肠道菌群与肠黏膜屏障课件

肠道菌群与肠粘膜屏障肠道菌群与肠粘膜屏障1l l 人体体表人体体表人体体表人体体表/体腔菌群种类达体腔菌群种类达体腔菌群种类达体腔菌群种类达500500500500余种余种余种余种l l 数量达数量达数量达数量达100100100100万亿个（人体体细胞只有万亿个（人体体细胞只有万亿个（人体体细胞只有万亿个（人体体细胞只有 10101010万亿个）万亿个）万亿个）万亿个）l l 重量约重量约重量约重量约1271127112711271克，相当于肝脏的重量克，相当于肝脏的重量克，相当于肝脏的重量克，相当于肝脏的重量l l 99.9%99.9%99.9%99.9%是以双歧杆菌和类杆菌为主是以双歧杆菌和类杆菌为主是以双歧杆菌和类杆菌为主是以双歧杆菌和类杆菌为主的专性厌氧菌的专性厌氧菌的专性厌氧菌的专性厌氧菌l l 0.1%0.1%0.1%0.1%是以肠杆菌科细菌为主的兼性是以肠杆菌科细菌为主的兼性是以肠杆菌科细菌为主的兼性是以肠杆菌科细菌为主的兼性 厌氧菌厌氧菌厌氧菌厌氧菌1g1g1000g1000g(78.67%(78.67%)20g20g200g200g20g20g10g10g20g20g人体微生态系统人体微生态系统 人体体表/体腔菌群种类达500余种1g1000g20g202正常胃肠道菌群(一）一、细菌在胃肠道各部位的定植情况一、细菌在胃肠道各部位的定植情况胃胃:由于胃内酸度高、含大量消化酶由于胃内酸度高、含大量消化酶,不适合细菌生长不适合细菌生长,胃内菌胃内菌量很少量很少,98,菌种达菌种达400多种多种,主要菌种为类杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌及主要菌种为类杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌及厌氧的厌氧的G+球菌球菌,粪便重量的粪便重量的40%由细菌组成。由细菌组成。正常胃肠道菌群(一）一、细菌在胃肠道各部位的定植情况3正常胃肠道菌群(二）二、不同类菌在肠道的空间分布二、不同类菌在肠道的空间分布肠道菌群在肠腔内形成肠道菌群在肠腔内形成3个生物层：个生物层：1.深层深层:紧贴粘膜表面并与粘膜上皮粘连形成细菌生物紧贴粘膜表面并与粘膜上皮粘连形成细菌生物膜的菌群膜的菌群,称为膜菌群称为膜菌群,主要是双歧杆菌和乳酸杆菌主要是双歧杆菌和乳酸杆菌,为为肠共生菌肠共生菌,属厌氧菌属厌氧菌,是肠道中最具生理意义的两种菌是肠道中最具生理意义的两种菌,对机体有益无害；对机体有益无害；2.中层中层:为粪杆菌、消化链球菌、韦荣球菌和优杆菌等为粪杆菌、消化链球菌、韦荣球菌和优杆菌等厌氧菌；厌氧菌；3.表层表层:表层细菌可游动称为腔菌群表层细菌可游动称为腔菌群,主要是大肠杆菌、主要是大肠杆菌、肠球菌等需氧和兼性需氧菌。肠球菌等需氧和兼性需氧菌。深层和中层菌群均为肠道的优势菌群，具有营养深层和中层菌群均为肠道的优势菌群，具有营养和免疫调节作用，为生理性菌群；表层菌群为肠道非和免疫调节作用，为生理性菌群；表层菌群为肠道非优势菌群，特定条件下具有侵袭性，对人体有害，称优势菌群，特定条件下具有侵袭性，对人体有害，称为条件致病菌。为条件致病菌。正常胃肠道菌群(二）二、不同类菌在肠道的空间分布4 肠道菌群种类和数量是相对稳定的，受饮食、肠道菌群种类和数量是相对稳定的，受饮食、生活习惯、地理环境、年龄及卫生条件的影响生活习惯、地理环境、年龄及卫生条件的影响而变化。正常情况下，肠道菌群、宿主和外部而变化。正常情况下，肠道菌群、宿主和外部环境建立起一个动态平衡，对人体健康起重要环境建立起一个动态平衡，对人体健康起重要作用。作用。正常胃肠道菌群(三）肠道菌群种类和数量是相对稳定的，受饮食、生活习惯、地理环境5肠道正常菌群的生理功能代谢与营养吸收胃肠免疫屏障生物拮抗作用抑癌作用肠道菌肠道菌群群生物化学屏障维持内环境稳定促进微生态平衡及保护宿主健康的作用 肠道正常菌群的生理功能代谢与胃肠生物拮抗作用抑癌6肠道菌群的生理作用1.1.物质代谢作用物质代谢作用:促进食物消化、代谢产生如乙酸、丙酸、促进食物消化、代谢产生如乙酸、丙酸、丁酸等，使肠道丁酸等，使肠道PHPH下降，有利于铁、钙和维生素下降，有利于铁、钙和维生素D D吸收；吸收；肠道菌参与分解蛋白质和尿素等。肠道菌参与分解蛋白质和尿素等。2.2.合成维生素合成维生素:肠道菌可合成多种维生素，包括维生素肠道菌可合成多种维生素，包括维生素K K、B B族、叶酸、泛酸等。族、叶酸、泛酸等。3.3.性激素代谢：肠道菌群参与性激素的肝肠循环代谢。性激素代谢：肠道菌群参与性激素的肝肠循环代谢。4.4.药物代谢：参与许多口服药代谢，使其活性及毒性发药物代谢：参与许多口服药代谢，使其活性及毒性发生改变生改变,如柳氮磺胺吡啶。如柳氮磺胺吡啶。5.5.防御病原体侵犯：通过直接产生细菌素、毒性短链脂防御病原体侵犯：通过直接产生细菌素、毒性短链脂肪酸、降解病原体毒素等杀死或抑制外袭菌；通过间接肪酸、降解病原体毒素等杀死或抑制外袭菌；通过间接刺激宿主免疫及清除机能。刺激宿主免疫及清除机能。6.6.诱导免疫耐受：诱导免疫耐受：肠道菌群的生理作用1.物质代谢作用:促进食物消化、代谢产生如7肠道菌群生物拮抗作用生物拮抗：微生物之生物拮抗：微生物之间的相互制的相互制约、相互排斥、相互排斥 降低肠道微环境pH抑制外籍菌生长形成生物屏障，防止外籍菌侵入营养争夺占优势，限制外籍菌生长繁殖产生类抗生素物质，抑制、杀伤外籍菌正常微正常微生物群生物群肠道菌群生物拮抗作用生物拮抗：微生物之间的相互制约、相互排斥8占位保护占位保护9 生物夺氧无毒、无害、非致病性耗氧微生物无毒、无害、非致病性耗氧微生物(如蜡如蜡样芽胞枯草芽胞杆菌等芽胞枯草芽胞杆菌等)暂时在在肠道内定植，道内定植，使局部使局部环境氧分子境氧分子浓度降低度降低，造成，造成适合正常适合正常肠道道优势菌群菌群厌氧菌生氧菌生长的微的微环境，促境，促进厌氧菌的生氧菌的生长，最，最终恢复正常的微生恢复正常的微生态平衡平衡。生物夺氧无毒、无害、非致病性耗氧微生物(如蜡样芽胞枯草芽10肠道菌群与胃肠免疫肠道正常菌群促进机体免疫功能刺激免疫细胞刺激免疫细胞促进吞噬细胞活力发挥特异性 免疫功能促进B细胞产生抗体产生多种抗原物质肠道菌群与胃肠免疫肠道正常菌群 促进机体免疫功能刺激免疫细胞11肠道菌群的营养吸收功能氨基降解氨蛋白质+-葡萄糖醛酸酶、硫化酶胆固醇等进入肝胆循环乳酸醋酸降低肠道pH有利于钙、铁、vit.Dvit.D的吸收合成多种维生素，如叶酸，B、K族维生素肠道正常菌群肠道正常菌群 肠道菌群的营养吸收功能氨基降解氨蛋白质+-葡萄糖醛酸12肠道菌群与肿瘤发生的可能关系双歧杆菌双歧杆菌粪粪 杆杆 菌菌粪链球菌粪链球菌参与参与N-N-亚硝酸亚硝酸 盐的降解盐的降解抑癌致病性类杆菌致癌物质致癌物质促癌突变肠道菌群与肿瘤发生的可能关系双歧杆菌参与N-亚硝酸抑癌 致病13影响肠道菌群的因素菌群失调菌群失调胃胃 酸酸肠蠕动肠蠕动不合理应用抗生素不合理应用抗生素小肠细菌过度生长小肠细菌过度生长外科手术外科手术化疗化疗/放疗放疗影响肠道菌群的因素菌群失调胃 酸肠蠕动不合理应用抗生素小肠14影响肠道菌群的其它因素或疾病年龄：年龄：老年人肠道双歧杆菌明显减少，而产硫化氢和吲哚的芽老年人肠道双歧杆菌明显减少，而产硫化氢和吲哚的芽孢杆菌增多，肠道腐败过程快，有害物质产生多，加速老化过孢杆菌增多，肠道腐败过程快，有害物质产生多，加速老化过程。程。环境、体质及精神因素：环境、体质及精神因素：如旅游性腹泻是肠道菌群不适应新如旅游性腹泻是肠道菌群不适应新环境而产生菌群失调的后果。环境而产生菌群失调的后果。应激状态：应激状态：胃肠道是机体应激反应的中心器官，应激使胃肠胃肠道是机体应激反应的中心器官，应激使胃肠粘膜损伤、萎缩，屏障功能下降，细菌及其内毒素易位，造成粘膜损伤、萎缩，屏障功能下降，细菌及其内毒素易位，造成菌群失调、菌血症及内毒素血症。菌群失调、菌血症及内毒素血症。小肠淤滞或胃酸缺乏：小肠淤滞或胃酸缺乏：造成小肠细菌过渡增生。造成小肠细菌过渡增生。肝病：肝病：肝病时消化道运动减弱、抗体、黏液及酸碱分泌减肝病时消化道运动减弱、抗体、黏液及酸碱分泌减少，肠黏膜屏障破坏，更有利于细菌增长及细菌易位。少，肠黏膜屏障破坏，更有利于细菌增长及细菌易位。急慢性腹泻：急慢性腹泻：腹泻使肠道常住菌大量排出，过路菌比例增腹泻使肠道常住菌大量排出，过路菌比例增加。加。洗肠？洗肠？影响肠道菌群的其它因素或疾病年龄：老年人肠道双歧杆菌明显减少15肠黏膜屏障的概念肠道是机体最大的细菌和毒素集散地。肠道是机体最大的细菌和毒素集散地。为什么机体并无中毒或感染现象？为什么机体并无中毒或感染现象？肠黏膜屏障肠黏膜屏障肠黏膜屏障的概念肠道是机体最大的细菌和毒素集散地。16肠道黏膜的功能肠道黏膜的功能选择性过滤功能选择性过滤功能-吸收人体需要的营养吸收人体需要的营养物质物质屏障功能屏障功能-防止有害物质的进入防止有害物质的进入(微生物微生物 各种抗原各种抗原)免疫机制免疫机制非免疫机制（机械、化学屏障）非免疫机制（机械、化学屏障）肠道黏膜的功能选择性过滤功能-吸收人体需要的营养物质17肠粘膜屏障由由4部分构成：部分构成：1.正常肠道生理性膜菌群构成正常肠道生理性膜菌群构成生物屏障。生物屏障。2.完整无损的粘膜上皮细胞、细胞间紧密连接完整无损的粘膜上皮细胞、细胞间紧密连接和覆盖于上皮表面的稠厚黏液构成和覆盖于上皮表面的稠厚黏液构成机械屏障。机械屏障。3.肠道淋巴组织及其产生分泌型肠道淋巴组织及其产生分泌型IgA分布于粘分布于粘膜表面形成膜表面形成免疫屏障。免疫屏障。4.化学屏障化学屏障:胃肠液、胆汁、溶菌酶、肽类等胃肠液、胆汁、溶菌酶、肽类等 肠肝轴屏障肠肝轴屏障:当肠道内的细菌、氨和胺类及当肠道内的细菌、氨和胺类及内毒素经过门静脉转移至肝脏，可经内毒素经过门静脉转移至肝脏，可经Kupffer细胞杀灭和清除。细胞杀灭和清除。肠粘膜屏障 由4部分构成：18机械屏障不移不移动水水层（100-800um）、黏液）、黏液层黏膜上皮黏膜上皮细胞胞细胞的胞的紧密密连接接-特殊的膜特殊的膜样结构，只允构，只允许2m以下的小分子通以下的小分子通过毛毛细血管内皮屏障血管内皮屏障血流灌注血流灌注机械屏障不移动水层（100-800um）、黏液层19化学屏障胆汁、多种消化胆汁、多种消化酶、溶菌、溶菌酶益生菌分泌的乙酸、益生菌分泌的乙酸、细菌素菌素化学屏障 胆汁、多种消化酶、溶菌酶20免疫屏障肠道道是人体最大的免疫器官，其中：是人体最大的免疫器官，其中：肠黏膜黏膜细胞：胞：APC作用作用肠巨噬巨噬细胞胞-在内毒素刺激下分泌在内毒素刺激下分泌TNF-IgA-抑制致病菌定植抑制致病菌定植;中和毒素中和毒素;包裹包裹G-菌菌;肥大肥大细胞胞-一种特殊分化的膜一种特殊分化的膜细胞，胞，有抗有抗原原递呈作用，促呈作用，促进辅助助T淋巴淋巴细胞的形成胞的形成，释放放细胞因子如胞因子如TNF-,调节肠道通透性道通透性免疫屏障 肠道是人体最大的免疫器官，其中：21生物屏障(益生菌)肠道中的一种道中的一种厌氧菌氧菌,以黏附、嵌以黏附、嵌合等方式，形成膜合等方式，形成膜样结构，通构，通过其定其定植抗力，阻止致病菌黏附到植抗力，阻止致病菌黏附到上皮上皮细胞胞并能抑制并能抑制致病菌的繁殖致病菌的繁殖生物屏障(益生菌)肠道中的一种厌氧菌,以黏附、嵌合22为什麽动物死亡红霉素红霉素链霉素等多种链霉素等多种大量抗生素大量抗生素菌群紊乱菌群紊乱菌群正常菌群正常 肠炎沙门菌肠炎沙门菌死亡死亡正常正常 甚 麽 原 因?为什麽动物死亡红霉素菌群紊乱菌群正常 肠炎沙门菌死亡正常23黏膜屏障的破坏黏膜屏障的破坏黏膜屏障的破坏24肠粘膜屏障的损伤粘膜局部的直接粘膜局部的直接损伤-化化疗药物物,肠梗阻梗阻,血管性病血管性病变全身性全身性严重疾病重疾病-创伤,烧伤,中毒感染中毒感染,失失血性休克的血性休克的应激性激性损伤肠道菌群失道菌群失调-如如伪膜性膜性肠炎炎长期胃期胃肠外外营养养免疫功能免疫功能损伤:如如IBD肠粘膜屏障的损伤粘膜局部的直接损伤-化疗药物,肠梗阻,血25肠道屏障功能障碍的病生理肠黏膜缺血及再灌注黏膜缺血及再灌注损伤-产生自由基致生自由基致肠黏膜通透性增加黏膜通透性增加内毒素血症内毒素血症-由由肠道道G-菌菌过度繁殖度繁殖产生生,经肠壁壁进入入门脉脉黏膜蛋白黏膜蛋白质供供应缺乏缺乏-肠黏膜萎黏膜萎缩;通透性通透性增加增加(细菌及毒素菌及毒素进入循入循环);T细胞胞、IgA 肠道道菌群失衡菌群失衡-益益生菌减少生菌减少,致病菌繁殖致病菌繁殖肠道屏障功能障碍的病生理肠黏膜缺血及再灌注损伤-26肠道黏膜屏障破坏的后果肠道黏膜 屏障破坏肠道内细菌细菌毒素通过肠道黏膜屏障肠壁组织肠系膜淋巴结其他脏器细菌易位细菌易位(横向与纵向易位横向与纵向易位)门静脉 肠道黏膜屏障破坏的后果 肠道黏膜肠道内细菌细菌毒素27肠道菌群的易位1.横向易位横向易位:肠道正常菌群由原定位向周围转移肠道正常菌群由原定位向周围转移,如胃酸过低，使小肠菌群过度繁殖。如胃酸过低，使小肠菌群过度繁殖。2.纵向易位纵向易位:指正常菌群从原定位向肠粘膜深处指正常菌群从原定位向肠粘膜深处转移转移,即穿过粘膜上皮经淋巴管到达肠系膜淋巴即穿过粘膜上皮经淋巴管到达肠系膜淋巴结，再进入脏器和血液循环；也可通过肠道血管结，再进入脏器和血液循环；也可通过肠道血管进入全身组织器官，形成菌血症或脓毒血症，感进入全身组织器官，形成菌血症或脓毒血症，感染组织器官染组织器官(内源性感染内源性感染)，是最严重的细菌易位。，是最严重的细菌易位。发生条件：发生条件：肠粘膜屏障受损、通透性增加；某肠粘膜屏障受损、通透性增加；某种情况某些细菌过渡繁殖；免疫功能低下。种情况某些细菌过渡繁殖；免疫功能低下。肠道菌群的易位1.横向易位:肠道正常菌群由原定位向周围转28内毒素的易位内毒素是内毒素是G-菌细胞壁脂多糖组分菌细胞壁脂多糖组分,内毒素产生内毒素产生后存储于肠道内毒素池后存储于肠道内毒素池,由于内毒素分子小由于内毒素分子小,即即使粘膜通透性轻微增加使粘膜通透性轻微增加,内毒素便可通过粘膜内毒素便可通过粘膜屏障经门静脉进入肝脏屏障经门静脉进入肝脏,由由Kupffer细胞清除。细胞清除。另外内毒素可以激活另外内毒素可以激活Kupffer细胞释放一系列细胞释放一系列炎性介质，通过肠肝轴由胆管排入小肠，引炎性介质，通过肠肝轴由胆管排入小肠，引起肠粘膜再次损伤，导致细菌易位。而大量炎起肠粘膜再次损伤，导致细菌易位。而大量炎性介质可引起全身炎症反应综合症（性介质可引起全身炎症反应综合症（SIRS）-瀑布效应，瀑布效应，甚至导致甚至导致MODS。当菌群失调当菌群失调,则则G-菌大量繁殖菌大量繁殖,内毒素增多；肝内毒素增多；肝功能减退和功能减退和/或门脉高压侧支循环丰富的患者或门脉高压侧支循环丰富的患者均可诱发肠源性内毒素血症。均可诱发肠源性内毒素血症。内毒素的易位内毒素是G-菌细胞壁脂多糖组分,内毒素产生后存29肠道菌群失调与疾病肠道菌群失调与疾病30过敏性疾病：敏性疾病：配方奶喂养配方奶喂养婴儿日后患儿日后患变态反反应性性疾病，如皮疹、哮喘及疾病，如皮疹、哮喘及IBD的概率的概率显著升高。著升高。肥胖：肥胖：体重正常儿童期体重正常儿童期间粪便双岐杆菌数量便双岐杆菌数量显 著高于以后著高于以后变为肥胖儿童幼儿期肥胖儿童幼儿期粪便；便；肠道道细菌参与体内能量平衡及脂肪菌参与体内能量平衡及脂肪储存；存；菌群失菌群失调内毒素血症内毒素血症代代谢紊乱紊乱代代谢综合征。合征。中枢神中枢神经系系统疾病：疾病：多多动症、抑郁症等可能与菌症、抑郁症等可能与菌群失群失调有关。有关。ENS CNS;ENS调节肠道道免疫、运免疫、运动。结肠癌：癌：菌群失菌群失调；服用服用NSAIDS老人老人肠道道益生菌菌量多于未服者。（微生益生菌菌量多于未服者。（微生态制制剂预防防结肠癌）癌）衰老：衰老：微生微生态制制剂抗衰老。抗衰老。过敏性疾病：配方奶喂养婴儿日后患变态反应性疾病，如皮疹、哮喘31肠屏障功能障碍定定义：各种原因引起的黏膜：各种原因引起的黏膜损伤、萎、萎缩、肠通透性增加、通透性增加、肠道菌群失道菌群失调，从而，从而导致致细菌菌及内毒素移位；并可及内毒素移位；并可诱发和加重全身炎症反和加重全身炎症反应(SIRS)和多器官功能障碍和多器官功能障碍(MODS)。肠屏障功能障碍定义：各种原因引起的黏膜损伤、萎缩、肠通透性增32肠屏障功能障碍的治疗早期早期肠内内营养养-食物刺激黏膜生食物刺激黏膜生长,细胞更新胞更新应用谷氨用谷氨酰胺胺-增加增加黏膜黏膜细胞密度胞密度(机械屏障机械屏障);维持持 IgA分泌分泌;刺激巨噬刺激巨噬细胞活性胞活性(免疫屏障免疫屏障)微生微生态制制剂的的应用用抗内毒素抗内毒素-肠道灌洗道灌洗;乳果糖乳果糖;免疫治免疫治疗(抗内毒素抗内毒素单抗抗)抗抗细胞因子胞因子/炎性介炎性介质治治疗-地塞美松地塞美松/抗抗TNF抗体抗体中草中草药-大黄及其它清大黄及其它清热解毒解毒药物物肠屏障功能障碍的治疗早期肠内营养-食物刺激黏膜生长,细胞更新33益生菌与谷氨酰胺的作用肠黏膜上皮黏膜上皮细胞胞Toll样受体受体(TLR)与与肠粘膜粘膜稳态关系关系密切。密切。TLR-4是脂多糖是脂多糖LPS的受体，的受体，LPS是革是革兰阴阴性性细菌菌细胞壁的重要胞壁的重要组成部分，成部分，细菌菌LPS通通过刺激刺激肠黏膜上皮黏膜上皮细胞的胞的TLR-4，激活核，激活核转录因子因子-B(NF-B)途径，而启途径，而启动一系列参与免疫炎症反一系列参与免疫炎症反应的的细胞胞因子的表达，因子的表达，继而而诱发一系列炎症反一系列炎症反应。益生菌多益生菌多为肠道的革道的革兰阳性菌，革阳性菌，革兰阴性菌与革阴性菌与革兰阳性菌的阳性菌的细胞壁成分差异可能决定其在胞壁成分差异可能决定其在肠道免疫中道免疫中的不同作用。双岐杆菌的不同作用。双岐杆菌细胞壁的胞壁的肽聚糖成分聚糖成分远远大大于革于革兰阴性菌，而且有脂磷壁酸成分，阴性菌，而且有脂磷壁酸成分，肽聚糖和脂聚糖和脂磷壁酸相磷壁酸相应的受体的受体为TLR2，益生菌，益生菌调节肠道免疫炎道免疫炎症反症反应的机制可能与的机制可能与TLR2有关。有关。谷氨酰胺调节谷氨酰胺调节NF-B途径控制炎症。途径控制炎症。益生菌与谷氨酰胺的作用肠黏膜上皮细胞Toll样受体(TLR)34thanks35