-0.80.5-0.82.0-4.02.0-4.00.5-1.50.5-1.52.82.80.9-1.60.9-1.63 31.3-2.41.3-2.4半衰期半衰期111111-3011-300.5-2.30.5-2.32.5-3.02.5-3.00.8-3.00.8-3.020201.9-3.01.9-3.0肾脏排泄排泄(%)(%)2 22 26 61010606010101313剂量范量范围(mg)(mg)1-41-410-8010-8020-8020-8010-8010-805-405-405-805-805-805-80代代谢主要涉及主要涉及的的CYPCYP亚型型原形排泄原形排泄极少极少经肝肝CYPCYP 2C92C9代代谢CYP3A4CYP3A4CYPCYP 2C92C9CYP3A4CYP3A4原形排泄原形排泄非非CYP450CYP450代代谢原形原形经胆排泄；胆排泄；仅10%10%经CYPCYP 2C92C9代代谢CYP3A4CYP3A4KawaiY,etal.DrugDesDevelTher.2011,5:283-97.KawaiY,etal.DrugDesDevelTher.2011,5:283-97.不同他汀类通过不同的不同他汀类通过不同的CYP450同工酶代谢同工酶代谢ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳35他汀类药物匹伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他匹伐他汀代谢途径独特，药物相互作用少90%90%通过有机阴离子转运多肽-1-1以原型在肝脏排泄KawaiY,etal.DrugDesDevelTher.2011,5:283-97.KawaiY,etal.DrugDesDevelTher.2011,5:283-97.匹伐他汀的分子模型标示出其活性位置，环丙基他汀类药物有共同的药效基团(二羟基庚酸基团，抑制HMG-CoAHMG-CoA还原酶)匹伐他汀HMG-CoAHMG-CoA还原酶结合能力是普伐他汀2.42.4倍、辛伐他汀6.86.8倍 匹伐他汀基本不通过P450P450酶系代谢所以：疗效、安全性更显著辛伐他汀氟伐地汀普伐他汀阿托伐地汀匹伐地汀瑞舒伐他汀ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳36匹伐他汀代谢途径独特，药物相互作用少90%通过有机阴离目 录我国血脂异常的流行病学现状2013ACC/AHA新指南的创新点我国血脂治疗实践中的临床感受1.国人他汀临床使用2.药物相互作用的影响3.血糖和认知问题ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳37目 录我国血脂异常的流行病学现状ACCAHA血胆固醇20122012年年2 2月月2828日日FDAFDA发布声明发布声明FDAFDA要求他汀类药物更改安全性标签要求他汀类药物更改安全性标签该声明主要包括声明主要包括3部分部分1.肝肝酶监测2.血糖和血糖和认知功能知功能3.药物相互作用物相互作用ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳382012年2月28日FDA发布声明FDA要求他汀类药物更改20132013年年1010月月2626日日CFDACFDA发布通知发布通知CFDACFDA对他汀类药物说明书修改通知对他汀类药物说明书修改通知该通知主要包括部分通知主要包括部分高血糖反应认知影响药物相互作用ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳392013年10月26日CFDA发布通知CFDA对他汀类药物他汀对认知功能影响的信息，他汀对认知功能影响的信息，是基于病例报道及观察性研究是基于病例报道及观察性研究病例病例报道及道及 观察性研究察性研究涉及的他汀涉及的他汀类普伐他汀普伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀辛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀氟伐他汀西立伐他汀西立伐他汀Orsi2001Orsi20011 1Wagstaff2003Wagstaff20032 2Evans2009Evans20093 3Parker2010Parker20104 4Zamrini2004Zamrini20045 5Zandi2005Zandi20056 6Zhou2004Zhou20047-127-12Beydoun2011Beydoun20111313Benito-Leon2010Benito-Leon201014141.OrsiA,etal.Pharmacotherapy2001;21:767-769.2.WagstaffLR,etal.Pharmacotherapy2003;23:871-880.3.EvansMA,etal.Pharmacotherapy2009;29:800-811.4.ParkerBA,etal.Pharmacotherapy2010;30(6):236e-240e.5.ZamriniE,etal.Neuroepidemiology2004;23:94-98.6.ZandiPP,etal.ArchGenPsychiatry2005;62:217-224.7.ZhouB,etal.DementGeriatrCognDisord2007;23:194-201.8.JickH,etal.Lancet2000;356(9242):1627-1631.9.ReaTD,etal.ArchNeurol2005;62(7):1047-1051.10.LiG,etal.Neurology2004;63(9):1624-1628.11.RodriguezEG,etal.JAmGeriatrSoc2002;50(11):1852-1856.12.RockwoodK,etal.ArchNeurol2002;59(2):223-227.13.BeydounMA,etal.JEpidemiolCommunityHealth2011;65:949-957.14.Benito-LeonJ,etal.JAlzheimersDis2010;21:95-102.本次更改FDA引用文献ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳40他汀对认知功能影响的信息，是基于病例报道及观察性研究病例PROSPER在老年人（70-82岁）中的研究未发现他汀对认知功能的不良影响（n=5804）TrompetS,etal.JNeurol2010;257:85-90TrompetS,etal.JNeurol2010;257:85-90平均随平均随访4242个月个月ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳41PROSPER在老年人（70-82岁）中的研究未发现他汀对225225例患者使用他汀例患者使用他汀4 4年年(1000(1000患者患者/年）：年）：Lancet.2010;375(9716):735-42;预防防5.45.4例例死亡或心梗死亡或心梗发生生1 1例例新新发糖尿病糖尿病如果考如果考虑入他汀入他汀对预防卒中和冠脉血运重建的作用，防卒中和冠脉血运重建的作用，他汀他汀预防心血管事件的防心血管事件的获益益 vs.vs.他汀增加新他汀增加新发糖尿病的糖尿病的风险=9:19:1Lancet2010;(Comments)他汀对心血管事件的获益大于新增糖尿病风险他汀对心血管事件的获益大于新增糖尿病风险ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳42225例患者使用他汀4年(1000患者/年）：Lancet.长期使用匹伐他汀对长期使用匹伐他汀对HbA1c的有益影响的有益影响LIVES研究：高胆固醇血症伴T2DM患者(n=6,582)，接受匹伐他汀1、2或 4mg/d治疗平均随访5.31年。JpnPharmacolTher2011;39:789-803.JpnPharmacolTher2011;39:789-803.ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳43长期使用匹伐他汀对HbA1c的有益影响LIVES研究：高胆ADA2013PREDICT研究：匹伐不增加研究：匹伐不增加IGT患者新发患者新发DM风险风险163/年186/年18%新发糖尿病风险新发糖尿病风险n=1269，IGT1-2mgACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳44ADA 2013PREDICT研究：匹伐不增加IGT患者新他汀调脂治疗的中国思考安全安全疗效安全当积极时应积极当积极时应积极安全谨慎方获益安全谨慎方获益ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳45他汀调脂治疗的中国思考安全疗效安全当积极时应积极ACCAHA谢 谢ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳46谢 谢ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医