神经毒剂的作用机理(制药本科)-农药毒理学-教学课件

第五节第五节 神经毒剂神经毒剂 神经毒剂，均是阻断神经传导，而不是直接杀死神经细胞。神经毒剂，均是阻断神经传导，而不是直接杀死神经细胞。第五节神经毒剂神经毒剂，均是阻断神经传导，而不是1.1.轴突毒剂轴突毒剂（1）滴滴涕的作用机理（2）菊酯类杀虫药剂的作用机理2.2.前突触毒剂前突触毒剂 六六六及环戊二烯类 3.3.胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂（1）有机磷类杀虫剂的作用机理（2）氨基甲酸酯类杀虫药剂的作用机理4.4.乙酰胆碱受体毒剂乙酰胆碱受体毒剂（1）烟碱及烟碱类杀虫药剂的作用机理（2）沙蚕毒素类杀虫药剂的作用机理5.GABA5.GABA受体毒剂受体毒剂（1）多氯环烷烃类（2）Avermectin类（3）苯并咪唑类及其类似物6.6.章鱼胺受体毒剂章鱼胺受体毒剂 杀虫脒类1.轴突毒剂一、轴突毒剂一、轴突毒剂 药药剂剂对对轴轴突突传传导导的的抑抑制制主主要要是是通通过过改改变变膜膜的的离离子子通通透透性性，从从而而影影响响正正常常膜膜的的电电位位差差，使使电电冲冲动动的的发发生生与与传传导导失失常常。而而离离子子通通透透性性的的改改变变主主要要与与离离子子通通道有关道有关。离离子子通通道道：细细胞胞膜膜上上有有通通道道蛋蛋白白形形成成的的跨跨膜膜充充水水小小孔孔，称称为为离离子子通通道道（ion ion channelchannel），离离子子通通道道使使钠钠、钾钾、钙钙等等离离子子顺顺电电化化学学梯梯度度扩扩散散，通通过过双双分分子子层。层。离离子子通通道道必必须须能能够够开开放放和和关关闭闭，才才能能实实现现其其产产生生和传导电信号的生理功能。和传导电信号的生理功能。一、轴突毒剂药剂对轴突传导的抑制主要是通过改 根根据据通通道道开开关关的的调调控控机机制制（门门控控机机制制）的的不不同同，可分为可分为：(1)(1)配配体体门门控控离离子子通通道道（受受体体控控制制性性通通道道）(ligand(ligand gated)gated)将化学信息转变为电信号将化学信息转变为电信号 AchAch受体、受体、GABAGABA受体等；受体等；(2)(2)电电压压门门控控离离子子通通道道（电电压压依依赖赖性性通通道道）(voltage gated)(voltage gated)开开、关关一一方方面面由由膜膜电电位位决决定定，另另一一方方面面与与电位变化的时间有关电位变化的时间有关(时间依赖性时间依赖性)。钠通道、钾通道等；钠通道、钾通道等；离子通道离子通道（ion channelion channel）根据通道开关的调控机制（门控机制）的不同，可 根根据据通通道道开开关关的的调调控控机机制制（门门控控机机制制）的的不不同同，可分为可分为：(3)(3)环核苷酸门控环核苷酸门控(CNG)(CNG)通道通道 这这类类通通道道在在视视觉觉和和嗅嗅觉觉方方面面的的信信号号传传导导中中相相当当重要重要 (4)(4)机械力敏感的离子通道机械力敏感的离子通道 当当细细胞胞受受各各种种各各样样的的机机械械力力刺刺激激时时开开启启的的离离子子通道通道离子通道离子通道（ion channelion channel）根据通道开关的调控机制（门控机制）的不同，可神经毒剂的作用机理(制药本科)-农药毒理学-教学课件1.1.钠离子通道的结构与功能钠离子通道的结构与功能 5 5种种：1 1种种,电电鳗鳗；3 3种种，大大鼠鼠脑脑神神经经，分分别别是是I I、型；型；1 1种，大鼠骨骼肌中。种，大鼠骨骼肌中。这这5 5种种在在化化学学上上各各有有其其特特点点，但但都都包包含含一一个个由由1 1 800-2O00800-2O00个个氨氨基基酸酸组组成成分分子子量量约约为为240-280240-280千千道道尔尔顿顿的的糖蛋白糖蛋白亚单位亚单位。大大鼠鼠脑脑神神经经中中的的I I、型型钠钠离离子子通通道道都都是是由由a a亚亚单单位位(260(260千千道道尔尔顿顿)、1 1亚亚单单位位(36(36千千道道尔尔顿顿)和和22亚亚单单位位(33(33千千道道尔尔顿顿)组组成成的的复复合合体体。电电鳗鳗中中钠钠通通道道仅仅有一个有一个a a亚单位构成。亚单位构成。一、轴突毒剂一、轴突毒剂1.钠离子通道的结构与功能5种：1种,电鳗；3种，1.1.钠离子通道的结构与功能钠离子通道的结构与功能亚基是钠通道的亚基是钠通道的功能性亚单元：功能性亚单元：通道的激活；通道的激活；通道的离子选择性有关。通道的离子选择性有关。1 1和和2 2亚单元则对亚单元则对亚单元在膜上的定位以及亚单元在膜上的定位以及稳定性起着重要的辅助作用，并参与调节稳定性起着重要的辅助作用，并参与调节亚单元的亚单元的电压敏感性和失活过程。电压敏感性和失活过程。1.钠离子通道的结构与功能亚基是钠通道的功能性亚单元：NaNa+通通道道是是一一个个结结合合在在神神经经轴轴突突膜膜上上的的大大型型糖糖基基化化蛋蛋白白质质，存存在在关关闭闭、开开启启和和失失活活三三种种空空间间构构型型，其其构构型型之之间间的的转转变变受受神神经经膜膜电电位位变变化化的的控控制制，也也受受到到药药物物的的影影响响。钠钠通通道道功功能能 包包 括括 选选 择择 性性 滤滤 孔孔（selectivity selectivity filterfilter）（位位于于细细胞胞外外膜膜，允允许许适适当当大大小小和和适适当当电电荷荷的的离离子子通通过过，钠钠离离子子最最容容易易通通过过）、闸闸门门（gategate）（位位于于内内膜膜，是是通通道道的的内内侧侧口口）、和、和电压感受器电压感受器（sensorsensor）（位位于于内内外外膜膜之之间间，对对膜膜电电位位的的变变化化很很敏敏感感，控控制制闸闸门门的的开开闭闭），通通道道内内侧侧有有控控制制激激活活的的m m闸闸门门和和控控制制失失活活的的h h闸闸门门。去去极极化化时时，m m闸闸门门打打开开，使使钠钠离离子子通通过过，持持续续去去极极化化则则h h闸闸门门关关闭闭，极极化化时时m m闸闸门门重新关闭，重新关闭，h h闸门重新打开，钠通道才会对去极化再次做反应。闸门重新打开，钠通道才会对去极化再次做反应。hmNa+通道是一个结合在神经轴突膜上的大型糖基神经毒剂的作用机理(制药本科)-农药毒理学-教学课件 在电压门控钠通道上至少存在在电压门控钠通道上至少存在9 9个不同的神经毒个不同的神经毒素靶结合受体位点。按其在钠通道的作用方式和受体素靶结合受体位点。按其在钠通道的作用方式和受体位点的结构，它们可被分为三大类：位点的结构，它们可被分为三大类：阻滞钠电导的毒素；阻滞钠电导的毒素；作用于跨膜区域内并影响电压依赖性的毒素；作用于跨膜区域内并影响电压依赖性的毒素；通过作用于胞外影响钠通道电压依赖性的毒素。通过作用于胞外影响钠通道电压依赖性的毒素。1.1.钠离子通道的结构与功能钠离子通道的结构与功能在电压门控钠通道上至少存在9个不同的神经毒素靶结合受 *别够偶联是指一个受体位点被相应的神经毒素占据后诱导其他神别够偶联是指一个受体位点被相应的神经毒素占据后诱导其他神经毒素在指定受体位点上的结合。正调节（经毒素在指定受体位点上的结合。正调节（+）指促进毒素在其他指定受体）指促进毒素在其他指定受体位点的结合位点的结合/或刺激或刺激NaNa+内流；（内流；（-）指削弱毒素在指定受体位点的结合。）指削弱毒素在指定受体位点的结合。*别够偶联是指一个受体位点被相应的神经毒素占（1 1）DDTDDT的中毒症状的中毒症状（2 2）作用机理）作用机理（3 3）症状与机理之间的关系）症状与机理之间的关系2.2.滴滴涕的作用机理滴滴涕的作用机理 （1）DDT的中毒症状2.滴滴涕的作用机理 该药剂中毒的鱼尸花蝇出现的症状为：兴奋性提该药剂中毒的鱼尸花蝇出现的症状为：兴奋性提高，身体及运动平衡被破坏，当运动量达到最大后，高，身体及运动平衡被破坏，当运动量达到最大后，体躯强烈痉挛、颤栗，最后试虫麻痹，缓慢地死亡。体躯强烈痉挛、颤栗，最后试虫麻痹，缓慢地死亡。解剖虫尸发现，昆虫组织非常干燥，几乎完全丧失了解剖虫尸发现，昆虫组织非常干燥，几乎完全丧失了血淋巴。血淋巴。DDTDDT中毒后，一些昆虫还具有足自断现象，中毒后，一些昆虫还具有足自断现象，且断裂下的足仍长时间收缩。几丁虫还能咬掉中毒的且断裂下的足仍长时间收缩。几丁虫还能咬掉中毒的跗足，而保护自己免于失死亡。跗足，而保护自己免于失死亡。DDTDDT的中毒症状的中毒症状该药剂中毒的鱼尸花蝇出现的症状为：兴奋性提高，身体及图1 DDT对家蝇和粘虫的致毒症状A 麻痹；B 死亡；C 死亡；D 兴奋；E 痉挛；F 死亡ABCDEFDDTDDT的中毒症状的中毒症状图1DDT对家蝇和粘虫的致毒症状ABCDEFDDT的中毒症 可可以以明明显显地地分分为为兴兴奋奋、痉痉挛挛、麻麻痹痹、死死亡亡共共四四个个阶阶段段，且且伴伴随随有有体体表表失失水水、呕呕吐吐、足足和和触触角角颤颤抖抖等等症状；症状；DDTDDT的中毒症状的中毒症状可以明显地分为兴奋、痉挛、麻痹、死亡共四个阶段，DDT DDT受体学说受体学说 酪胺酪胺 钠离子通道学说钠离子通道学说 DDTDDT主要是作用于昆虫神经膜上的钠离子通主要是作用于昆虫神经膜上的钠离子通道。道。2.2.滴滴涕的作用机理滴滴涕的作用机理 DDT受体学说2.滴滴涕的作用机理 DDT DDT的作用是的作用是使钠离子通道打开使钠离子通道打开，延迟，延迟h h门的关闭，钠门的关闭，钠不断内流，从而使得负后电位加强，当负后电位超过了钠阈值，不断内流，从而使得负后电位加强，当负后电位超过了钠阈值，就会引起电位的又一次上升，就会引起电位的又一次上升，引起动作电位的重复后放引起动作电位的重复后放。动作。动作电位重复后放使神经持续兴奋，昆虫就表现出急速爬动等兴奋电位重复后放使神经持续兴奋，昆虫就表现出急速爬动等兴奋症状。在重复后放之后就是不规则的后放，有时产生一连串动症状。在重复后放之后就是不规则的后放，有时产生一连串动作电位，有时停止，这时乃是进入痉挛及麻痹阶段，到重复后作电位，有时停止，这时乃是进入痉挛及麻痹阶段，到重复后放变弱时乃进入完全麻痹，而传导的停止既是死亡的来临。放变弱时乃进入完全麻痹，而传导的停止既是死亡的来临。DDT的作用是使钠离子通道打开，延迟h门的关2.2.滴滴涕的作用机理滴滴涕的作用机理 CaCa2+2+-ATP-ATP酶：酶：滴滴涕主要抑制外滴滴涕主要抑制外CaCa2+2+-ATP-ATP酶。外酶。外CaCa2+2+-ATP-ATP酶的作用是调节酶的作用是调节膜外膜外CaCa2+2+的浓度，在浓度高时，酶不起作用，在浓度低时，它的的浓度，在浓度高时，酶不起作用，在浓度低时，它的作用是使膜外的钙的浓度增加。因此抑制此酶，膜外钙的浓度就作用是使膜外的钙的浓度增加。因此抑制此酶，膜外钙的浓度就降低而不能恢复。膜外部降低而不能恢复。膜外部CaCa2+2+的浓度与轴突膜的兴奋性有关。的浓度与轴突膜的兴奋性有关。外外部部CaCa2+2+减少时，膜的限阈降低减少时，膜的限阈降低，因而易受刺激（即不稳定化）。，因而易受刺激（即不稳定化）。实际上，这是由于实际上，这是由于CaCa2+2+的减少造成了膜外面正电荷的降低，这样的减少造成了膜外面正电荷的降低，这样膜内对膜外的相对电位差也减小了，因此膜内对膜外的相对电位差也减小了，因此外部缺少外部缺少CaCa2+2+的轴突膜的轴突膜更容易去极化更容易去极化，也即更容易发生一系列的动作电位。，也即更容易发生一系列的动作电位。滴滴涕的作滴滴涕的作用是用是抑制了抑制了“外外CaCa2+2+-ATP-ATP酶酶”导致轴突膜外表的导致轴突膜外表的CaCa2+2+减少，从而减少，从而使得刺激更容易引起超负后电位的加强，引起重复后放。使得刺激更容易引起超负后电位的加强，引起重复后放。另外，另外，在神经膜受到刺激时，膜外的钙离子浓度略有减少。加强膜外的在神经膜受到刺激时，膜外的钙离子浓度略有减少。加强膜外的CaCa2+2+浓度，有抑制钠闸门被打开的作用。因此钠闸门的延迟关闭浓度，有抑制钠闸门被打开的作用。因此钠闸门的延迟关闭也与钙降低有关。也与钙降低有关。2.滴滴涕的作用机理Ca2+-ATP酶：DDT DDT结合在钠通道上，延缓了钠通道的关闭，结合在钠通道上，延缓了钠通道的关闭，形成了动作电位重复后放，从而使神经持续兴奋，昆形成了动作电位重复后放，从而使神经持续兴奋，昆虫就表现出兴奋症状。在重复后放之后就是不规则的虫就表现出兴奋症状。在重复后放之后就是不规则的后放，有时产生一连串动作电位，有时停止，从而导后放，有时产生一连串动作电位，有时停止，从而导致痉挛及麻痹，到重复后放变弱时乃进入完全麻痹，致痉挛及麻痹，到重复后放变弱时乃进入完全麻痹，而传导的停止即是死亡的来临。而传导的停止即是死亡的来临。DDTDDT对多种对多种ATPATP酶的影酶的影响是导致昆虫呕吐、颤抖的主要原因。响是导致昆虫呕吐、颤抖的主要原因。DDTDDT的症状与作用机理之间的关系：的症状与作用机理之间的关系：DDT结合在钠通道上，延缓了钠通道的关闭，形3.3.菊酯类杀虫药剂的作用机理菊酯类杀虫药剂的作用机理（1 1）中毒症状）中毒症状（2 2）作用机理）作用机理（3 3）症状与机理之间的关系）症状与机理之间的关系3.菊酯类杀虫药剂的作用机理（1）中毒症状神经毒剂的作用机理(制药本科)-农药毒理学-教学课件型拟除虫菊酯：型拟除虫菊酯：不带不带CNCN基的，处理的昆虫很快就出现高度兴基的，处理的昆虫很快就出现高度兴奋及不协调运动、麻痹即所谓奋及不协调运动、麻痹即所谓击倒击倒，但击倒时体内的药量若未，但击倒时体内的药量若未达到致死量时，将会苏醒，最后瘫软死亡，如丙烯菊酯和胺菊达到致死量时，将会苏醒，最后瘫软死亡，如丙烯菊酯和胺菊酯等。酯等。“击倒击倒”，即，即引起昆虫的快速的、可恢复的麻痹引起昆虫的快速的、可恢复的麻痹。型拟除虫菊酯：型拟除虫菊酯：带有带有CNCN基的，处理昆虫不出现兴奋症状，而基的，处理昆虫不出现兴奋症状，而出现运动失调以后的中毒症状，即很快痉挛，立即进入麻痹状出现运动失调以后的中毒症状，即很快痉挛，立即进入麻痹状态，最后瘫软死亡，如氯氰菊酯、溴氰菊酯和速灭杀丁等。态，最后瘫软死亡，如氯氰菊酯、溴氰菊酯和速灭杀丁等。型拟除虫菊酯：不带CN基的，处理的昆虫很快就出现高度兴奋及图2 功夫对家蝇和粘虫的致毒症状A 痉挛，示拉出产卵器；B 痉挛，示呕吐；C 死亡；D痉挛；E 麻痹；F 死亡ABCDEF图2功夫对家蝇和粘虫的致毒症状ABCDEF图3 氯氰菊酯对家蝇和粘虫的致毒症状A 痉挛，示足、翅异常；B 死亡，示腹部皱缩、翅异常；C 痉挛；D 麻痹，侧卧；E 麻痹，瘫软状；F 死亡；G 对照ACDEFGB图3氯氰菊酯对家蝇和粘虫的致毒症状ACDEFGB 可可分分为为四四个个阶阶段段：兴兴奋奋、痉痉挛挛、麻麻痹痹、死死亡亡。而而型型菊菊酯酯类类杀杀虫虫药药剂剂的的典典型型中中毒毒症症状状仅仅有有痉痉挛挛、麻麻痹、死亡三个阶段。痹、死亡三个阶段。菊酯类杀虫药剂的致毒症状菊酯类杀虫药剂的致毒症状可分为四个阶段：兴奋、痉挛、麻痹、死亡。而电流和钠尾电流（电流和钠尾电流（表示有更多的钠通道处于开放状态）表示有更多的钠通道处于开放状态）明显延明显延长。其中带长。其中带CNCN基的拟除虫菊酯类甚至能使钠通道基的拟除虫菊酯类甚至能使钠通道长期不关闭长期不关闭，如，如溴氰菊酯等。延长的钠电流引起溴氰菊酯等。延长的钠电流引起负后电位负后电位去极化，振幅和时程增去极化，振幅和时程增加，在负后电位去极化达到兴奋阈值时，发生加，在负后电位去极化达到兴奋阈值时，发生重复后放重复后放。引起这。引起这样的重复后放可在神经系统的各个部位发生，特别在突触的神经样的重复后放可在神经系统的各个部位发生，特别在突触的神经末端和感觉神经元，引起神经肌肉痉挛产生超兴奋，使运动失调，末端和感觉神经元，引起神经肌肉痉挛产生超兴奋，使运动失调，最后麻痹死亡。最后麻痹死亡。当拟当拟除虫菊酯与神除虫菊酯与神经膜上的钠离经膜上的钠离子通道子通道结合结合后，后，个别的钠离子个别的钠离子通道被拟除虫通道被拟除虫菊酯变构，在菊酯变构，在去极化期间使去极化期间使钠离子通道开钠离子通道开启延长启延长，导致，导致钠钠电流和钠尾电流（表示有更多的钠通道处于开放状态）明显延长 NaNa+，K K+-ATP-ATP酶酶也也是是拟拟除除虫虫菊菊酯酯类类药药剂剂的的靶靶标标之之一一。这这种种观观点点和和钠钠离离子子通通道道靶靶标标学学说说并并不不矛矛盾盾。钠钠离离子子在在神神经经细细胞胞内内外外的的流流动动依依靠靠NaNa+,K,K+离离子子泵泵。NaNa+,K,K+-ATP-ATP酶酶的的基基本本功功能能是是催催化化ATPATP末末端端磷磷酸酸水水解解，并并利利用用该该反反应应产产生生的的自自由由能能来来逆逆电电化化学学梯梯度度进进行行NaNa+、K K+的的主主动动运运输输，从从而而维维持持细细胞胞膜膜内内外外NaNa+、K K+离离子子浓浓度度的的相相对对恒恒定定及及渗渗透透压压的的平平衡衡，以以保保证证细细胞胞正正常常的的神神经经传传导导或或物物质质吸吸收收等等重重要要的的生生理理功功能能。当当NaNa+,K,K+-ATP-ATP酶酶受受强强烈烈的的抑抑制制时时，离离子子流流受受抑抑制制，水水被被吸吸收收，滞滞留留，引引起起各各种种谷谷氨氨酸酸盐盐及及其其他他神神经经递递质质的的释释放放，进进而而引引发发中中枢枢神神经经系系统统的的疾疾病病。拟拟除除虫虫菊菊酯作用于钠通道的同时可能也就抑制了酯作用于钠通道的同时可能也就抑制了NaNa+，K K+-ATP-ATP酶的活性。酶的活性。3.3.菊酯类杀虫药剂的作用机理菊酯类杀虫药剂的作用机理 Na+，K+-ATP酶也是拟除虫菊酯类药剂的 另外，拟除虫菊酯另外，拟除虫菊酯也对多种不同受体产生不同也对多种不同受体产生不同的作用，例如烟碱受体、乙的作用，例如烟碱受体、乙酰胆碱受体、酰胆碱受体、GABAGABA受体受体-氯离氯离子载体系统、子载体系统、CaCa2+2+ATPATP酶酶、谷、谷氨酸受体氨酸受体等。等。3.3.菊酯类杀虫药剂的菊酯类杀虫药剂的作用机理作用机理 另外，拟除虫菊酯也对多种不同受体产生不同的作 型菊酯与钠通道结合后延缓钠通道的关闭，型菊酯与钠通道结合后延缓钠通道的关闭，使其长时间开放从而引起动作电位的重复后放。使其长时间开放从而引起动作电位的重复后放。型型菊酯作用于钠通道后也可以产生延长的钠电流引起负菊酯作用于钠通道后也可以产生延长的钠电流引起负后电位去极化，振幅和时程增加，在负后电位去极化后电位去极化，振幅和时程增加，在负后电位去极化达到兴奋阈值时，发生后效，引起神经肌肉痉挛产生达到兴奋阈值时，发生后效，引起神经肌肉痉挛产生超兴奋，使运动失调，表现为强烈的痉挛，但钠通道超兴奋，使运动失调，表现为强烈的痉挛，但钠通道一直不关闭，则使神经传导被阻断，昆虫麻痹死亡。一直不关闭，则使神经传导被阻断，昆虫麻痹死亡。菊酯类杀虫药剂致毒症状与作用机理的关系菊酯类杀虫药剂致毒症状与作用机理的关系型菊酯与钠通道结合后延缓钠通道的关闭，使其 DDT DDT和和型菊酯类药剂在型菊酯类药剂在症状上的区别症状上的区别，主，主要表现在三个方面：要表现在三个方面：一是一是DDTDDT引起的中毒速度慢于菊酯类；引起的中毒速度慢于菊酯类；二是二是DDTDDT可引起持续兴奋，可引起持续兴奋，型菊酯引起的型菊酯引起的兴奋不明显；兴奋不明显；型菊酯中毒后，在痉挛期，粘虫幼虫的足型菊酯中毒后，在痉挛期，粘虫幼虫的足似乎完全充满了体液而暴突出来，整个虫体似乎成半似乎完全充满了体液而暴突出来，整个虫体似乎成半透明状，而透明状，而DDTDDT中毒后无此现象。中毒后无此现象。与与DDTDDT的差异的差异:DDT和型菊酯类药剂在症状上的区别，主要表与与DDTDDT的差异的差异:除虫菊酯不但对周围神经系统有作用，对于除虫菊酯不但对周围神经系统有作用，对于中央神经系统也有作用，而中央神经系统也有作用，而DDTDDT对中央神经系统无作用。对中央神经系统无作用。虽然除虫菊酯与虽然除虫菊酯与DDTDDT都作用于轴突，但除虫都作用于轴突，但除虫菊酯的作用主要是在冲动产生区菊酯的作用主要是在冲动产生区(impulse generating(impulse generating region)region)，而，而DDTDDT没有这样固定没有这样固定,并且除虫菊酯似乎对感并且除虫菊酯似乎对感觉器官的输入神经的轴突特别有效。觉器官的输入神经的轴突特别有效。此外，在电生理学上发现有些小的差异。除虫此外，在电生理学上发现有些小的差异。除虫菊酯及其类似物的毒理作用比菊酯及其类似物的毒理作用比DDTDDT更为复杂，它同时具更为复杂，它同时具有驱避、击倒及毒杀三种不同的作用。有驱避、击倒及毒杀三种不同的作用。与DDT的差异:神经毒剂神经毒剂神经毒剂二、前突触毒剂二、前突触毒剂 前突触膜毒剂是一类主要作用于前突触膜，即突前突触膜毒剂是一类主要作用于前突触膜，即突触前膜的杀虫剂。触前膜的杀虫剂。六六六及环戊二烯类六六六及环戊二烯类 二、前突触毒剂前突触膜毒剂是一类主要作用于前突触膜，图4 丙体六六六对粘虫的致毒症状A 兴奋；B 痉挛；C 麻痹；D 死亡；E 对照ABDCE图4丙体六六六对粘虫的致毒症状ABDCE 中中毒毒症症状状分分为为兴兴奋奋、痉痉挛挛、麻麻痹痹、死死亡亡等等几几个个阶阶段段。兴兴奋奋主主要要表表现现在在试试虫虫在在四四处处爬爬动动的的过过程程中中会会不不时时地地将将头头胸胸高高高高举举起起，静静立立不不动动。在在痉痉挛挛期期，试试虫虫的的主主要要中中毒毒特特点点为为全全身身抽抽搐搐，足足、口口器器等等颤颤抖抖不不已已，难难以以正正卧卧或或爬爬动动。在在麻麻痹痹期期，最最明明显显的的特特征征也也反反映映在在足足上上，因因足足麻麻痹痹而而呈呈瘫瘫卧卧状状，麻麻痹痹似似乎乎为为局局部部性性的的。死死亡亡试试虫虫的的体体躯躯会会极极度度皱皱缩缩，体体长长仅仅为为对对照照的的一一半半，特特别别是是体体躯躯腹腹部部紧紧缩缩在在一一起起，周周长长也也较较对对照照小小的的多多，因因而而显显得头特别大。得头特别大。昆虫对丙体六六六的中毒症状昆虫对丙体六六六的中毒症状中毒症状分为兴奋、痉挛、麻痹、死亡等几个阶段。兴奋二、前突触毒剂二、前突触毒剂 六六六和环戊二烯类能引起乙酰胆碱大量积累的六六六和环戊二烯类能引起乙酰胆碱大量积累的原因，并非是由于它们对胆碱酯酶抑制作用所造成的，原因，并非是由于它们对胆碱酯酶抑制作用所造成的，也不是由于它们占领了胆碱受体后使乙酰胆碱未能与也不是由于它们占领了胆碱受体后使乙酰胆碱未能与受体结合而造成的乙酰胆碱积累的结果，而是六六六受体结合而造成的乙酰胆碱积累的结果，而是六六六与环戊二烯类杀虫剂与环戊二烯类杀虫剂刺激前突触膜，加强了乙酰胆碱刺激前突触膜，加强了乙酰胆碱的释放的释放。但具体的作用位点尚无定论。但具体的作用位点尚无定论。此类杀虫剂此类杀虫剂还为还为GABAGABA受体抑制剂受体抑制剂。二、前突触毒剂六六六和环戊二烯类能引起乙酰胆碱大量积 药药剂剂刺刺激激前前突突触触膜膜，加加强强了了AChACh的的释释放放，AChACh在在突突触触间间隙隙大大量量积积累累而而不不断断地地刺刺激激AChRAChR，引引发发动动作作电电位位，试试虫虫兴兴奋奋、痉痉挛挛；过过量量的的AChACh可可阻阻断断神神经经的的传传导导，造造成成试虫死亡。试虫死亡。丙体六六六致毒症状与作用机理之间的关系丙体六六六致毒症状与作用机理之间的关系药剂刺激前突触膜，加强了ACh的释放，ACh在突触间神经毒剂神经毒剂神经毒剂三、三、胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂（一）乙酰胆碱酯酶的结构与功能（一）乙酰胆碱酯酶的结构与功能1.AChE1.AChE的基因结构及分子多态性的基因结构及分子多态性 所有的脊椎动物及无脊椎动物中的昆虫，其所有的脊椎动物及无脊椎动物中的昆虫，其AChEAChE均由单个均由单个AceAce编码。在不同生物间编码。在不同生物间AceAce结构存在差异。结构存在差异。AChEAChE是一大分子糖蛋白，糖基约占总重量的是一大分子糖蛋白，糖基约占总重量的1515。AChEAChE按其分子特征可分为球型（对称型）及尾型（不按其分子特征可分为球型（对称型）及尾型（不对称型）。对称型）。三、胆碱酯酶抑制剂（一）乙酰胆碱酯酶的结构与功能1.AC1.AChE1.AChE的基因结构及分子多态性的基因结构及分子多态性 同一生物的不同同一生物的不同AChEAChE分子，其分子大小、形状、分子，其分子大小、形状、溶解性等理化性质存在差异，但这些不同的酶分子却溶解性等理化性质存在差异，但这些不同的酶分子却具有相同的底物催化特性，其原因在于具有相同的底物催化特性，其原因在于AChEAChE氨基端的氨基端的氨基酸序列在不同酶分子之间完全相同氨基酸序列在不同酶分子之间完全相同。该相同的氨该相同的氨基酸序列包含了基酸序列包含了AChEAChE完成其催化功能所必须的所有氨完成其催化功能所必须的所有氨基酸残基基酸残基。因此，该段相同的氨基酸序列也叫做。因此，该段相同的氨基酸序列也叫做AChEAChE的催化亚基的催化亚基。与催化亚基羧基端连接的不同结构域决。与催化亚基羧基端连接的不同结构域决定着酶分子的类型和酶分子的理化特性。定着酶分子的类型和酶分子的理化特性。1.AChE的基因结构及分子多态性同一生物的不同A2.AChE2.AChE的分布的分布 主要分布在神经肌肉组织。主要分布在神经肌肉组织。昆虫：中枢神经昆虫：中枢神经 ；肌肉、血淋巴；肌肉、血淋巴 脊椎动物：中枢、周围脊椎动物：中枢、周围 神经组织中的神经组织中的AChEAChE主要是球型。主要是球型。2.AChE的分布主要分布在神经肌肉组织。3.AChE3.AChE酶酶蛋白蛋白结构和氨基酸构和氨基酸组成成 AChE AChE是一个异构化酶，它有三类作用部位：是一个异构化酶，它有三类作用部位：催化部位、催化部位、结合部位及异构化部位结合部位及异构化部位。催化部位和结合部位催化部位和结合部位构成该构成该酶的活性中心酶的活性中心。催化部位催化部位又叫酯动部位，对乙酰胆碱、有机磷和氨基又叫酯动部位，对乙酰胆碱、有机磷和氨基甲酸酯发生乙酰化、磷酰化和氨基甲酰化都在这个部位，这个甲酸酯发生乙酰化、磷酰化和氨基甲酰化都在这个部位，这个部位主要是丝氨酸的部位主要是丝氨酸的OHOH基；基；另外，在催化部位周围的许多氨基酸残基都有可能成另外，在催化部位周围的许多氨基酸残基都有可能成为为结合部位结合部位，主要有阴离子部位、疏水部位、电荷转移复合体，主要有阴离子部位、疏水部位、电荷转移复合体部位、靛酚结合部位、巯基结合部位等；部位、靛酚结合部位、巯基结合部位等；异构化部位异构化部位又叫外周离子部位。又叫外周离子部位。3.AChE酶蛋白结构和氨基酸组成ACh3.AChE3.AChE酶酶蛋白蛋白结构和氨基酸构和氨基酸组成成 该该催催化化亚亚基基是是由由1414个个螺螺旋旋与与1212个个折折叠叠片片组组成成的的大大小小为为4545 6060 6565 的的椭椭球球形形分分子子；螺螺旋旋、折折叠叠片片在在晶晶体体中中的的含含量量分分别别为为1515、3030，折折叠叠片片位于椭球形分子的中央而被位于椭球形分子的中央而被螺旋所包围。螺旋所包围。该分子结构最明显的特点是在球形分子的表面有该分子结构最明显的特点是在球形分子的表面有一向内凹陷的又深又窄的一向内凹陷的又深又窄的“峡谷峡谷”(gorge)(gorge)，峡谷的，峡谷的深度达到深度达到20 20 ，相对于入口处其底部更加扩展。，相对于入口处其底部更加扩展。3.AChE酶蛋白结构和氨基酸组成该催化亚基是由3.AChE3.AChE酶酶蛋白蛋白结构和氨基酸构和氨基酸组成成 AChEAChE的的催催化化中中心心的的3 3个个氨氨基基酸酸残残基基：第第200200位位的的丝丝氨氨酸酸(S(S200200)、第第327327位位的的谷谷氨氨酸酸(G(G327327)、第第440440位位的的组组氨氨酸酸(H(H440440)均均位位于于峡峡谷谷内内，因因此此该该峡峡谷谷也也叫叫做做活活性性中中心心峡峡谷谷。峡峡谷谷内内壁壁四四周周主主要要是是由由3434个个疏疏水水的的芳芳基基氨氨基基酸酸组组成成,这这些些芳芳基基氨氨基基酸酸残残基基在在AChEAChE与与底底物物的的结结合合过过程程中中起起重重要要作作用用，其其中中第第8484位位的的色色氨氨酸酸(W(W8484)、330330位位的的酪酪氨氨酸酸(Y(Y330330)或或苯苯丙丙氨氨酸酸(F(F330330)、442442位位的的酪酪氨氨酸酸(Y(Y442442)，与与G G199199一一起起构构成成了了AChEAChE活活性性中中心心底底物物与与酶酶的的结结合合部部位位，其亲和力主要来源于底物与芳环上电子的相互作用。其亲和力主要来源于底物与芳环上电子的相互作用。酶酶晶晶体体衍衍射射研研究究的的结结果果进进一一步步表表明明，底底物物与与酶酶分分子子的的结结合合部部位位和和催催化化部部位位实实际际上上同同处处于于活活性性峡峡谷谷之之中中；底底物物与与酶酶的的结结合合部位主要是由疏水的芳基氨基酸组成。部位主要是由疏水的芳基氨基酸组成。3.AChE酶蛋白结构和氨基酸组成AChE的催化 在峡谷入口处附近，椭球形分子的外表面主要是由一些带在峡谷入口处附近，椭球形分子的外表面主要是由一些带负电的氨基酸组成。这些带负电的氨基酸组成了负电的氨基酸组成。这些带负电的氨基酸组成了AChEAChE的外周阴的外周阴离子部位离子部位(peripheral anionicsite,PAS)(peripheral anionicsite,PAS)。当。当配体配体结合于合于PASPAS后，后，可以改可以改变酶酶活性中心的立体构型，影响活性中心的立体构型，影响酶酶与底物或与其它配体与底物或与其它配体的的亲和力。和力。它的存在可能有助于提高它的存在可能有助于提高AChEAChE催化效率：乙酰胆碱催化效率：乙酰胆碱进入活性中心之前，先通过静电吸引结合于进入活性中心之前，先通过静电吸引结合于PASPAS，然后顺势滑入，然后顺势滑入到峡谷内并进一步扩散到活性中心，从而加快底物与活性中心到峡谷内并进一步扩散到活性中心，从而加快底物与活性中心的结合进程；另外，的结合进程；另外，PASPAS可能还与高浓度底物对酶活性的抑制作可能还与高浓度底物对酶活性的抑制作用有关。用有关。3.AChE3.AChE酶酶蛋白蛋白结构和氨基酸构和氨基酸组成成 在峡谷入口处附近，椭球形分子的外表面主要是由一些带负4.AChE的功能的功能Ach是昆虫胆碱能突触的神经递质，在完成信息传是昆虫胆碱能突触的神经递质，在完成信息传递（动作电位）后被递（动作电位）后被AChE分解分解CH3COOC2H4N+(CH3)3 CH3COOHHOC2H4N(CH3)3反应式：反应式：EAX EAX AE AE第一步可逆反应第一步可逆反应形成复合体形成复合体EAX Kd=解离常数、亲和力常数；解离常数、亲和力常数；K+1结合速率常结合速率常数；数；K-1解离速率常数；解离速率常数；Kd愈小，愈小，EAX 愈大愈大（亲合（亲合力愈大）力愈大）H2OAChEK+1K-1K2XK3K+1K-14.AChE的功能H2OAChEK+1K-1K2XK3K第二步酶乙酰化反应第二步酶乙酰化反应，放出，放出X（胆碱）取决于（胆碱）取决于K2，K2速率常数（速率常数（K2 大，易放出大，易放出X）第三步水解反应第三步水解反应，脱乙酰化反应，放出乙酸，酶恢复，脱乙酰化反应，放出乙酸，酶恢复，水解速率常数水解速率常数K3，快，（快，（1/几几 1/100msec）。）。H2OAChEK+1K-1K2XK3CHCH3 3COOCCOOC2 2H H4 4N N+(CH(CH3 3)3 3 CHCH3 3COOHCOOHHOCHOC2 2H H4 4N(CHN(CH3 3)3 3反应式：反应式：E EAX EAX AE AX EAX AE A AE E第二步酶乙酰化反应，放出X（胆碱）取决于K2，H2OACh神经毒剂的作用机理(制药本科)-农药毒理学-教学课件结合部位阴离子部位疏水基部位电荷转移复合体吲哚苯基结合部位催化部位（酯动部位）丝氨酸羟基相邻组氨酸的咪唑基活化丝氨酸OH诱导反应，整个反应很快，仅23msecAChE酶与乙酰胆碱的季铵基团N+(CH3)3结合 结合部位阴离子部位AChE酶与乙酰胆碱的季 R1O 烷氧基 CH3O-C2H5O-或R2O 胺基 NH2-苯(氧)基 苯氧硫甲基 异丙硫基C3H7S-n C3H7SR3：强酸性基 -CH=CCl2 直接连P原子（二）有机磷杀虫剂的作用机理（二）有机磷杀虫剂的作用机理有机磷有机磷杀虫虫剂的化学的化学结构构类型型R1O烷氧基CH3O-C2H5O-（二）磷酸酯类(RO)2P-O-R：如久效磷、磷胺、敌敌畏一硫代磷酸酯(RO)2P-O-R（硫逐）：如对硫磷、甲基对硫磷、(RO)2P-S-R（硫赶）：氧化乐果、内吸磷二硫代磷酸酯(RO)2P-S-R：乐果、马拉硫磷、甲拌磷(3911)膦酸酯类(RO)2PR：如敌百虫硫代膦酸酯(RO)2PR：苯硫磷(硫代)磷酰胺类：甲胺磷、乙酰甲胺磷=SS=OO=O=S(S(S)磷酸酯类(RO)2P-O-R：如久效磷、磷胺、敌敌畏不对称结构：不对称结构：如丙溴磷、甲丙硫磷如丙溴磷、甲丙硫磷杂环类硫代磷酸酯：杂环类硫代磷酸酯：如三唑磷（如三唑磷（1,2,4-1,2,4-三唑）三唑）毒死蜱（吡啶类）毒死蜱（吡啶类）甲基硫环磷（二硫戊烯）甲基硫环磷（二硫戊烯）111 CH3CH2CH3CH2CH2不对称结构：111CH3CH2（二）有机磷杀虫剂的作用机理（二）有机磷杀虫剂的作用机理（1 1）中毒症状）中毒症状（2 2）作用机理）作用机理（3 3）症状与机理之间的关系）症状与机理之间的关系（二）有机磷杀虫剂的作用机理（1）中毒症状图5 久效磷对家蝇和粘虫的致毒症状A 痉挛，示足、翅异常；B 死亡，示足异常、口器伸出；C 兴奋；D 痉挛，示呕吐；E 昏迷；F 对照；G 死亡ABCDEFG图5久效磷对家蝇和粘虫的致毒症状ABCDEFG图6 辛硫磷对家蝇和粘虫的致毒症状A 昏迷，示足、翅异常，且口器伸出；B 兴奋；C痉挛；D 昏迷，示体皱缩，且拉出部分直肠；E 对照；F 死亡；G 呕吐致滤纸变色ABCDEFG图6辛硫磷对家蝇和粘虫的致毒症状ABCDEFG图7 马拉松对家蝇和粘虫的致毒症状A 昏迷，示口器、足异常；B 昏迷，示足、翅异常；C死亡，示产卵部分伸出，足、翅异常；D 兴奋；E 痉挛；F 对照；G 死亡ABCDEFG图7马拉松对家蝇和粘虫的致毒症状ABCDEFG 分分为为兴兴奋奋、痉痉挛挛、昏昏迷迷和和死死亡亡四四个个阶阶段段。兴兴奋奋期期的的主主要要症症状状为为：试试虫虫的的运运动动速速度度、强强度度明明显显增增强强，不不停停地地爬爬动动或或起起飞飞；痉痉挛挛期期的的主主要要特特点点是是试试虫虫的的触触角角、口口器器、足足、翅翅等等器器官官颤颤抖抖、抽抽搐搐，反反吐吐胃胃液液，排排泄泄异异常常，甚甚至至会会拉拉出出直直肠肠，或或生生殖殖器器外外伸伸，难难以以缩缩回回；昏昏迷迷期期的的特特点点为为试试虫虫静静卧卧不不动动，但但对对机机械械刺刺激激有有反反应应；死死亡亡期期的的特特点点为为试试虫虫体体壁壁干干燥燥，体体躯躯皱皱缩缩，体体长长仅仅为为对照的一半。另外，在兴奋前，试虫有一定的安静期。对照的一半。另外，在兴奋前，试虫有一定的安静期。有机磷类杀虫药剂的致毒症状有机磷类杀虫药剂的致毒症状分为兴奋、痉挛、昏迷和死亡四个阶段。兴奋期的1.酶活性的抑制：酶活性的抑制：EPX PXE PEPE第一步第一步 形成可逆性复合体形成可逆性复合体（PXE 存地时间短）存地时间短）依靠抑制剂与酶活性区之间的亲和力形成抑制剂络依靠抑制剂与酶活性区之间的亲和力形成抑制剂络合物。合物。K+1K-1K2XK3OPOP杀虫剂对杀虫剂对AChEAChE抑制作用抑制作用1.酶活性的抑制：K+1K-1K2XK3OP杀虫剂对ACh1.酶活性的抑制：酶活性的抑制：第二步第二步 酶磷酰化反应酶磷酰化反应 利用利用P P原子的亲电性攻击酶的丝氨酸上的羟基。磷原子的亲电性攻击酶的丝氨酸上的羟基。磷酰化反应实质上是有机磷酸酯与酰化反应实质上是有机磷酸酯与AChEAChE中的亲核基中的亲核基OH-OH-之之间的亲电反应间的亲电反应,且且亲电性反性反应与与X X基基团(PX)(PX)的分离是同的分离是同时进行的行的，P原子亲电性愈强，对酶抑制能力愈强，原子亲电性愈强，对酶抑制能力愈强，X基团分离能力愈大。基团分离能力愈大。K2磷酰化反应速率常数很快磷酰化反应速率常数很快1.酶活性的抑制：2.2.酶酶活活性性的的恢恢复复 酶酶经经磷磷酰酰化化后后，虽虽然然水水解解作作用用极极为为缓缓慢慢，但但仍仍然然能能自自发发地地放放出出磷磷酸酸并并使使酶酶复复活活，这这一一反反应应称为称为自发复活作用自发复活作用或或脱磷酰化作用脱磷酰化作用。EP+HEP+H2 2O EH+PO EH+P一一OHOH 自自发发复复活活速速度度与与抑抑制制剂剂的的离离去去基基团团无无关关，而而取取决决于于磷磷原原子子上上残残留留的的取取代代基基以以及及酶酶的的来来源源。AChEAChE复复活活剂剂：羟羟胺胺(NH(NH2 2OH)OH)（弱弱）、肟肟、羟羟肟肟酸酸（强强），引引入入阳阳离子活性更强。离子活性更强。攻击磷酰化酶中的攻击磷酰化酶中的P P原子而取代它们原子而取代它们。（解磷定）2.酶活性的恢复酶经磷酰化后，虽然水解作用极为缓慢，3.3.磷酰化酶的老化磷酰化酶的老化 老老化化：指指磷磷酰酰化化酶酶在在恢恢复复过过程程中中转转变变为为另另一一种种结结构构，以以至至于于羟羟胺胺类类的的药药物物不不能能使使酶酶恢恢复复活活性性。老老化化现现象是由于二烷基磷酰酶的脱烷基反应造成的。象是由于二烷基磷酰酶的脱烷基反应造成的。磷磷酰酰化化酶酶的的老老化化速速率率与与磷磷酰酰基基上上的的烷烷基基有有关关。二二乙乙基基磷磷酰酰化化酶酶老老化化缓缓慢慢，但但甲甲基基、仲仲烷烷基基及及苄苄基基（苯苯甲基）酯的老化速度要快得多。甲基）酯的老化速度要快得多。老老化化反反应应速速度度取取决决于于非非酶酶的的化化学学力力，发发生生烷烷基基磷磷酸酸酯酯基基C C一一O O键键的的断断裂裂。因因此此，酶酶如如果果受受烷烷基基化化能能力力高高的磷酸酯的抑制，老化现象易于发生。的磷酸酯的抑制，老化现象易于发生。3.磷酰化酶的老化1.1.抑制神经细胞的生长发育：抑制神经细胞的生长发育：由于由于AChEAChE的活性表达与的活性表达与轴突的延伸有关突的延伸有关，AChEAChE的的催化作用能增强神经轴突的生长，因而，在催化作用能增强神经轴突的生长，因而，在AChEAChE活性活性被有机磷杀虫剂抑制后，即使未致死亡，机体神经细被有机磷杀虫剂抑制后，即使未致死亡，机体神经细胞的生长发育也受到阻碍。毒死蜱可以抑制胞的生长发育也受到阻碍。毒死蜱可以抑制PC12PC12细胞细胞的有丝分裂和轴突的长出，抑制神经细胞的有丝分裂和轴突的长出，抑制神经细胞DNADNA的合成，的合成，可见，有机磷杀虫剂不仅具有胆碱能毒性，还具有非可见，有机磷杀虫剂不仅具有胆碱能毒性，还具有非胆碱能毒性作用。胆碱能毒性作用。有机磷杀虫剂的其他作用机理：有机磷杀虫剂的其他作用机理：1.抑制神经细胞的生长发育：有机磷杀虫剂的其他作用机理：有机磷杀虫剂的其他作用机理：有机磷杀虫剂的其他作用机理：2.2.抑制乙酰胆碱受体：抑制乙酰胆碱受体：乐果可以增强肌细胞膜上的乐果可以增强肌细胞膜上的nAChRnAChR的表达。它可通过结合到非竞争性位点改变该的表达。它可通过结合到非竞争性位点改变该受体的构型或是直接阻断受体的构型或是直接阻断nAChRnAChR通道而抑制其功能。通道而抑制其功能。3.3.影响神经突触的影响神经突触的AChACh的释放：的释放：毒死蜱可以作用于突毒死蜱可以作用于突触膜上的自主型触膜上的自主型nAChRnAChR，抑制这些自主受体的功能，抑制这些自主受体的功能，从而影响从而影响AChACh的释放。的释放。此外，有机磷杀虫剂还对大脑突触体的钙离子通此外，有机磷杀虫剂还对大脑突触体的钙离子通道功能有抑制作用，例如：甲胺磷道功能有抑制作用，例如：甲胺磷(methamidophos)(methamidophos)可以使脑突触体钙摄取减少，说明甲胺磷影响了膜上可以使脑突触体钙摄取减少，说明甲胺磷影响了膜上的电压敏感型钙离子通道。的电压敏感型钙离子通道。有机磷杀虫剂的其他作用机理：2.抑制乙酰胆碱受体：乐果可以 有有机机磷磷杀杀虫虫剂剂抑抑制制了了乙乙酰酰胆胆碱碱酯酯酶酶，导导致致突突触触间间隙隙积积累累大大量量的的乙乙酰酰胆胆碱碱，突突触触后后膜膜的的乙乙酰酰胆胆碱碱受受体体不不断断地地被被激激活活，突突触触后后神神经经纤纤维维长长期期处处于于兴兴奋奋状状态态，而而使使中中毒毒试试虫虫兴兴奋奋，但但是是过过量量的的乙乙酰酰胆胆碱碱又又可可造造成成突突触触传传递递阻阻断断，从从而而抑抑制制了了神神经经传传导导，使使昆昆虫虫在在中中毒毒后后期期逐逐渐渐地地失失去去活活动动能能力力，昏昏迷迷死死亡亡。有有机机磷磷类类药药剂剂中中毒毒后后，随随着着昆昆虫虫乙乙酰酰胆胆碱碱酯酯酶酶的的活活力力降降低低，中中毒毒程程度度逐逐渐渐加加剧剧，在在症症状状与与酶酶活活力力之之间间存存在在一一定定的的相相关关性性。另另外外，神神经经传传导导的的阻阻断断必必然然会会影影响响到到整整个个生生理理生生化化过过程程的失调与破坏及机体的衰竭而使昆虫呕吐、排泄异常。的失调与破坏及机体的衰竭而使昆虫呕吐、排泄异常。有机磷类杀虫药剂致毒症状与作用机理的关系有机磷类杀虫药剂致毒症状与作用机理的关系有机磷杀虫剂抑制了乙酰胆碱酯酶，导致突触间隙积累大量的(一一)稠环基氨基甲酸酯等稠环基氨基甲酸酯等（西维因、克百威、丙硫克百（西维因、克百威、丙硫克百威、丁硫克百威、百亩威威、丁硫克百威、百亩威(猛扑因猛扑因)、喹啉威等、喹啉威等 ）（三）（三）氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类杀虫剂的作用机理杀虫剂的作用机理化学化学结构构类型型(一)稠环基氨基甲酸酯等（西维因、克百威、丙硫克百威、丁硫克(二二)N,N-)N,N-二甲基氨基甲酸酯类二甲基氨基甲酸酯类 抗抗蚜蚜威威、抗抗蝇蝇威威、敌敌威威蝇蝇、异异索索威威、吡吡唑唑威威、低麦威等低麦威等 (三三)取代苯基取代苯基-N-N-甲基氨基甲酸酯类甲基氨基甲酸酯类异丙威、湿灭威异丙威、湿灭威仲丁威、残杀威仲丁威、残杀威速灭威、害扑威速灭威、害扑威灭害威等灭害威等 (二)N,N-二甲基氨基甲酸酯类(三)取代苯基-N-甲基氨(四四)肟基氨基甲酸酯类肟基氨基甲酸酯类 涕涕灭灭威威、灭灭多多威威、硫硫双双威威、丁丁酮酮威威、棉棉铃铃威威等。等。(四)肟基氨基甲酸酯类（三）（三）氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类杀虫剂的作用机理杀虫剂的作用机理（1 1）中毒症状）中毒症状（2 2）作用机理）作用机理（3 3）症状与机理之间的关系）症状与机理之间的关系（三）氨基甲酸酯类杀虫剂的作用机理（1）中毒症状图8 灭多威对家蝇和粘虫的致毒症状A 昏迷，示翅、足异常；B 兴奋；C 痉挛；D、E 昏迷；F 死亡；G 对照ABCDEFG图8灭多威对家蝇和粘虫的致毒症状ABCDEFG图9 呋喃丹对粘虫的致毒症状A 痉挛；B 昏迷；C 死亡；D 对照图10 丁硫克百威对家蝇的致毒症状A 痉挛；B 昏迷；ABCDAB图9呋喃丹对粘虫的致毒症状图10丁硫克百威对家蝇的致致致毒毒症症状状主主要要分分为为兴兴奋奋、痉痉挛挛、昏昏迷迷和和死死亡亡四四个个阶阶段段。各各阶阶段段的的症症状状特特点点和和有有机机磷磷杀杀虫虫药药剂剂的的几几乎乎相相同同，即即：在在兴兴奋奋期期，主主要要症症状状为为试试虫虫的的运运动动速速度度加加快快、运运动动强强度度明明显显增增强强；痉痉挛挛期期的的主主要要特特点点是是试试虫虫的的触触角角、口口器器、足足、翅翅等等器器官官颤颤抖抖、抽抽搐搐，反反吐吐胃胃液液，排排泄泄异异常常，甚甚至至会会拉拉出出直直肠肠，或或生生殖殖器器外外伸伸，难难以以缩缩回回；昏昏迷迷期期的的特特点点为为试试虫虫静静卧卧不不动动，但但对对机机械械刺刺激激有有反反应应；死死亡亡试试虫虫的的体体壁壁干干燥燥，体体躯躯皱皱缩缩，体长仅为对照的一半。体长仅为对照的一半。和和有有机机磷磷类类的的区区别别主主要要表表现现在在：氨氨基基甲甲酸酸酯酯类类药药剂剂的的作作用用速速度度快快，处处理理后后很很快快兴兴奋奋，且且兴兴奋奋强强度度高高，而而有有机机磷磷类类作作用用速速度度慢慢，处处理理后后有有一一明明显显的的安安静静期期，兴兴奋奋强强度度弱。弱。致毒症状主要分为兴奋、痉挛、昏迷和死亡四个阶段。各阶段的症状与与OPOP差异：差异：K K3 3比乙酰化酶水解慢，但是比磷酰化酶水解快得比乙酰化酶水解慢，但是比磷酰化酶水解快得多。乙酰化酶的复活半衰期只有多。乙酰化酶的复活半衰期只有0.1ms0.1ms左右，氨基甲酰左右，氨基甲酰化酶为几分钟到数小时，而磷酰化酶为几小时到几十化酶为几分钟到数小时，而磷酰化酶为几小时到几十天，甚至永不复活。天，甚至永不复活。无老化无老化 治疗，阿托品效好，酶复活剂（治疗，阿托品效好，酶复活剂（2-PAM2-PAM、4-PAM4-PAM、双复磷双复磷 ）无效）无效（三）氨基甲酸酯类对乙酰胆碱酯酶的抑制作用（三）氨基甲酸酯类对乙酰胆碱酯酶的抑制作用与OP差异：（三）氨基甲酸酯类对乙酰胆碱酯酶的抑制作用总之：总之：二者均是二者均是AChEAChE的不正常底物，为酯动部位抑制剂（有时的不正常底物，为酯动部位抑制剂（有时也称为酸转移抑制剂）。有机磷或氨基甲酸酯也称为酸转移抑制剂）。有机磷或氨基甲酸酯与与AChEAChE丝丝氨酸的羟基结合氨酸的羟基结合，使，使AChEAChE磷酰化或氨基甲酰化，即被磷酰化或氨基甲酰化，即被抑抑制制，去磷酰化需要几个月的时间，而去氨基甲酰化也需，去磷酰化需要几个月的时间，而去氨基甲酰化也需要几个小时左右，但是去乙酰化只要几分之一毫秒。这要几个小时左右，但是去乙酰化只要几分之一毫秒。这样导致突触部位样导致突触部位积累大量的乙酰胆碱积累大量的乙酰胆碱，突触后膜的乙酰，突触后膜的乙酰胆碱受体不断地被激活，突触后神经纤维长期处于兴奋胆碱受体不断地被激活，突触后神经纤维长期处于兴奋状态，中毒试虫就表现出兴奋状态。但是过量的乙酰胆状态，中毒试虫就表现出兴奋状态。但是过量的乙酰胆碱又可碱又可造成去极化阻断造成去极化阻断，从而抑制了神经传导，使昆虫，从而抑制了神经传导，使昆虫在中毒后期逐渐地失去活动能力，昏迷死亡。另外，神在中毒后期逐渐地失去活动能力，昏迷死亡。另外，神经传导的阻断必然会影响到整个生理生化过程的失调与经传导的阻断必然会影响到整个生理生化过程的失调与破坏。破坏。总之：各种有机磷和氨基甲酸酯的抑制能力有很大各种有机磷和氨基甲酸酯的抑制能力有很大的不同，这决定于有机磷及氨基甲酸酯的化学特性，的不同，这决定于有机磷及氨基甲酸酯的化学特性，如磷原子的亲电子性等；还决定于酶的特性，如磷原子的亲电子性等；还决定于酶的特性，AChEAChE具具有多种不同的结合部位，各种有机磷和氨基甲酸酯对有多种不同的结合部位，各种有机磷和氨基甲酸酯对他们的结合能力不同，也就影响其催化作用；与他们的结合能力不同，也就影响其催化作用；与AChEAChE的异构部位的变化也有关，某些化合物的作用可整个的异构部位的变化也有关，某些化合物的作用可整个改变酶的反应性。所以，各种有机磷酸酯及氨基甲酸改变酶的反应性。所以，各种有机磷酸酯及氨基甲酸的抑制能力不同，在很大程度上决定于它们与哪些部的抑制能力不同，在很大程度上决定于它们与哪些部位起作用。位起作