高风险产品的质量控制

6/18/2024高风险药品高风险药品n范围范围n大、小容量注射剂大、小容量注射剂n血液制品和生物制品血液制品和生物制品n冻干粉针冻干粉针n中药注射剂中药注射剂n共同特点：绕过人体物理屏障进入血液共同特点：绕过人体物理屏障进入血液16/18/2024高风险药品高风险药品n近年典型药害事件及其原因近年典型药害事件及其原因n高风险：一旦发生质量缺陷如微生物污染、杂质污染、交叉污染的后高风险：一旦发生质量缺陷如微生物污染、杂质污染、交叉污染的后果严重。果严重。事件原因齐二药亮菌甲素注射液掺入二甘醇安徽欣弗注射液（克林霉素葡萄糖）剂型设计缺陷导致灭菌不彻底上海华联注射用甲氨蝶呤长春新碱交叉污染完达山刺五加注射液密封缺陷致病菌污染26/18/2024高风险药品高风险药品n基本质量特性基本质量特性1.无菌保证：风险极高、隐蔽性极强。无菌保证：风险极高、隐蔽性极强。2.化学质量：风险高、相对显性。化学质量：风险高、相对显性。3.两种质量特性有一定关联性。两种质量特性有一定关联性。36/18/2024对无菌制剂的共同要求对无菌制剂的共同要求可靠的无菌保证是可靠的无菌保证是控制质量风险的核心之一控制质量风险的核心之一为什么？为什么？46/18/2024无菌检查的局限性无菌检查的局限性n无菌检查是抽样检查，是定性检查无菌检查是抽样检查，是定性检查n1000瓶产品中有瓶产品中有1瓶带菌，被抽样到的概率有多大瓶带菌，被抽样到的概率有多大？n无菌检查不能准确反映一批产品的无菌质量无菌检查不能准确反映一批产品的无菌质量取样量为取样量为20瓶时污染率与被抽到的概率的关瓶时污染率与被抽到的概率的关系系批产品污染率批产品污染率0.111020被抽到的概率被抽到的概率218899956/18/2024如何才能保证产品的无菌？如何才能保证产品的无菌？建立可靠的无菌保证体系建立可靠的无菌保证体系66/18/2024无菌保证体系无菌保证体系n范围范围u与产品无菌保证相关的所有工艺体系与产品无菌保证相关的所有工艺体系u环境环境u设备设备u原材料原材料u生产过程生产过程u灭菌工艺灭菌工艺u人员卫生人员卫生u质量保证管理体系质量保证管理体系76/18/2024两类无菌保证工艺两类无菌保证工艺n大容量和部分小容量注射剂采用大容量和部分小容量注射剂采用n最终灭菌工艺无菌保证值不小于最终灭菌工艺无菌保证值不小于6 6n灭菌灭菌F F0 0值通常不小于值通常不小于8 8n特定条件下特定条件下F F0 0值可低于值可低于8 8n冻干粉针和部分小容量注射剂采用冻干粉针和部分小容量注射剂采用n非最终灭菌工艺无菌保证值不小于非最终灭菌工艺无菌保证值不小于3 3n产品采用无菌灌装工艺，密封后适当加热以提高产品采用无菌灌装工艺，密封后适当加热以提高无菌保证水平部分小容量注射剂无菌保证水平部分小容量注射剂n密封后完全不加热冻干粉针和无菌分装粉针密封后完全不加热冻干粉针和无菌分装粉针86/18/2024加热灭菌的数学规律n细菌芽孢细菌芽孢n当某些细菌遇到不良生存环境条件时，为保护自身，当某些细菌遇到不良生存环境条件时，为保护自身，在细胞内形成一外壁厚而坚硬的休眠体，该休眠体即在细胞内形成一外壁厚而坚硬的休眠体，该休眠体即称芽孢（称芽孢（Spore）或孢子。）或孢子。n对不良环境如热、化学消毒剂的耐受性远高于生长态对不良环境如热、化学消毒剂的耐受性远高于生长态细胞细胞n环境条件适宜，恢复生长和繁殖环境条件适宜，恢复生长和繁殖n耐热耐热n80 下长期存活下长期存活n100 下有相当高的存活率下有相当高的存活率n100 以上死亡过程符合一级动力学方程以上死亡过程符合一级动力学方程96/18/2024芽孢受热死亡的一级动力学lgN01234-15-26-4-3-6-5分钟32546879101112121125残存概率灭菌时间微微生生物物数数量量的的对对数数110106/18/2024F F0 0、污染菌与无菌保证值的关系、污染菌与无菌保证值的关系 nSALSALF F0 0/D lgN/D lgN0 0nSAL:SAL:无菌保证值，无菌保证水平（微无菌保证值，无菌保证水平（微生物残存概率）的负对数生物残存概率）的负对数nF F0 0:灭菌工艺的标准灭菌时间灭菌工艺的标准灭菌时间nD D：121121度下污染菌的耐热参数度下污染菌的耐热参数nNoNo：灭菌开始前的污染菌数：灭菌开始前的污染菌数116/18/2024EMEAEMEA灭菌工艺的决策树灭菌工艺的决策树能否能否121121，1515分钟分钟 湿热灭菌湿热灭菌121121，1515分钟湿分钟湿热灭菌热灭菌是否能否采用能否采用F08F08的湿热灭菌，的湿热灭菌，以达到以达到SAL10SAL10-6-6采用采用F08F08的湿热灭菌，的湿热灭菌，以达到以达到SAL10SAL10-6-6是否能否对药液除菌过滤能否对药液除菌过滤药液除菌过滤及无菌灌封药液除菌过滤及无菌灌封无菌原料，无菌配制无菌原料，无菌配制无菌灌封无菌灌封是否大小容量注射剂大小容量注射剂冻干剂小容量注射剂126/18/2024灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系灭菌工艺灭菌工艺灭菌前微生物控制要求灭菌前微生物控制要求类别类别过度杀灭过度杀灭F012低，不必每批监控污染菌低，不必每批监控污染菌最终灭菌工最终灭菌工艺，无菌保艺，无菌保证值证值6大小容量注大小容量注射剂射剂残存概率残存概率F08高，应每批监控污染菌，尽量加入除菌过高，应每批监控污染菌，尽量加入除菌过滤器，应有原料微生物标准滤器，应有原料微生物标准F08很高，必须采用除菌过滤，每批监控灭菌很高，必须采用除菌过滤，每批监控灭菌前污染菌（或过滤前污染菌），监控每批前污染菌（或过滤前污染菌），监控每批灌装区的环境灌装区的环境无菌生产工无菌生产工艺无菌保证艺无菌保证值值3冻干粉，小冻干粉，小容量容量136/18/2024质量风险管理质量风险管理n识别质量风险的诱因识别质量风险的诱因n找出产生质量偏差的潜在原因找出产生质量偏差的潜在原因n评估质量风险的大小评估质量风险的大小n质量危害的严重性出现的可能性质量危害的严重性出现的可能性n制定降低质量风险的措施制定降低质量风险的措施n针对产生偏差的原因针对产生偏差的原因n监督措施的运用和效果监督措施的运用和效果n质量管理体系的效率质量管理体系的效率146/18/2024大小容量注射剂无菌保证质量要点大小容量注射剂无菌保证质量要点产品无菌保证产品无菌保证灭菌工艺灭菌工艺灭菌前微生物污染灭菌前微生物污染灭灭菌菌设设备备灭灭菌菌工工艺艺验验证证二二次次污污染染包装密封性包装密封性原原料料设设备备和和生生产产过过程程生生产产环环境境生生产产时时限限无菌保证管理体系无菌保证管理体系156/18/2024产生无菌质量偏差的两大类因素产生无菌质量偏差的两大类因素n生产工艺生产工艺n灭菌工艺灭菌工艺n配制、灌封工艺配制、灌封工艺n生产与质量管理生产与质量管理n生产设备及其管理生产设备及其管理n生产过程及其管理生产过程及其管理n无菌保证管理体系无菌保证管理体系166/18/2024案例：灭菌工艺风险分析与验证案例：灭菌工艺风险分析与验证 n某产品的灭菌工艺某产品的灭菌工艺 121121，F F0 0 不小不小于于8 8n潜在风险：灭菌程序的潜在风险：灭菌程序的F0值偏低值偏低n后果：灭菌不彻底后果：灭菌不彻底n措施：应设定一合理的措施：应设定一合理的F0值工艺目标，值工艺目标，以确保高度可靠地达到以确保高度可靠地达到F0值合格标准。值合格标准。n高度可靠：高置信度下，冷点部位产品高度可靠：高置信度下，冷点部位产品热穿透热穿透F0值不小于值不小于 176/18/2024案例：灭菌工艺验证案例：灭菌工艺验证n热穿透试验热穿透试验n标准：标准：F0平均平均3SD（置信度（置信度99%以上）以上）n方法：方法：n通过热分布试验，确定是否存在确定的冷点通过热分布试验，确定是否存在确定的冷点n在确定的冷点及其附近集中布置多个铂电阻（在确定的冷点及其附近集中布置多个铂电阻（8个个以上）以上）n如无确定的冷点，则均匀分散布置多个铂电阻（如无确定的冷点，则均匀分散布置多个铂电阻（10个以上）个以上）n按预定灭菌程序运行至少三次，采集数据，分别计按预定灭菌程序运行至少三次，采集数据，分别计算算F0平均值，标准偏差平均值，标准偏差n通常要制定通常要制定F0值上限，以保证产品化学稳定性值上限，以保证产品化学稳定性186/18/2024案例：灭菌工艺验证案例：灭菌工艺验证n微生物挑战试验微生物挑战试验n对残存概率灭菌工艺而言，系国际上普遍要求对残存概率灭菌工艺而言，系国际上普遍要求n难点和基础：适当的耐热孢子（在被试产品中难点和基础：适当的耐热孢子（在被试产品中有适当的有适当的D值值0.5-1分钟）分钟）n按公式计算的孢子数量，接种到产品中按公式计算的孢子数量，接种到产品中n灭菌工艺参数设定建议体现灭菌工艺参数设定建议体现F0平均平均3SD 或类似或类似最差条件最差条件196/18/2024案例：灭菌工艺验证案例：灭菌工艺验证n挑战微生物的接入量计算（每次用挑战微生物的接入量计算（每次用20瓶）瓶）nNi10Do(lgNo+6)/Di其中其中nNi表示生物指示剂在每瓶受试产品中的接种数量表示生物指示剂在每瓶受试产品中的接种数量nDi表示生物指示剂在受试产品中的表示生物指示剂在受试产品中的D值值nN0表示生产时产品中污染微生物的数量限度表示生产时产品中污染微生物的数量限度nD0表示生产时产品中污染微生物的最大表示生产时产品中污染微生物的最大D值值206/18/2024n质量风险评估质量风险评估n灭菌釜的设计和验证可保证灭菌工艺的适用性，灭菌釜的设计和验证可保证灭菌工艺的适用性，即产品能均匀受热，使其即产品能均匀受热，使其F0达到达到8-12n微生物挑战试验证明微生物挑战试验证明F0在最小时，产品灭菌前在最小时，产品灭菌前污染量污染量1000 CFU/瓶，且污染菌在产品中瓶，且污染菌在产品中D值值1分钟时，无菌保证水平分钟时，无菌保证水平10-6灭菌工艺的风险评估灭菌工艺的风险评估 216/18/2024如何控制如何控制产品中灭菌前微生物污染的风险？产品中灭菌前微生物污染的风险？226/18/2024灭菌或过滤前微生物污染途径和数量灭菌或过滤前微生物污染途径和数量灭菌前（过滤前）微生物污染灭菌前（过滤前）微生物污染原原料料设设备备和和生生产产过过程程生生产产环环境境污污染染产产品品特特性性与与时时间间大、小容量注射剂和冻干粉针都适用：大、小容量注射剂和冻干粉针都适用：236/18/2024原材料和内包装材料的风险评估原材料和内包装材料的风险评估 n潜在风险潜在风险n微生物质量缺陷微生物质量缺陷n后果：可导致产品灭菌前微生物含量失控后果：可导致产品灭菌前微生物含量失控n产生风险的原因产生风险的原因n供应商质量保证不完善供应商质量保证不完善n注射用水系统设计或管理不完善注射用水系统设计或管理不完善246/18/2024原材料和内包装材料的风险评估原材料和内包装材料的风险评估n管理措施（无菌制剂）管理措施（无菌制剂）n采购标准应控制原辅料微生物限度采购标准应控制原辅料微生物限度n供应商均应经过筛选供应商均应经过筛选n应每批检查微生物含量，严格管理仓储条件应每批检查微生物含量，严格管理仓储条件n玻璃输液瓶应注意防止淋湿和昆虫污染玻璃输液瓶应注意防止淋湿和昆虫污染n注射用水宜注射用水宜80以上高速循环以上高速循环n按照按照SOP对总回水口每日取样，对其它使用点对总回水口每日取样，对其它使用点每周循环检验微生物和内毒素每周循环检验微生物和内毒素n风险水平通过年度质量回顾评估风险水平通过年度质量回顾评估256/18/2024原材料和内包装材料的风险评估原材料和内包装材料的风险评估n常见问题：原料微生物含量接近限度常见问题：原料微生物含量接近限度n风险：固体原料微生物分布不均匀，取样风险：固体原料微生物分布不均匀，取样可能缺乏代表性可能缺乏代表性n解决方法：增加取样点解决方法：增加取样点266/18/2024案例：原料微生物限度超标调查案例：原料微生物限度超标调查n偏差概述：某批号原料，微生物限度检查偏差概述：某批号原料，微生物限度检查102cfu/克，超克，超出标准（出标准（100cfu/g)n偏差调查偏差调查n试验器材，溶剂，培养基，检验过程，培养过程，读数过程等都试验器材，溶剂，培养基，检验过程，培养过程，读数过程等都无偏差无偏差n样品取样按样品取样按SOP进行，系个包装的混合样进行，系个包装的混合样n复试结果，复试结果，87cfu/克，虽合格，但接近上限，不能检查取平均值克，虽合格，但接近上限，不能检查取平均值或取代初试结果或取代初试结果n措施：四个包装分别取样，分别检验微生物和细菌内毒素措施：四个包装分别取样，分别检验微生物和细菌内毒素n结果：结果：300，143，145，20cfu/g；细菌内毒素合格；细菌内毒素合格n鉴别：菌种较杂。鉴别：菌种较杂。n结论：确信来源于原料，结论：确信来源于原料，4号包装可以使用，其余退供应号包装可以使用，其余退供应商。商。nCAPA：供应商审计与质量提高：供应商审计与质量提高276/18/2024灭菌（过滤）前各工序风险评估灭菌（过滤）前各工序风险评估n潜在风险：灭菌前微生物失控潜在风险：灭菌前微生物失控n后果：超出已验证的灭菌工艺的范围，导后果：超出已验证的灭菌工艺的范围，导致灭菌不彻底致灭菌不彻底n原因：原因：n设备清洁、消毒不当设备清洁、消毒不当n包装容器清洗不当（大、小容量注射剂）包装容器清洗不当（大、小容量注射剂）n生产环境和操作人员引入生产环境和操作人员引入n关键设备偏差关键设备偏差n残留微生物在适宜的条件下繁殖残留微生物在适宜的条件下繁殖286/18/2024n管理措施（监控）管理措施（监控）n制定灭菌（过滤）前微生物含量警戒、纠偏、制定灭菌（过滤）前微生物含量警戒、纠偏、合格标准合格标准nSOP保证灭菌前微生物含量样品的代表性保证灭菌前微生物含量样品的代表性n样品应反映最差情况样品应反映最差情况n年度质量回顾可反映整体状况年度质量回顾可反映整体状况灭菌（过滤）前各工序风险评估灭菌（过滤）前各工序风险评估296/18/2024灭菌前各工序风险评估灭菌前各工序风险评估n管理措施（设备清洁）管理措施（设备清洁）n设备的状态管理设备的状态管理n经验证的经验证的CIP和和SIP方法方法/程序程序n如何控制关键参数：水温，清洁剂浓度，流速，如何控制关键参数：水温，清洁剂浓度，流速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等nSOP详细规定详细规定CIP、SIP的周期与有效期的周期与有效期306/18/2024灭菌（过滤）前各工序风险评估灭菌（过滤）前各工序风险评估n管理措施（消除生产环境和人员造成的污管理措施（消除生产环境和人员造成的污染）染）n洁净区应有动态控制标准，并按计划监控洁净区应有动态控制标准，并按计划监控nHVAC系统宜采用恒风量送风设计系统宜采用恒风量送风设计n高效过滤器每年次高效过滤器每年次PAO或或DOP测试测试n封闭式生产设备封闭式生产设备n减少人员接触物料的机会减少人员接触物料的机会316/18/2024灭菌（过滤）前各工序风险评估灭菌（过滤）前各工序风险评估n管理措施（防止微生物过度繁殖）管理措施（防止微生物过度繁殖）n控制各步骤的时限控制各步骤的时限n选用可靠的药液过滤器，使用前后完整性测试，选用可靠的药液过滤器，使用前后完整性测试，使用周期经过验证使用周期经过验证n发生偏差后增补灭菌前微生物含量样品发生偏差后增补灭菌前微生物含量样品n合理的生产安排合理的生产安排326/18/2024实例：生产安排不恰当实例：生产安排不恰当n2019年某肠内营养乳剂产品年某肠内营养乳剂产品n批量：批量：5000Ln灭菌柜次：灭菌柜次：10次次n配制到最后柜次开始时限为配制到最后柜次开始时限为18小时小时n等待灭菌时存放温度等待灭菌时存放温度20以下以下n偏差现象偏差现象n第第9、第、第10柜产品出现絮凝柜产品出现絮凝336/18/2024实例：生产安排不恰当实例：生产安排不恰当n偏差调查：实验室、生产过程、生产安排偏差调查：实验室、生产过程、生产安排n发现嗜冷微生物大量繁殖发现嗜冷微生物大量繁殖n当天第当天第2批，两批间只进行批间淋洗批，两批间只进行批间淋洗n结论：结论：n原料中偶染嗜冷微生物原料中偶染嗜冷微生物n已在上批产品中一定程度繁殖，批间淋洗不足以消已在上批产品中一定程度繁殖，批间淋洗不足以消除污染除污染n在本批产品中极度繁殖，使产品性状改变在本批产品中极度繁殖，使产品性状改变346/18/2024实例：生产安排不恰当实例：生产安排不恰当n风险评估风险评估n原料来自天然物，偶然的微生物污染很难避免原料来自天然物，偶然的微生物污染很难避免和控制和控制n批量过大，每天批量过大，每天2批的生产安排不恰当批的生产安排不恰当n措施措施n每天生产一批，完成后作彻底清洁每天生产一批，完成后作彻底清洁n未来考虑增加未来考虑增加UHT设备，在线灭菌配制好的药设备，在线灭菌配制好的药液液n风险回顾：无类似偏差发生风险回顾：无类似偏差发生356/18/2024灭菌前各工序风险评估灭菌前各工序风险评估n风险评估风险评估n通过对每年灭菌前微生物检查结果的回顾性评通过对每年灭菌前微生物检查结果的回顾性评价，可以证明风险是否得到了有效的控制价，可以证明风险是否得到了有效的控制n通过生产环境动态监控数据回顾性评价，证明通过生产环境动态监控数据回顾性评价，证明洁净环境状况良好洁净环境状况良好n通过关键生产设备偏差统计反映设备状况通过关键生产设备偏差统计反映设备状况366/18/2024大、小容量灭菌工序的风险评估大、小容量灭菌工序的风险评估n潜在风险潜在风险n灭菌设备运行故障灭菌设备运行故障n二次污染二次污染n已灭菌产品和未灭菌产品混淆已灭菌产品和未灭菌产品混淆n后果：达不到无菌保证的要求后果：达不到无菌保证的要求n主要原因主要原因n记录仪表故障，关键灭菌参数数据失真记录仪表故障，关键灭菌参数数据失真n热交换器泄漏，导致热传递介质染菌热交换器泄漏，导致热传递介质染菌n管理不当管理不当376/18/2024案例：水循环喷淋灭菌柜二次污染案例：水循环喷淋灭菌柜二次污染纯化水或注射用水纯化水或注射用水作传热介质作传热介质-过热水过热水灭菌灭菌加热时开工业蒸汽加热时开工业蒸汽冷却时，可用冷冻冷却时，可用冷冻水或自来水冷却水或自来水冷却受热均匀受热均匀软袋灭菌时，用过热水软袋灭菌时，用过热水较多，但需加压缩空气较多，但需加压缩空气386/18/2024大小容量灭菌工序的风险评估大小容量灭菌工序的风险评估n管理措施管理措施n启动灭菌程序之前，操作人员必须确认灭菌设启动灭菌程序之前，操作人员必须确认灭菌设备、灭菌工艺、测温探头均在验证或校验的有备、灭菌工艺、测温探头均在验证或校验的有效期内。效期内。n灭菌全过程处在自动控制系统和监测显示系统灭菌全过程处在自动控制系统和监测显示系统两套相互独立的监控系统以及操作人员的监督两套相互独立的监控系统以及操作人员的监督之下。之下。n定期对冷却用的注射用水取样检查微生物水平。定期对冷却用的注射用水取样检查微生物水平。定期对热交换器进行泄漏检测。定期对热交换器进行泄漏检测。396/18/2024大小容量灭菌工序的风险评估大小容量灭菌工序的风险评估n管理措施（防止混淆）管理措施（防止混淆）n整个灭菌工序所在区域与外界上锁隔离整个灭菌工序所在区域与外界上锁隔离n采用能防止未灭菌产品非法离开灭菌车的装置。采用能防止未灭菌产品非法离开灭菌车的装置。n待灭菌区与已灭菌区之间上锁隔离。待灭菌区与已灭菌区之间上锁隔离。n在每个灭菌产品装载车上放置灭菌指示胶带。在每个灭菌产品装载车上放置灭菌指示胶带。n灭菌结束后的产品必须在已灭菌区卸载，并计灭菌结束后的产品必须在已灭菌区卸载，并计数。数。n严格的物料平衡。严格的物料平衡。406/18/2024注射剂灯检与包装工序风险评估注射剂灯检与包装工序风险评估n潜在风险：存在极少密封破坏的产品潜在风险：存在极少密封破坏的产品n后果：个别产品污染微生物后果：个别产品污染微生物n原因：包装材料的缺陷，意外的撞击，剧原因：包装材料的缺陷，意外的撞击，剧烈变温烈变温416/18/2024注射剂灯检与包装工序风险评估注射剂灯检与包装工序风险评估n管理措施管理措施n对粗洗后的玻璃瓶逐瓶进行灯检，将有缺陷的对粗洗后的玻璃瓶逐瓶进行灯检，将有缺陷的剔除剔除n产品逐瓶灯检，将有缺陷的产品剔除产品逐瓶灯检，将有缺陷的产品剔除n灯检工经培训考核。灯检工定期接受视力检查。灯检工经培训考核。灯检工定期接受视力检查。n灯检工每连续灯检灯检工每连续灯检40-60分钟后，眼睛必须休分钟后，眼睛必须休息息10分钟分钟426/18/2024注射剂生产过程注射剂生产过程微生物学质量监控的风险评估微生物学质量监控的风险评估n原因原因n检测方法不科学检测方法不科学n取样方案不科学，使得样品不具有代表性取样方案不科学，使得样品不具有代表性n管理措施管理措施n在每批产品灌封的开始、中间、结束均取样，在每批产品灌封的开始、中间、结束均取样，进行灭菌前含菌量的检测和污染菌的耐热试验进行灭菌前含菌量的检测和污染菌的耐热试验n所有原辅料的含菌量检验方法、产品灭菌前的所有原辅料的含菌量检验方法、产品灭菌前的含菌量检测方法及污染菌的耐热试验方法均经含菌量检测方法及污染菌的耐热试验方法均经过科学的验证过科学的验证436/18/2024注射剂生产过程注射剂生产过程微生物学质量监控的风险评估微生物学质量监控的风险评估 n潜在风险潜在风险n样品缺乏代表性样品缺乏代表性n检测结果不科学检测结果不科学n后果后果n造成生产过程的微生物学质量处于受控状态的造成生产过程的微生物学质量处于受控状态的假象。假象。n产品无菌质量不合格，但被错误地判为合格产产品无菌质量不合格，但被错误地判为合格产品而放行上市品而放行上市 446/18/2024注射剂密封系统的风险评估注射剂密封系统的风险评估n潜在风险潜在风险n产品的包装密封存在缺陷，无法确保产品在有产品的包装密封存在缺陷，无法确保产品在有效期内的密封完好性效期内的密封完好性 n后果：产品无菌得不到保证后果：产品无菌得不到保证n原因：包装密封材料和密封方法设计不合原因：包装密封材料和密封方法设计不合理理 456/18/2024注射剂密封系统的风险评估注射剂密封系统的风险评估n管理措施管理措施n胶塞、玻璃瓶和铝盖供应商经过定期审计。胶塞、玻璃瓶和铝盖供应商经过定期审计。n抽样监测轧盖后的铝盖钮力矩，应符合标准。抽样监测轧盖后的铝盖钮力矩，应符合标准。n在密封系统的部件发生变更时，必须评估其对在密封系统的部件发生变更时，必须评估其对密封系统完好性的影响，必要时重新进行密封密封系统完好性的影响，必要时重新进行密封完好性验证。完好性验证。n密封系统的密封完好性经过验证：符合美国针密封系统的密封完好性经过验证：符合美国针剂协会（剂协会（PDA）和美国）和美国USP有关专论的要求有关专论的要求466/18/2024冻干粉针的特殊质量风险冻干粉针的特殊质量风险n无菌保证水平无菌保证水平n灌装容器数不低于灌装容器数不低于3000，结果应当是没有微生物生长（，结果应当是没有微生物生长（WHO 1992)n95%置信限下，污染概率小于置信限下，污染概率小于0.1%（欧盟（欧盟2019，2019）n灌装容器数灌装容器数5000以下时，结果应当是没有微生物生长（美国以下时，结果应当是没有微生物生长（美国FDA，欧盟，欧盟 2019）n无菌保证取决于无菌保证取决于n包装材料和生产设备的灭菌包装材料和生产设备的灭菌（污染概率（污染概率10-6)n药液除菌过滤药液除菌过滤（微生物截留率（微生物截留率107/cm2）n无菌生产环境无菌生产环境n无菌操作人员、无菌灌装工艺布局及过程无菌操作人员、无菌灌装工艺布局及过程n生产环境和无菌操作是造成高污染率的关键因素生产环境和无菌操作是造成高污染率的关键因素476/18/2024冻干粉针生产环境特殊性冻干粉针生产环境特殊性特殊的风险因素，决定了特殊的环境要求特殊的风险因素，决定了特殊的环境要求n创造、维持无菌生产环境，并有效屏蔽人创造、维持无菌生产环境，并有效屏蔽人员活动产生的污染员活动产生的污染n环境洁净标准和环境洁净标准和HVAC系统设计都以此为目系统设计都以此为目标标486/18/2024冻干粉针的风险管理冻干粉针的风险管理n无菌作业区的环境控制无菌作业区的环境控制n良好设计的厂房空调净化系统工艺布局良好设计的厂房空调净化系统工艺布局n动态监控环境和人员的微生物污染的计划和方法动态监控环境和人员的微生物污染的计划和方法n连续或间歇尘埃粒子计数仪、浮游菌采集仪连续或间歇尘埃粒子计数仪、浮游菌采集仪n环境和人员清洁、消毒的环境和人员清洁、消毒的SOPn定期检查、维护、验证空调净化系统定期检查、维护、验证空调净化系统n高效过滤器泄漏率测试仪高效过滤器泄漏率测试仪n对环境偏差调查、恢复的方法与措施对环境偏差调查、恢复的方法与措施n对污染菌的鉴别对污染菌的鉴别API微生物种鉴别系统微生物种鉴别系统FMS系统系统.pdf496/18/2024冻干粉针的质量保证冻干粉针的质量保证n生产过程控制生产过程控制n非无菌生产过程控制微生物污染为目的非无菌生产过程控制微生物污染为目的n严格的原料微生物标准严格的原料微生物标准n严格控制微生物污染，制定除菌过滤前微生物污染水平限严格控制微生物污染，制定除菌过滤前微生物污染水平限度标准度标准n控制药液存放温度和时间控制药液存放温度和时间n药液取样、污染菌的鉴别药液取样、污染菌的鉴别n无菌生产过程防止污染为目的无菌生产过程防止污染为目的n对进入无菌区的物料充分灭菌消除污染源对进入无菌区的物料充分灭菌消除污染源n药液，包装材料，生产设备、管道和零件，生产工具和清药液，包装材料，生产设备、管道和零件，生产工具和清洁工具，人员防护设备洁工具，人员防护设备n所有灭菌设备和灭菌工艺都经过验证所有灭菌设备和灭菌工艺都经过验证n采用加热为最后保障的工艺采用加热为最后保障的工艺n加热前产品取样菌检和加热前产品取样菌检和80度耐热性测试度耐热性测试506/18/2024冻干粉针的质量保证冻干粉针的质量保证n设备设备n所有接触经除菌过滤的药液的设备都经过清洁所有接触经除菌过滤的药液的设备都经过清洁和灭菌验证和灭菌验证n人员卫生人员卫生n避免人员直接接触除菌后的药液、容器避免人员直接接触除菌后的药液、容器n尽量防止、减少人员活动干扰层流尽量防止、减少人员活动干扰层流516/18/2024冻干粉针的质量保证冻干粉针的质量保证生产过程必须定期通过培养基灌装验证生产过程必须定期通过培养基灌装验证n证明生产体系的可靠性证明生产体系的可靠性526/18/2024培养基灌装验证技术培养基灌装验证技术n足够的灌装数量一个作业组至少灌足够的灌装数量一个作业组至少灌3000瓶，初始验证连续灌三批，以后每瓶，初始验证连续灌三批，以后每半年至少灌一批。出现重大变更后重新半年至少灌一批。出现重大变更后重新验证验证n适当的培养条件适当的培养条件n温度温度n空间空间n完整的灌装验证方案和记录完整的灌装验证方案和记录536/18/2024培养基灌装验证技术培养基灌装验证技术n选择适当的培养基选择适当的培养基n通过药典规定的促生长营养性试验通过药典规定的促生长营养性试验n易除菌过滤易除菌过滤n良好的透明度，方便结果的判度良好的透明度，方便结果的判度n模拟生产过程配制、过滤、灌装、装载冻干模拟生产过程配制、过滤、灌装、装载冻干机、抽真空、平衡压力、压塞、卸载、压盖机、抽真空、平衡压力、压塞、卸载、压盖n模拟最差生产条件模拟最差生产条件n最长生产时间，最多人员，可能的生产设备现场调最长生产时间，最多人员，可能的生产设备现场调整、故障排除操作等整、故障排除操作等546/18/2024注射剂质量管理的特点注射剂质量管理的特点无菌保证体系无菌保证体系灭灭菌菌前前微微生生物物取取样样微微生生物物检检查查方方法法供供应应商商审审计计偏偏差差管管理理变变更更控控制制CAPA无菌保证工艺无菌保证工艺质量管理体系质量管理体系质质量量评评价价培培训训556/18/2024质量评价程序的风险评估质量评价程序的风险评估 n潜在风险：遗漏关键控制点潜在风险：遗漏关键控制点n后果后果n对所出现的偏差不能进行正确的判断和处理。对所出现的偏差不能进行正确的判断和处理。n无菌质量不合格的产品被错误地评判为合格产无菌质量不合格的产品被错误地评判为合格产品而放行上市品而放行上市 n原因原因n缺乏科学合理的质量评价程序。缺乏科学合理的质量评价程序。n对偏差的处理程序和组织架构欠缺科学合理性对偏差的处理程序和组织架构欠缺科学合理性 566/18/2024质量评价程序的风险评估质量评价程序的风险评估n管理措施管理措施n严格的质量评价程序：批生产记录必须经过各工段长严格的质量评价程序：批生产记录必须经过各工段长和生产工艺工程师的审核；中间控制记录、质量检验和生产工艺工程师的审核；中间控制记录、质量检验记录必须经相应的负责人审核。在此基础之上，记录必须经相应的负责人审核。在此基础之上，QAQA质质量评价员、量评价员、QAQA经理对批生产和控制记录进行双重审核。经理对批生产和控制记录进行双重审核。n设计科学合理的批评价记录表设计科学合理的批评价记录表evaluation form.pdfevaluation form.pdfn所有偏差均经微生物专家审核；如与无菌质量相关，所有偏差均经微生物专家审核；如与无菌质量相关，必须成立包括微生物专家在内的专家组对偏差进行调必须成立包括微生物专家在内的专家组对偏差进行调查，撰写偏差调查报告，质量总监根据调查报告的意查，撰写偏差调查报告，质量总监根据调查报告的意见决定产品是否放行。见决定产品是否放行。576/18/2024产品质量回顾产品质量回顾PQRPQRn质量风险管理的形式之一质量风险管理的形式之一n通过年度质量回顾评估产品质量风险水平通过年度质量回顾评估产品质量风险水平是否可接受，是否需要特定的是否可接受，是否需要特定的CAPAn生产企业专人撰写，企业生产企业专人撰写，企业QP和和MT批准，上批准，上级级QM批准批准586/18/2024产品质量回顾报告产品质量回顾报告主要内容n生产情况统计n质量综述n原料和包装材料：各物料接受、放行和使用情况；供应商变更、重大偏差；供应风险评估n关键中间控制IPC和成品检验结果统计n灭菌前微生物计数结果统计专题报告n灭菌前微生物耐热性测试n无菌检查结果统计专题报告，OOS调查报告596/18/2024产品质量回顾报告产品质量回顾报告n质量综述质量综述IPC和成品检验结果统计和成品检验结果统计n各项理化检验结果统计各项理化检验结果统计n趋势分析趋势分析n与上年度数据比较，结论与上年度数据比较，结论n报废批次及偏差综述报废批次及偏差综述n偏差综述报告，偏差调查报告偏差综述报告，偏差调查报告n工艺和检验方法变更工艺和检验方法变更n药品补充申请药品补充申请n上市后稳定性试验（上市后稳定性试验（On-going stability study)n稳定性试验计划和批号情况，阶段性结果及趋势稳定性试验计划和批号情况，阶段性结果及趋势n质量相关投诉、退货和召回统计及分析质量相关投诉、退货和召回统计及分析606/18/2024产品质量回顾报告产品质量回顾报告n质量综述质量综述n上年度纠正措施落实情况及效果评估上年度纠正措施落实情况及效果评估n对新获上市许可证的特别承诺落实情况对新获上市许可证的特别承诺落实情况n验证验证n关键工艺和设备再验证情况关键工艺和设备再验证情况n公用工程和关键介质情况公用工程和关键介质情况n空调净化系统及环境监控结果统计和趋势分析空调净化系统及环境监控结果统计和趋势分析n总体质量风险评估、总体质量风险评估、CAPA建议、结论建议、结论n报告分发名单报告分发名单PQR09-0007(5%复发氨基酸）复发氨基酸）.pdf616/18/2024偏差管理质量风险管理的应用偏差管理质量风险管理的应用n偏差管理基本流程偏差管理基本流程部门偏差报告QA登记微生物主管与微生物相关微生物调查报告QA偏差报告CAPA程序产品决定是结束QA重要偏差确认部门偏差报告CAPA程序结束否是否626/18/2024偏差管理质量风险管理的应用偏差管理质量风险管理的应用n微生物偏差调查报告微生物偏差调查报告n原因调查原因调查n污染原因分析污染原因分析n产品质量风险评估与放行产品质量风险评估与放行n纠偏措施纠偏措施636/18/2024实例一：冻干剂无菌过滤前实例一：冻干剂无菌过滤前微生物超标微生物超标n原因调查n样品代表性（取样容器及准备、取样过程）n检验过程（培养基准备、检验、培养、读数、鉴别、复检对照、检验环境）n生产环境（原料准备区、配制区）有无异常（维修、温湿度、压差、消毒、监控数据）n设备（称量用容器的清洁和灭菌、配制设备的消毒，消毒液配制过程和效期）n人员和防护（手套）n生产过程（原料准备、配制的细节）n原料（配制用水和原料含菌量）n配制过程验证、取样瓶密封完整性验证646/18/2024实例一：冻干剂无菌过滤前实例一：冻干剂无菌过滤前微生物超标微生物超标n污染原因分析n来源于原料的概率较高n产品质量风险评估n过滤膜完整性n过滤膜微生物截留量估算n产品无菌检查和细菌内毒素检查n纠偏措施656/18/2024实例二纯水样品微生物超标调查n偏差概述：某纯化水样品微生物含量200cuf/ml,超过纠偏标准（100cfu/ml），该样品取自大容量注射剂洗衣机前，该点监测频率次/周n实验室调查n检验过程：实验用具符合灭菌要求；培养皿和培养基按规定预培养3天，系无菌；检验过程无偏差；检验后样品培养过程无偏差n同期检验21个水样，除偏差结果外，其余均为0n污染菌鉴定：用API鉴定系统，鉴别结果为红球菌属666/18/2024实例二纯水样品微生物超标调查n连续三天检验结果：偏差发生后，对该点连续3天取样，结果均为0n取样过程调查：取样瓶经过灭菌并在有效期内，取样人员按SOP取样，无偏差n纯水配送系统调查n发生偏差前一个月无异常结果n洗衣机到纯水循环管是1米多长的管道，循环管出口有阀门，取样阀靠近循环管道n偏差后一个月无异常结果676/18/2024实例二纯水样品微生物超标调查n污染来源分析n偶然的污染，洗衣机超过24小时没有使用，存留的水可能有繁殖（可能性最大）n取样时偶然带入n风险分析n纯水系统没有受到污染n存在一定程度污染洗衣机的风险n对循环系统的污染风险不大n纠正措施：修改SOP，洗衣机若停用超过24小时，必须有专人排放并记录。686/18/2024变更控制变更控制n基本流程基本流程提出申请微生物室主管意见QA总监审查申请是否需要申报注册部意见总经理部意见验证主管确认/验证文件管理室审核文件注册部SFDA微生物主管确认/验证结论QA总监批准文件分发提交相关资料注册批复文件是否696/18/2024案例：大容量注射剂工艺变更案例：大容量注射剂工艺变更n变更：某氨基酸注射液灭菌程序由旋转灭变更：某氨基酸注射液灭菌程序由旋转灭菌变为不旋转灭菌，菌变为不旋转灭菌，F0范围不变范围不变n变更理由：清洁生产的建议，可降低破损变更理由：清洁生产的建议，可降低破损率，延长设备使用寿命率，延长设备使用寿命n微生物主管风险评估微生物主管风险评估n缺陷模式为灭菌不彻底缺陷模式为灭菌不彻底n原因为热穿透不均匀原因为热穿透不均匀n建议措施：通过验证保证产品的建议措施：通过验证保证产品的F0符合标准符合标准706/18/2024n质量总监意见：值得开展验证，为非注册质量总监意见：值得开展验证，为非注册变更变更n验证经理验证经理n设计了完整的热穿透验证方案，包括不同装载条件和不同装量规格设计了完整的热穿透验证方案，包括不同装载条件和不同装量规格n实施了验证，结论实施了验证，结论250ml规格能符合规格能符合 8 F0平均平均3SD F0平均平均3SD 12，但，但500ml规格超出此范围规格超出此范围n微生物主管：确认验证结果，微生物主管：确认验证结果，250ml规格质规格质量风险不增加，量风险不增加，500ml规格风险增加规格风险增加n质量总监：批准质量总监：批准250ml规格实施不旋转灭菌，规格实施不旋转灭菌，否决否决500ml规格的申请规格的申请案例：大容量注射剂工艺变更案例：大容量注射剂工艺变更716/18/2024质量风险管理指导纠正和预防措施质量风险管理指导纠正和预防措施法定检查 内外审计 各类偏差 投诉 稳定性考察 PQR 其他信息 偏差信息 CAPA风险评估726/18/2024n偏差：某批冻干粉针环境监控，多人手套微生物偏差：某批冻干粉针环境监控，多人手套微生物同时超纠偏限度。同时超纠偏限度。n原因和污染途径：原因和污染途径：n包装与灭菌：外购灭菌手套包装为每副装无菌复合袋，包装与灭菌：外购灭菌手套包装为每副装无菌复合袋，60副装纸盒、副装纸盒、6盒装塑料袋和纸箱；连同纸箱辐照灭菌盒装塑料袋和纸箱；连同纸箱辐照灭菌n使用方式：塑料袋进使用方式：塑料袋进C级区；级区；C、B级缓冲室内取出纸级缓冲室内取出纸盒并乙醇消毒；打开纸盒并乙醇消毒复合袋；复合袋盒并乙醇消毒；打开纸盒并乙醇消毒复合袋；复合袋移入移入B级更衣室级更衣室n风险：纸盒不密封，不能阻止微生物污染；乙醇消毒风险：纸盒不密封，不能阻止微生物污染；乙醇消毒不能有效杀灭芽孢不能有效杀灭芽孢案例：无菌冻干产品案例：无菌冻干产品CAPA736/18/2024案例：冻干粉针案例：冻干粉针CAPAn纠正（纠正（Correction）n更换另一批号手套并用杀芽孢剂消毒手套表面更换另一批号手套并用杀芽孢剂消毒手套表面n评估手套和环境监控结果偶有检出评估手套和环境监控结果偶有检出n增加紫外线照射复合袋表面增加紫外线照射复合袋表面25分钟分钟/面，并用杀芽孢剂面，并用杀芽孢剂处理复合袋表面处理复合袋表面5分钟分钟n评估手套和环境监控结果恢复正常评估手套和环境监控结果恢复正常n纠偏措施（纠偏措施（Corrective Action)n使用进口多层密封包装无菌手套使用进口多层密封包装无菌手套n验证现有手套加双层密封包装后环氧乙烷灭菌效果验证现有手套加双层密封包装后环氧乙烷灭菌效果n预防措施（预防措施（Preventive Action）746/18/2024注射剂的供应商管理注射剂的供应商管理n欧盟企业通常采用供应商年度欧盟企业通常采用供应商年度GMP风险评风险评估方式，确定审计计划估方式，确定审计计划n政府监管部门、企业和原料生产商都乐意政府监管部门、企业和原料生产商都乐意采用风险评估方式采用风险评估方式n目的：减少资源浪费目的：减少资源浪费n限于政府检查资源，要求限于政府检查资源，要求QP代替政府评估代替政府评估原料供应商的原料供应商的GMP状态，签署状态，签署 QP Declaration756/18/2024年度原料供应商年度原料供应商GMPGMP评估表评估表分值得分生产工艺关键性无菌原料药-10由基因转移有机体发酵或生产的原料药-10非基因转移物发酵3有机合成或从生物原料中萃取6无机合成9成盐沉淀12上次审计情况过去2年内进行过审计20过去3年内进行过审计16从未审计0CAPA情况未纠正的重要缺陷：05未纠正的重要缺陷：1或23未纠正的重要缺陷：3或41未纠正的重要缺陷：5或更多0766/18/2024年度原料供应商年度原料供应商GMPGMP评估表（续）评估表（续）分值得分原料质量检验无OOS10OOS率0.5%7OOS率1%0GMP和其他质量认证官方GMP证10ISO 9001证5US-FDA EIR5DMF，COS或CEP20上次审计后工艺重要变更-5总得分得分得分71-100：GMP状态良好，本年度无需进行现场审计状态良好，本年度无需进行现场审计得分得分41-70：GMP状态不很好，但本年尚无需进行审计。若下年度评估无提高，状态不很好，但本年尚无需进行审计。若下年度评估无提高，则需安排审计则需安排审计得分低于得分低于40:GMP状态不好，需安排审计状态不好，需安排审计776/18/2024谢谢！78